| Tocilizumab | |
|---|---|
| Kemisk förening | |
| CAS | 375823-41-9 |
| drogbank | 06273 |
| Förening | |
| Klassificering | |
| Pharmacol. Grupp | Immunsuppressiva medel |
| ATX | L04AC07 |
| ICD-10 | M06.9 _ |
| Andra namn | |
| Actemra | |
Tocilizumab , även känt som atlizumab , är ett immunsuppressivt läkemedel . Används främst för att behandla reumatoid artrit (RA) och systemisk juvenil idiopatisk artrit, en allvarlig form av artrit hos barn. Det är en rekombinant humaniserad monoklonal antikropp mot interleukin-6- receptor (IL-6R) från underklassen IG g1 [1] . Interleukin 6 (IL-6) är ett cytokin som spelar en viktig roll i immunsvaret och är involverat i patogenesen av många sjukdomar såsom autoimmuna sjukdomar , multipelt myelom och prostatacancer. 2017 godkände FDA tocilizumab för behandling av cytokinfrisättningssyndrom [2] [3] .
Tocilizumab binder lösliga receptorer och membranreceptorer för interleukin-6, vilket förhindrar IL-6 från att utöva en pro-inflammatorisk effekt [4] .
Läkemedlet administreras intravenöst varje månad . Infusionen varar ungefär en timme [5] . En alternativ formulering för subkutan injektion godkändes i oktober 2013 [6] .
Tocilizumab används för att behandla måttlig till svår reumatoid artrit (RA) i kombination med metotrexat [7] [8] när andra läkemedel, såsom sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs) och TNF-alfa-blockerare , inte har varit effektiva eller tolererats. Det kan användas som monoterapi för patienter som inte tolererar metotrexat. Läkemedlet bromsar utvecklingen av sjukdomen och kan förbättra patienternas fysiska tillstånd [9] .
Tocilizumab är godkänt vid 8 mg/kg var fjärde vecka i många länder och regioner, inklusive USA, Japan, Schweiz och Europa. Baserat på effektdata verkar det ha jämförbar effekt med andra biologiska läkemedel som för närvarande är godkända för behandling av reumatoid artrit (RA). Tocilizumab bromsar också den radiologiska utvecklingen av RA. Således är tocilizumab ett potentiellt terapeutiskt alternativ för patienter med aktiv RA som har misslyckats med nuvarande behandlingar, inklusive metotrexat och i vissa fall anti-TNF biologiska läkemedel. Den fyra veckor långa kuren och administreringen gör det till ett attraktivt alternativ för patienter som vill injicera mer sällan. Det finns flera säkerhetsproblem med tocilizumab som kräver ytterligare och pågående utredning, inklusive infektioner, förändringar i kolesterolnivåer och andra. Större säkerhetsstudier behövs för att ta itu med dessa säkerhetsproblem [10] .
Behandling av systemisk juvenil idiopatisk artrit liknar den för RA: tocilizumab kombineras med metotrexat om det senare inte tolereras. Övergripande säkerhet och effekt har fastställts för barn två år och äldre [11] .
År 2011 godkände amerikanska FDA tocilizumab för behandling av en föräldralös sjukdom , aktiv systemisk juvenil idiopatisk artrit (SIIA), en sällsynt och svår form av artrit som drabbar barn [12] .
I Japan är tocilizumab också godkänt för behandling av Castlemans sjukdom [7] [13] , en sällsynt godartad tumör av B-celler .
Tidiga fallrapporter tyder på att tocilizumab kan vara effektivt i refraktär neuromyelitoptik (NMO, Devics sjukdom) [14] [15] [16] [17] .
Sköldkörteloftalmopati är ett vanligt tillstånd. Sköldkörteloftalmopati är en autoimmun sjukdom, vilket innebär att en persons eget immunförsvar angriper och skadar ögat och ögonhålan (omloppsbanan). För närvarande inkluderar behandlingen av sköldkörteloftalmopati glukokortikosteroider, strålning och kirurgisk behandling. Dessa behandlingar kan ha betydande oönskade biverkningar. Tocilizumab är ett läkemedel som hämmar immunförsvaret. Det används för att behandla andra autoimmuna sjukdomar såsom reumatoid artrit och systemisk juvenil idiopatisk artrit. Tocilizumab används för att behandla personer med sköldkörteloftalmopati och har rapporterats fungera.
Cochrane-forskare hittade inga avslutade studier som uppfyllde standarden för inkludering i denna översikt [18] [19] .
I maj 2017 godkändes tocilizumab av FDA för behandling av jättecell (temporal) arterit [20] .
Tocilizumab godkändes av US Food and Drug Administration (FDA) den 30 augusti 2017 för behandling av CAR T-cellsinducerat cytokinfrisättningssyndrom , med bevisad effekt och minimala biverkningar hos hundratals patienter [21] [22] [ 3] .
Preliminära prövningsdata indikerade att tocilizumab kan vara effektivt för att förbättra resultaten hos patienter som är allvarligt drabbade av SARS-CoV-2- viruset ; men fullständiga resultat väntar fortfarande [23] . Det finns bevis för att tocilizumab kan leda till färre dödsfall, kortare sjukhusvistelser (IC) och mindre beroende av stöd för vitala tecken i hälften av de allvarliga fallen av covid-19 [24] .
Användningen av Tocilizumab vid covid har bekräftats effektiv i RECOVERY-studien [25] .
I kliniska prövningar observeras oftast övre luftvägsinfektioner (mer än 10 % av patienterna), nasofaryngit ( förkylning ), huvudvärk och högt blodtryck (minst 5 % av fallen). Hos 5% av patienterna noteras en ökning av nivån av alaninaminotransferas , men i de flesta fall åtföljs detta inte av några symtom. Kolesterolnivåerna är vanligtvis förhöjda [26] . Mindre vanliga biverkningar inkluderade yrsel, olika infektioner och hud- och slemhinnereaktioner , såsom milda utslag, gastrit och munsår. Sällsynta men allvarliga reaktioner var gastrointestinal perforation (0,26 % efter sex månader) och anafylaxi (0,2 %) [27] .
Det finns inga säkra interaktioner med andra läkemedel. Plasmanivåerna av simvastatin minskade med 57 % efter en engångsdos av tocilizumab, men det är inte känt om detta är av klinisk betydelse. En möjlig mekanism är att förhöjda IL-6-nivåer hos RA-patienter undertrycker biosyntesen av olika cytokrom P450-enzymer , specifikt CYP1A2 , CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4 . Tocilizumab sänker IL-6-nivåerna och normaliserar därmed cytokromnivåerna, vilket ökar metabolismen av simvastatin (och eventuellt andra läkemedel som metaboliseras av cytokrom) [27] .
Bland andra funktioner är interleukin 6 (IL-6) involverat i utvecklingen av immunologiska och inflammatoriska reaktioner. Vissa autoimmuna sjukdomar , såsom RA, är associerade med onormalt höga nivåer av IL-6. Tocilizumab binder både lösliga och membranbundna interleukin-6-receptorer, vilket förhindrar IL-6 från att utöva proinflammatoriska effekter [27] [28] . Det har noterats att den membranbundna formen och den lösliga formen av IL-6-receptorn kan ha olika effekter i patogenesen av reumatoid artrit, där den lösliga formen är mer involverad i sjukdomsprogression [29] .
Interleukin 6 och dess receptor upptäcktes och klonades vid Osaka University , Japan av Tadamitsu Kishimoto på 1980-talet. 1997 började Chugai Pharmaceuticals klinisk utveckling av tocilizumab för behandling av reumatoid artrit. Kliniska prövningar för Castlemans sjukdom och systemisk juvenil idiopatisk artrit började 2001 respektive 2002. Hoffmann-La Roche deltog i utvecklingen av läkemedlet under ett licensavtal 2003 [30] .
Data presenterade 2008 visade effektiviteten av tocilizumab i kombination med metotrexat för behandling av RA [31] . I ytterligare studier var det effektivt och allmänt väl tolererat när det administrerades antingen ensamt eller i kombination med konventionella DMARDs hos vuxna patienter med måttlig till svår reumatoid artrit .
I juni 2005 godkändes tocilizumab i Japan för behandling av Castlemans sjukdom [7] . I januari 2009 godkändes läkemedlet av European Medicines Agency (EMA) som RoActemra för behandling av reumatoid artrit med dessa restriktioner. Den 11 januari 2010 godkändes den av US Food and Drug Administration (US FDA) som Actemra för samma ändamål [33] . Tocilizumab godkändes av Australian Therapeutic Goods Authority den 27 maj 2009 [34] och har inkluderats i Pharmaceutical Benefit Scheme sedan 1 augusti 2010 [35] . I Nya Zeeland godkändes tocilizumab för distribution i juli 2009 [36] och Pharmac godkände dess subventionering med särskilda restriktioner den 1 juli 2013 för systemisk juvenil idiopatisk artrit [37] och 1 juli 2014 för reumatoid artrit [38] . FDA godkände tocilizumab för behandling av systemisk juvenil idiopatisk artrit hos barn i åldern två år och äldre i april 2011, och EMA följde i augusti samma år.
Tocilizumab marknadsförs av Chugai i vissa länder, särskilt Japan och andra asiatiska länder, och gemensamt av Chugai och Roche ( Hoffmann-La Roches holdingbolag ) i andra, såsom Storbritannien, Frankrike och Tyskland [30] .
IL-6-intensiteten i cancerceller från personer med äggstockscancer är associerad med dålig prognos, och i cellodling minskar en annan anti-IL-6-antikropp ( siltuximab ) IL-6-signalering och visar gynnsamma effekter i en djurmodell av sjukdomen; dock visade läkemedlet inga tydliga effekter när det testades i kliniska fas II-prövningar på personer med avancerad äggstockscancer [39] . Forskare visade senare att i högkvalitativa äggstockscancerceller minskar anti-IL6-antikroppar aktiveringen av STAT3 (dess huvudsakliga nedströms transkriptionsfaktor), vilket leder till ökad aktivitet av epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR), vilket tros ge resistens. till flera metoder för cancerbehandling [40] . Utredarna visade sedan att hämning av denna väg med EGFR-hämmaren gefitinib undertryckte tumörtillväxt i odlade celler och djur som lider av sjukdomen, vilket erbjuder ett potentiellt skäl för att kombinera anti-IL6-antikroppar med gefitinib för behandling av avancerad äggstockscancer [40] .
Tocilizumab studeras vid pulmonell arteriell hypertension (PAH) [41] . Tocilizumab utvärderas för närvarande i en klinisk multicenterstudie (ALL-IN) för att förhindra akut cellavstötning hos hjärttransplanterade patienter [42] .
Eftersom det är känt att patologiska förändringar i kroppen (främst lunginflammation ) i en sjukdom orsakad av en virusinfektion är förknippade med hypercytokinemi , den så kallade "cytokinstormen" som orsakar chock och hypoxemi [43] [3] , National Health Kinas kommission inkluderade användningen av tocilizumab i riktlinjer för behandling av patienter med covid-19 [44] . Från och med juni 2020 finns det inga bevis för att denna behandling är effektiv [45] . Kinesiska hälsomyndigheter säger att endast 21 patienter har blivit ombedda att använda drogen [45] . Under samma månad genomfördes en randomiserad studie som jämförde favipiravir, tocilizumab och båda i 11 regioner i Kina [46] .
Den 11 mars 2020 rapporterade den italienske läkaren Paolo Asierto att tocilizumab var effektivt i tre allvarliga fall av covid-19 i Italien [47] . Den 14 mars 2020 visade tre av sex behandlade patienter i Neapel tecken på förbättring, i samband med vilken den italienska farmakologiska myndigheten (AIFA) beslutade att utöka testningen på andra sjukhus [48] . Det finns en rapport om förbättring efter en enda injektion av tocilizumab vid behandling av en tonåring som lider av covid-19 med sicklecellanemi komplicerad av akut bröstsyndrom[49] .
Tocilizumab var bland läkemedlen som flaggades som behandlingar för covid-19 i USA:s stora sjukhusstudie, som fann att onormala levertester sågs hos majoriteten av inlagda covid-19-patienter och kan vara associerade med sämre kliniska resultat [50] . Flera läkemedel som användes i behandlingen under studiens gång visade sig vara associerade med en maximal ökning av levertransaminaser vid sjukhusvistelse >5x ULN. Enligt Michael Nathanson har tocilizumab varit starkt kopplat i förhållandet mellan läkemedel som används för att behandla sjukdomen och onormala levertester, vilket fick studier att avgöra om de onormala testerna orsakades av sjukdom eller läkemedelsinducerad leverskada. direktör för Yale Liver Center och medförfattare till studien [51] .
Den 29 juli 2020 meddelade Roche att dess randomiserade, dubbelblinda studie av tocilizumab vid behandling av lunginflammation hos patienter med covid-19 visade en minskning av sjukhusvårdstiden för patienter som behandlades med tocilizumab. Behandling med tocilizumab uppnådde dock inte vare sig det primära effektmåttet att förbättra den kliniska statusen hos patienter med covid-19-associerad lunginflammation, eller dess viktigaste sekundära effektmått att minska patientdödligheten [52] [53] .
I oktober 2020 publicerades en annan studie som drog slutsatsen att "tocilizumab inte är effektivt för att förhindra intubation eller död hos måttligt sjuka sjukhuspatienter med Covid-19" [54] .
I november 2020 uppgav pressrapporter att de första resultaten av REMAP-CAP-studien, som genomfördes gemensamt av Imperial College London, National Centre for Audit and Critical Care Research och University of Utrecht, visade lovande resultat hos patienter med svår covid-19 [23] [55] [56] .