Dygnsrytm

Cirkadiska (dygnsrytm) rytmer (från latin  circa "omkring, runt" + dör "dag") - cykliska fluktuationer i intensiteten av olika biologiska processer i samband med förändringen av dag och natt . Perioden för dygnsrytmer är vanligtvis nära 24 timmar.

Trots sambandet med yttre stimuli är dygnsrytmer av endogent ursprung och representerar alltså kroppens biologiska klocka [1] .

Dygnsrytmer finns i organismer som cyanobakterier [2] , svampar , växter , djur .

Den mest kända dygnsrytmen är sömn - vakna rytmen .

Upptäcktshistorik

För första gången nämner Androsten , som beskrev Alexander den stores fälttåg, förändringen av lövens läge under dagen hos tamarinden ( Tamarindus indicus ) .

I modern tid 1729 rapporterade den franske astronomen Jean-Jacques de Meurant de dagliga rörelserna av löven på den blyga mimosan ( Mimosa pudica ). Dessa rörelser upprepades med en viss periodicitet även om växterna placerades i mörker, där det inte fanns några sådana yttre stimuli som ljus, vilket gjorde det möjligt att anta det endogena ursprunget till de biologiska rytmer till vilka rörelserna av växtens blad var tidsinställda. De Meurant föreslog att dessa rytmer kan ha något att göra med växlingen mellan sömn och vakenhet hos människor.

Decandol 1834 fastställde att den period med vilken mimosaväxter gör dessa bladrörelser är kortare än dagens längd och är cirka 22-23 timmar.

1880 föreslog Charles Darwin och hans son Francis den ärftliga karaktären hos dygnsrytmer. Antagandet om den ärftliga naturen hos dygnsrytmer bekräftades slutligen av experiment under vilka bönväxter korsades , vars perioder av dygnsrytmer skilde sig åt. Hos hybrider skilde sig periodens längd från periodens längd hos båda föräldrarna.

Den endogena naturen hos dygnsrytmer bekräftades slutligen 1984 under experiment med Neurospora crassa-svampar utförda i rymden. Dessa experiment visade oberoende av dygnsrytmer från geofysiska signaler associerade med jordens rotation runt sin axel.

På 1970 -talet studerade Seymour Benzer och hans elev Ronald Konopka om generna som styr dygnsrytmen i fruktflugor kunde identifieras . De visade att mutationer i en okänd gen stör flugans dygnsklocka. Den okända genen fick namnet periodgenen  - Per (från den engelska  perioden ).

1984 kunde Geoffrey Hall och Michael Rosbash , som arbetade nära vid Brandeis University i Boston , och Michael Young från Rockefeller University i New York isolera Per -genen . Sedan fann Geoffrey Hall och Michael Rosbash att PER-proteinet som kodas av Per -genen ackumuleras under natten och bryts ned under dagen. Sålunda fluktuerar nivån av PER-protein under dagen i takt med dygnsrytmen. Forskare har föreslagit att PER-proteinet blockerar aktiviteten av Per -genen . De underbyggde att med hjälp av en hämmande återkopplingsslinga kan ett protein förhindra sin egen syntes och därigenom reglera sin egen nivå i en kontinuerlig cyklisk rytm. Men för att blockera aktiviteten av Per -genen måste PER-proteinet, som produceras i cytoplasman, på något sätt nå cellkärnan, där det genetiska materialet finns - denna fråga förblev olöst.

1994 upptäckte Michael Young en andra "klockgen" för dygnsrytm, tidlös , som kodar för TIM-proteinet, vilket krävs för en normal dygnsrytm. Michael Young visade att när TIM-proteinet är bundet till PER-proteinet kan båda proteinerna komma in i cellkärnan, där de blockerar aktiviteten av Per -genen och på så sätt fullborda en hämmande återkopplingsslinga. Michael Young identifierade en annan gen, doubletime , som kodar för DBT-proteinet, vilket fördröjde ackumuleringen av PER-proteinet. Den kombinerade verkan av de upptäckta generna gav insikt i hur dygnsrytmen justeras för att bättre matcha 24-timmarscykeln.

Under efterföljande år belystes andra molekylära komponenter i mekanismen, vilket förklarade dess stabilitet och funktion. Ytterligare proteiner som krävs för att aktivera Per -genen har identifierats , såväl som en mekanism genom vilken ljus kan synkronisera cykeln.

2017 tilldelades Jeffrey Hall, Michael Rosbash och Michael Young Nobelpriset för att de upptäckt de molekylära mekanismerna som styr dygnsrytmen [3] .

Plantera dygnsrytmer

Växternas dygnsrytm är förknippade med förändringen av dag och natt och är viktiga för växternas anpassning till dagliga fluktuationer i parametrar som temperatur, belysning och luftfuktighet. Växter finns i en ständigt föränderlig värld, så dygnsrytmer är viktiga för att en växt ska reagera på lämpligt sätt på abiotisk stress. Att ändra bladens position under dagen är bara en av många rytmiska processer i växter. Under dagen fluktuerar parametrar som enzymaktivitet, gasväxlingshastighet och fotosyntetisk aktivitet.

Fytokromsystemet spelar en roll i växternas förmåga att känna igen växlingen mellan dag och natt . Ett exempel på ett sådant system är blomningsrytmen hos Pharbitis nil- växten . Blomningen av denna växt beror på längden på dagsljustimmar: om dagen är kortare än ett visst intervall, blommar växten, om den är längre, vegeterar den. Under dagen förändras ljusförhållandena på grund av att solen står i olika vinklar mot horisonten och ljusets spektrala sammansättning ändras därefter, vilket uppfattas av olika fytokromer som exciteras av ljus med olika våglängder. Så på kvällen finns det många långt röda strålar i spektrumet, som endast aktiverar fytokrom A, vilket ger växten en signal om nattens närmande. Efter att ha fått denna signal vidtar anläggningen lämpliga åtgärder. Betydelsen av fytokromer för temperaturanpassning belystes under experiment med transgena aspar Populus tremula , där produktionen av fytokrom A ökades. Växterna "kände" hela tiden att de fick högintensivt ljus och kunde därför inte anpassa sig till dygnstemperaturfluktuationer och led av nattfrost.

I studien av dygnsrytmer i Arabidopsis visades också fotoperiodiciteten hos tre gener för CO-, FKF1- och G1-proteiner. Constansgenen är involverad i att bestämma blomningstiden. Syntesen av genprodukten, CO-proteinet, triggas av ett komplex av FKF1- och G1-proteiner. I detta komplex spelar FKF1-genprodukten rollen som en fotoreceptor. Syntesen av CO-protein startar 4 timmar efter belysningens början och slutar i mörker. Det syntetiserade proteinet förstörs över natten, och därför uppnås den proteinkoncentration som är nödvändig för växtens blomning endast under förhållandena under en lång sommardag.

Dygnsrytmer hos djur

Nästan alla djur anpassar sina fysiologiska och beteendemässiga processer till dagliga fluktuationer i abiotiska parametrar. Ett exempel på en dygnsrytm hos djur är sömn-vaken-cykeln. Människor och andra djur har en inre klocka (begreppet " biologisk klocka " används ofta) som går även i frånvaro av yttre stimuli och ger information om tiden på dygnet. Studiet av den molekylärbiologiska naturen hos dessa klockor började på 1960-1970-talet [4] . Seymour Benzer och Ronald Konopka, som arbetar vid California Institute of Technology, upptäckte tre muterade linjer av fruktflugor vars dygnsrytm skiljde sig från vildtypsflugorna . Ytterligare analys visade att i mutanter påverkade förändringarna allelerna för ett lokus , som namngavs av forskarna per (från period).

I frånvaro av normala miljösignaler var perioden för dygnsaktivitet hos vildtypsflugor 24 timmar, hos per-s- mutanter  19 timmar (kort period [ 5] ), i per-l-mutanter 29 timmar  (lång per- 0 mutanter visade ingen rytm alls. Därefter fann man att produkterna per gen finns i många Drosophila-celler som är involverade i produktionen av insektens dygnsrytm. Hos vildtypsflugor observeras dessutom dygnsfluktuationer i koncentrationen av budbärar-RNA ( mRNA ) av och proteinet PER4][-genenper per-0- flugor , som inte har en dygnsrytm, inte är genuttryck. observerade.

Hos däggdjur är de huvudsakliga generna som ligger till grund för den cirkadiska molekylära oscillatorn i den suprachiasmatiska kärnan (SCN) i hypotalamus mPer1- och mPer2 -generna ("m" står för "däggdjur", det vill säga genen för däggdjursperioden). Uttryck av mPer1 och mPer2 regleras av transkriptionsfaktorer CLOCK och BMAL1. CLOCK/BMAL1-heteromererna binder till promotorerna för mPer1- och mPer2-generna , vilket initierar deras transkription. De resulterande mRNA :n översätts i cytoplasman hos SCN-celler till mPER1- och mPER2-proteiner. Dessa proteiner tränger in i cellkärnorna och, som nu är associerade med mCRY1- och mCRY2-proteinerna, undertrycker transkriptionen av mPer1- och mPer2- generna genom att binda till CLOCK/BMAL1-proteinerna. Enligt den negativa återkopplingsmekanismen bildas alltså en växling av upp- och nedgångar i mRNA-produktionen och sedan själva mPER1- och mPER2-proteinerna med en fas på cirka 24 h. Denna cykel anpassar sig till belysningsrytmen [7] .

Det finns flera ytterligare molekylära cykler som reglerar det cykliska uttrycket av mPer1- och mPer2-generna . BMAL1-proteinet syntetiseras också cykliskt och dess produktion är i antifas med uttrycksrytmen för mPer1- och mPer2-generna . Transkription av Bmal1 -genen induceras av mPER2-proteinet och hämmas av REV-ERBa-proteinet. Promotorerna för Cry1- och Cry2-generna innehåller samma nukleotidsekvens (E-box) som promotorerna för mPer1- och mPer2-generna ; därför regleras transkription av Cry1- och Cry2-generna positivt av CLOCK/BMAL1-komplexet. Detsamma gäller för transkription av Rev-Erba-genen [7] .

Oscillationer som genereras på nivån av dessa gener och proteinprodukterna från deras uttryck förstärks och fortplantas bortom SCN i hela kroppen. Till exempel har genen för vasopressin , en av neurotransmittorerna i SCN, också en promotor som innehåller en E-box, som ett resultat av vilken, på grund av vasopressin, den dygnsrytmsignalen överförs till andra delar av nervsystemet. Andra neurotransmittorsystem under kontroll av SCN är glutamat och GABAerga, peptiderga och monoaminerga system. Det finns också en neurohumoral väg för distribution av dygnssignalen i hela kroppen med inblandning av epifyshormonet melatonin [ 7] .

Beroende på ämnet för övervägande är den biologiska klockan som ett begrepp relaterat till tidskänslan och upprätthållandet av dygnsrytmer beläget antingen i SCN eller i epifysen [8] :261 , eller så är begreppet extrapolerat till hela systemet [9] :11 .

Dygnsrytmer och människans sömn-vakna cykel

Endogen varaktighet av dygnsrytmen

De första experimenten för att isolera människor från tidskällor som klockor och solljus ledde till att försökspersonerna utvecklade en cirka 25-timmars dygnsrytm. Felet med experimentet var att deltagarna fick tända och släcka lamporna som de ville. Överdriven användning av artificiell belysning före sänggåendet ledde till en ökning av varaktigheten av rytmen. En efterföljande mer korrekt genomförd studie visade att perioden för den endogena dygnsrytmen i genomsnitt är 24 timmar 11 minuter [10] [11] . En annan studie i en grupp på 157 personer visade följande resultat, medan dygnsperioden var något kortare hos kvinnor än hos män:

En period på mindre än 24 timmar observerades hos 35 % av kvinnorna och 14 % av männen [12] .

A. A. Putilov, med hänvisning till data från de flesta av de utförda experimenten, indikerar medelvärdet av perioden för en friflytande rytm hos en person som befinner sig i konstant svag belysning, i intervallet 23.47-24.64 timmar [13] : 247 . K. V. Danilenko anger den övre gränsen för intervallet 24,78 timmar (mitten av intervallet är 24,12 timmar) [14] .

Det endogena förloppet av den biologiska klockan i kroppen är proportionell mot perioden av dygnsrytmer i fibroblastkulturen , uppskattad på basis av uttrycket av Bmal1 -genen , vilket bekräftar att dygnsrytmen är genetiskt bestämd [15] .

Synkronisering med externa förhållanden

En av de mest effektiva externa signalerna ("synkroniserare", eller "tidssensorer" [16]  - tyska  Zeitgeber , engelska  tidgivare ), som stöder en 24-timmarscykel, är ljus. Exponering för ljus under de tidiga morgontimmarna bidrar till att rytmen går framåt, det vill säga tidigare uppvaknande och efterföljande insomning efter vakenhetsperioden. Exponering för ljus under de sena kvällstimmarna leder till en fördröjning i rytmen - senare somnar och vaknar. Således anpassar ljuseffekten dagligen (entrains, engelska  entrainment  - passion, entrainment) en fritt flödande rytm på morgonen och kvällen [13] :247 . Denna process involverar både stavar och koner som interagerar med retinala ganglionceller och speciella ljuskänsliga retinala ganglieceller (ipRGC) som innehåller melanopsin pigmentet , som uppfattar den blå färgen i spektrumet och direkt skickar en signal till SCN. Tack vare den andra mekanismen har några av de blinda med fullständig förlust av färg och ljussyn inga problem med att anpassa rytmen till 24-timmars ljuscykeln [17] [13] :240 .

Bland andra möjliga synkroniseringsfaktorer noterade ett antal verk sol-dygnsvariationer i det geomagnetiska fältet [18] :85–87 , som når relativt stora värden på medelbreddgrader [19] [20] , samt dygnsvariationer i det elektriska fältet i jordens atmosfär [ 21] . Det är dock ännu inte känt hur dessa förändringar påverkar de biokemiska och biofysiska processerna som sker i kroppen - hur mottagarna ( receptorerna ) av geomagnetiska och elektriska signaler (se Magnetoreception , Elektroreception ), om en person reagerar på exponering för hela kroppen, enskilda organ eller på cellnivå. Studier visar att till exempel geomagnetiska stormar orsakar adaptiv stress som stör dygnsrytmen på samma sätt som en kraftig förändring av tidszoner [22] [18] :85-87 .

Hos människor i isolerade miljöer, såsom astronauter, upprätthålls 24-timmars dygnsrytmen av belysning [23] . För en möjlig flygning av människor till Mars genomfördes studier på indragningen av den mänskliga dygnsrytmen genom exponering för belysning med en period av 23,5 timmar och 24,65 timmar (den senare motsvarar perioden för Mars soldag ). Möjligheten av sådan medryckning genom exponering för måttligt starkt ljus under den första eller andra halvan av en planerad uppvaknande episod har visats [24] .

Under svaga ljusförhållanden (upp till 30 lux ) är faktorer som ett stabilt sömn-vakenmönster, matintag, kroppsställning, kunskap om tiden på dygnet ineffektiva (jämfört med ljus-mörker cykeln) för att synkronisera 24-timmars dygnsrytm, så faserna av dygnsrytmer av melatoninutsöndring och kroppstemperatur skiftar lika mycket till en tidigare eller senare tidpunkt, vilket återspeglar det endogena förloppet av den centrala biologiska klockan [14] . Till exempel sover en person inte på natten och uppfattar ljus, eller tvärtom, sover under dagen och uppfattar inte ljus - i en sådan situation får cykliska processer i hans kropp inte den korrekta externa signalen och missanpassning, desynkronos uppstår mellan dem [15] .

För att studera dygnsrytmens reaktion på yttre påverkan, introducerades ett verktyg som heter " Phase Response Curve " (PRC) i utövandet av kronobiologi . Till exempel kan ljusexponering förskjuta fasen av dygnsrytmen både sent (ljus i början av natten) och framåt (ljus före uppvaknande), vilket används vid fototerapi . Ju närmare ljusexponeringen är intervallet på dagen då kroppstemperaturen är minimal, desto större fasförskjutning (som kan nå flera timmar). Ljusexponering i dygnsrytmens dagliga intervall ändrar praktiskt taget inte dess fas [13] :244-245 .

"Starka" och "svaga" rytmer

Två dygnsrytmer med samma friflytande period kan bete sig olika beroende på styrkan i deras underliggande oscillerande process. Rytmen som genereras av kroppen kallas "stark" om området för möjlig justering av dess period är tillräckligt smalt, till exempel inom 23,5-24,5 timmar. I gruppen "starka" rytmer ingår i första hand rytmerna av kroppstemperatur och melatoninutsöndring, samt till exempel kraft-sömnighetsrytmen. De senare är inte en enkel återspegling av sömn-vaken cykeln, som tillhör gruppen av "svaga" rytmer. För "svaga" rytmer är ett bredare område av periodjustering karakteristiskt. Således kan en person, isolerad från externa tidssignaler, under förhållanden med svag belysning leva ganska länge enligt den sömn-vakna regimen som ålagts honom med en period på till exempel 21 eller 27 timmar (och även 20 eller 20 timmar). 28 timmar [25] ). De flesta av de rytmiska processerna, de mest stabila under förhållanden av konstant belysning och mest strikt kontrollerade av den biologiska klockan, är oförmögna att anpassa sig till en sådan regim [13] :242, 248 .

Kronotyp

Det mänskliga dygnssystemet har individuella skillnader. Deras mest slående manifestation är kronotypen. Det är tidigt ("lärkor"), mellanliggande ("duvor") och sent ("ugglor"). Människor som tillhör den tidiga kronotypen går och lägger sig och vaknar i genomsnitt två timmar tidigare än "ugglorna" och når toppen av intellektuell och fysisk aktivitet på morgonen. Hos personer som tillhör den sena kronotypen inträffar den maximala mentala och fysiska prestationen under andra halvan av dagen. Bland män och tjugoåriga ungdomar dominerar ”ugglor”, medan barn och äldre oftare är ”lärkor” [26] .

Som regel (inte strikt) är den endogena varaktigheten av dygnsrytmen hos "lärkor" mindre än 24 timmar, medan den hos "ugglor" är längre - deras sömn, särskilt på vintern, går till en senare tidpunkt [27] [ 13] :261 .

De inre organens rytm

Vissa författare beskriver de dagliga rytmerna hos en persons inre organ [28] . Eftersom artiklar med sådan information sällan eller inte citeras i den vetenskapliga litteraturen är deras värde tveksamt.

Mänskliga dygnsrytmrubbningar

Sömnstörningar som jetlag , skiftarbete, helgsömnlöshet , etc. är nära förknippade med dygnsrytmstörningar .

Se även

Anteckningar

  1. Krasavin V.A., Lebedev A.H.; Bodrov V. A. (kosm.), Lugovoi L. A. (fys.). Biologiska rytmer // Big Medical Encyclopedia  : i 30 volymer  / kap. ed. B.V. Petrovsky . - 3:e uppl. - M .  : Soviet Encyclopedia , 1976. - T. 3: Beklemishev - Validol. - S. 157-160. — 584 sid. : sjuk.
  2. Erfarenhet visar samband mellan dygnsrytm och celldelning Arkiverad 23 oktober 2010 på Wayback Machine . — 23 mars 2010
  3. Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2017
  4. ↑ 1 2 Kemi och liv - Om sommartid och biologiska klockor . www.hij.ru Hämtad: 23 februari 2017.
  5. ↑ 1 2 Generernas inverkan på Drosophila-flugans beteende . biofile.ru. Hämtad: 23 februari 2017.
  6. Kronobiologi - Sida 20 . StudFiles. Hämtad: 23 februari 2017.
  7. ↑ 1 2 3 Razygraev A.V., Kerkeshko G.O., Arutyunyan A.V. Sätt för dygnskontroll av produktion av gonadotropinfrisättande hormon  // Journal of Obstetrics and Women's Diseases. - 2011. - T. LX , nej. 2 . - S. 88-98 . — ISSN 1684-0461 .
  8. Michurina S.V., Vasendin D.V., Ishchenko I.Yu. Fysiologiska och biologiska effekter av melatonin: några resultat och perspektiv av studien // Russian Journal of Physiology. I. M. Sechenov. - 2018. - T. 104, nr 3. - S. 257-271.
  9. Tsfasman A. Z. Melatonin: standarder för olika dagliga regimer, professionella aspekter inom patologi // Scientific Clinical Center of Russian Railways. MIIT - Institutionen för järnvägsmedicin, Akademin för transportmedicin. - 2015. - 64 sid.
  10. Charles A. Czeisler, Jeanne F. Duffy, Theresa L. Shanahan, Emery N. Brown, Jude F. Mitchell, David W. Rimmer, Joseph M. Ronda, Edward J. Silva, James S. Allan, Jonathan S. Emens , Derk-Jan Dijk, Richard E. Kronauer. Stabilitet, precision och nästan 24-timmarsperiod för den mänskliga cirkadiska pacemakern  // Science : Journal. - 1999. - 25 juni ( vol. 284 , nr 5423 ). - doi : 10.1126/science.284.5423.2177 . — PMID 10381883 .
  11. William J. Cromie. Den mänskliga biologiska klockan ställde en timme  bakåt // The Harvard Gazette: sajt. - 1999. - 15 juli.
  12. Jeanne F. Duffy, Sean W. Cain, Anne-Marie Chang, Andrew JK Phillips, Mirjam Y. Münch. Könsskillnad i nästan 24-timmars inneboende period av det mänskliga dygnstidens timingsystem  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2011-09-13. - T. 108 , nej. Suppli 3 . — S. 15602–15608 . — ISSN 0027-8424 . - doi : 10.1073/pnas.1010666108 .
  13. 1 2 3 4 5 6 Putilov A. A. Kronobiologi och sömn (kapitel 9) // Nationell guide till minne av A. M. Vein och Ya. I. Levin. - M .: Medcongress LLC, 2019. - S. 235-265.
  14. 1 2 Danilenko K. V. Ljusexponeringens roll i regleringen av dagliga, månatliga och årliga cykler hos människor . - Novosibirsk, 2009.
  15. 1 2 Bush E. Desynchronosis: naturen har alltid rätt / Vetenskap och praktik. Intervju med Konstantin Danilenko // Medicinsk tidning . - 2013. - Nr 53. (19 juli).
  16. Biologiska rytmer . medbookaide.ru. Hämtad: 18 mars 2016.
  17. Blått och grönt ljus väcker en person annorlunda • Vetenskapsnyheter . "Elements" (4 juni 2010).
  18. 1 2 Bespyatykh A. Yu et al. Melatonin: teori och praktik / Ed. S. I. Rapoport , V. A. Golichenkov. - M .: Förlaget "Medpraktika-M", 2009. - 99 sid.
  19. Föreläsning 4 . StudFiles. Hämtad: 15 augusti 2018.
  20. Khalbert E. O. Variationer av jordens magnetfält och norrsken // Uspekhi fizicheskikh nauk. - 1937. - T. XVIII, nr. I. - S. 20-30.
  21. Toropov A. A., Kozlov V. I., Karimov R. R. Variationer av det atmosfäriska elektriska fältet enligt observationer i Yakutsk // Science and Education. - 2016. - Nr 2. - S. 60-61.
  22. Pandoras ask - Teori om jordens magnetfält: mekanism för förekomst, struktur, magnetiska stormar, repolarisering. . pandoraopen.ru Hämtad: 15 augusti 2018.
  23. Nobelpristagare i medicin: "Det bästa man kan göra med jetlag är att sova" . indicator.ru (7 december 2017).
  24. Frank AJL Scheer, Kenneth P. Wright, Richard E. Kronauer, Charles A. Czeisler. Plasticitet för den inre perioden av det mänskliga dygnsrytmen  // PLoS ONE. — 2007-08-08. - T. 2 , nej. 8 . — ISSN 1932-6203 . doi : 10.1371/ journal.pone.0000721 ​.
  25. James K. Wyatt, Angela Ritz-De Cecco, Charles A. Czeisler, Derk-Jan Dijk. Cirkadisk temperatur och melatoninrytmer, sömn och neurobeteendefunktion hos människor som lever på en 20-timmars dag .
  26. Tidszoner i termer av kronobiologi | Populärvetenskaplig tidskrift "Chemistry and Life" . hij.ru. Tillträdesdatum: 7 april 2020.
  27. Gå och lägg dig . sib.fm. _ Hämtad: 24 oktober 2021.
  28. Zemskova Yu.A. Biorytmer och arbetstimmar för inre organ  // Vetenskap och modernitet: tidskrift. - 2014. - Nr 27 . - S. 31-35 .
  29. ↑ En uppsättning artiklar om dygnsrytmstörningar (populär, vetenskaplig)
  30. Kelmanson I. A. Ekologiska och kliniska och biologiska aspekter av störningar av dygnsrytmer av sömn-vakenhet hos barn och ungdomar  // Biosphere: interdisciplinary scientific and tillämpad tidskrift. - 2015. - T. 7 , nr 1 .
  31. Internationell klassificering av sjukdomar 10:e revisionen . ICD10data.com . Tillträdesdatum: 11 april 2018.

Litteratur

Länkar