Kupffer-celler är specialiserade celler belägna i lumen (inre utrymme) i leverns sinusoider och fästa vid de sinusformade endotelceller som bildar väggarna i blodkärlen . Kupffer-celler är de mest talrika bosatta makrofagerna i den mänskliga levern , de är en del av det mononukleära makrofagsystemet ( retikuloendotelsystemet ). Tarmbakterier kommer in i levern från matsmältningskanalen genom portvenen ,bakteriella endotoxiner , som i levern först möter Kupffer-celler, som utgör den första linjen i leverns immunförsvar . Kupffer-celldysfunktion åtföljer många leversjukdomar, såsom alkoholisk leversjukdom , viral hepatit , intrahepatisk kolestas , steatohepatit , levercirros , såväl som avstötning av levervävnadstransplantat [2] [3] .
Kupffer-celler är amöbiska till formen och är fästa vid sinusformade endotelceller . På ytan av Kupffer-celler finns microvilli , pseudopodia och lamellopodia belägna i alla riktningar. Microvilli och pseudopodia är involverade i partikelabsorption. I cytoplasman av Kupffer-celler finns ribosomer , golgi-apparater , endoplasmatiskt retikulum (särskilt grovt), centrioler , mikrotubuli och mikrofilament . Kärnan är äggformad och kan delas in i lober. Peroxidase aktivitet finns i Kupffer- cellorganeller . Kupffer-celler är lokaliserade både i de centrilobulära och periportala delarna av leverlobuli , men deras funktioner i dessa regioner är olika. Periportal Kupffer-celler är större, innehåller fler lysosomer och är mer aktiva när det gäller fagocytos , medan centrilobulära Kupffer-celler är specialiserade på att generera superoxidradikal . Inuti Kupffer-celler finns scavenger-receptorer SR-AI/II. De är involverade i igenkännandet och bindningen av lipid A inom lipopolysackarid- och lipoteichoic syramolekylerna . Lipopolysackarid är ett endotoxin som finns i cellväggarna hos Gram-negativa bakterier , medan lipoteichoic syror finns i cellväggarna hos Gram-positiva bakterier [4] .
Kupffer-cellutveckling börjar i gulesäcken , där de differentierar till könsmakrofager. Efter att ha kommit in i blodomloppet migrerar de till fosterlevern , där de sätter sig och fullbordar differentieringen till Kupffer-celler [5] .
Det finns två grupper av makrofager i levern: Kupffer-celler, härledda från hematopoetiska prekursorceller som utvecklas i gulesäcken, och makrofager, härledda från monocyter , som bildas i den röda benmärgen från hematopoetiska stamceller och kommer in i levern genom blodomlopp. Makrofager i den andra gruppen differentierar till makrofager under påverkan av mikromiljön, och Kupffer-celler är en helt oberoende differentierad population av celler som kan lokal proliferation . Många tillväxtfaktorer krävs för Kupffer-celldifferentiering , av vilka de viktigaste är kolonistimulerande faktorer [6] [3] .
Den genomsnittliga livslängden för Kupffer-celler är 3,8 dagar. Deras huvudsakliga funktion är att avlägsna främmande skräp och partiklar som kommer in i levern genom portvenen . Stora partiklar kan uppslukas av Kupffer-celler av fagocytos och små partiklar av pinocytos [4] . Kupffer-celler är en del av det medfödda immunförsvaret och spelar en viktig roll för att skydda kroppen, samt metaboliserar olika ämnen av lipidkaraktär , bryter ner proteinkomplex och små partiklar. De tar också bort apoptotiska celler från blodomloppet. Antalet Kupffer-celler i levern är konstant och upprätthålls genom apoptos och fagocytos av närliggande Kupffer-celler. De har en proliferativ potential och kan återställa sitt antal, i motsats till makrofager som härrör från monocyter, som inte kan föröka sig. Funktionellt är Kupffer-celler heterogena, och celler från olika platser kan skilja sig funktionellt. Till exempel är Kupffer-celler från zon 1 i leverlobulien mer aktiva än de från zon 3, troligen beroende på att celler från zon 1 möter fler främmande partiklar och ämnen. Kupffer-celler kan producera pro- inflammatoriska cytokiner , särskilt tumörnekrosfaktor α (TNFα) i M1-tillståndet, och antiinflammatoriska cytokiner , såsom IL-10 i M2-tillståndet, syreradikaler och proteaser . Frisättningen av dessa föreningar kan leda till leverskador [4] . Dessutom bär Kupffer-celler immunglobulinfamiljen av komplementreceptorer (CRIg), och möss som saknar CRIg kan inte förstöra patogena celler belagda med komponenter i komplementsystemet . CRIgs bevaras i människor och möss och spelar en viktig roll i medfödd immunitet [7] .
Kupffer-celler är involverade i patogenesen av akut och kronisk alkoholisk leversjukdom, som kan manifestera sig som steatos , steatohepatit , fibros och cirros . Aktiveringen av Kupffer-celler genom överdriven alkoholkonsumtion leder till tidig leverskada, som ofta finns vid kronisk alkoholism . I detta fall aktiveras TLR4- och CD14 -receptorer på Kupffer-celler , som är utformade för att känna igen och internalisera endotoxin . Aktivering av dessa receptorer resulterar i överdrivet upptag av endotoxin som härrör från tarmbakterier [8] [4] och efterföljande transkription av genen som kodar för TNFα och produktion av superoxid. TNFα som produceras av Kupffer-celler verkar på Ito-celler i levern, vilket leder till utlösandet av kollagenbiosyntes och fibros , vilket i slutändan leder till utveckling av levercirros [9] .
Vid sepsis är Kupffer-celler ansvariga för mycket av skadorna på levern. Levermakrofager aktiveras och producerar IL-1 och TNFa, som i sin tur aktiverar leukocyter och sinusformade endotelceller för att börja uttrycka ICAM-1 . Som ett resultat förstörs leverkärlens endotel under inverkan av proteaser, syreradikaler och andra ämnen som produceras av leukocyter [8] [4] .
Kupffer-celler upptäcktes 1876 av den tyske anatomen Karl Wilhelm Kupfer (1829-1902), efter vilken de senare fick sitt namn [10] . Kupffer kallade dem själv Sternzellen (stellatceller), men han ansåg att de är en del av endotelet i leverns blodkärl och kommer från endoteliocyter. 1898 visade Tadeusz Browicz att Kupffer-celler faktiskt är makrofager [11] [12] .