| Molnupiravir | |
|---|---|
| Kemisk förening | |
| IUPAC | (( 2R , 3S , 4R , 5R ) -3,4 -dihydroxi-5-(4-(hydroxiimino)-2-oxo-3,4-dihydropyrimidin-1( 2H) -yl )tetrahydrofuran- 2-yl)metylisobutyrat |
| Grov formel | C13H19N3O7 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 329,31 |
| CAS | 2349386-89-4 |
| PubChem | 145996610 |
| drogbank | 15661 |
| Förening | |
| Mediafiler på Wikimedia Commons | |
Molnupiravir (utvecklingskoder MK-4482 och EIDD-2801, handelsnamn Lagevrio) är ett oralt aktivt antiviralt läkemedel . Undertrycker replikationen av vissa RNA-virus. Används för att behandla COVID-19 hos individer infekterade med SARS-CoV-2 [1] . Denna prodrug baserad på det syntetiska nukleosidderivatet av N4-hydroxicytidin (även känd som EIDD-1931) utövar sin antivirala aktivitet genom att introducera kopieringsfel under viral RNA-replikation [ 2 ] [3] .
Läkemedlet utvecklades för behandling av influensa A vid Emory University av universitetets läkemedelsföretag Drug Innovation Ventures at Emory (DRIVE). Det förvärvades sedan av Miami-baserade Ridgeback Biotherapeutics, som senare ingick ett avtal med Merck & Co. för vidare läkemedelsutveckling [4] .
Den 4 november 2021 blev Storbritannien det första landet som godkände användningen av molnupiravir för behandling av covid-19 [5] [6] .
Molnupiravir hämmar viral reproduktion genom att främja spridningen av mutationer under viral RNA-replikation genom RNA-riktat RNA-polymeras [7] . Det metaboliseras till en ribonukleosidanalog som liknar cytidin , β-DN 4- hydroxicytidin 5'-trifosfat (även känd som EIDD-1931 5'-trifosfat eller NHC-TP) [8] [9] [10] . Under replikationen införlivar det virala enzymet NHC-TP i det nyskapade RNA :t istället för att använda det verkliga cytidinet [10] .
Molnupiravir kan växla mellan två former ( tautomerer ), en som härmar cytidin (C) och den andra härmar uridin (U) [11] . NHC-TP känns inte igen som ett misstag genom att viruskontrollera exonukleasenzymer , som kan ersätta muterade nukleotider med korrigerade versioner [7] . När det virala RNA-polymeraset försöker kopiera RNA som innehåller molnupiravir, tolkar det ibland som C och ibland som U [11] . Detta orsakar fler mutationer i alla efterföljande kopior än viruset kan överleva, en effekt som kallas virusfelkatastrof eller dödlig mutagenes [12] .
Den första syntesen av molnupiravir beskrevs i ett patent inlämnat av Emory University 2018 [13] .
I det första steget används aceton som en skyddsgrupp för att göra två av de tre hydroxylgrupperna i uridin inerta mot behandling med isosmörsyraanhydrid, som omvandlar den tredje hydroxylgruppen till sin ester . Behandling med 1,2,4-triazol och fosforylklorid ger en reaktiv mellanprodukt där en del av triazolen kan ersättas med hydroxylamin . Slutligen, avskyddning med myrsyra omvandlar materialet till molnupiravir [13] .
Alternativa proprietära vägar till molnupiravir har övervägts [14] .
Molnupiravir utvecklades vid Emory University av universitetets Drug Innovation Ventures at Emory (DRIVE). 2014 startade DRIVE ett DTRA- finansierat screeningprojekt för att hitta ett antiviralt läkemedel som riktar sig mot det venezuelanska hästencefalitviruset (VEEV), vilket ledde till upptäckten av EIDD-1931 [11] . När den omvandlades till prodrugen EIDD-2801 (molnupiravir), visade föreningen även aktivitet mot andra RNA-virus, inklusive influensa, ebola, chikungunya och olika coronavirus [11] .
Klagomålet, som lämnades in i april 2020 av den tidigare chefen för US Biomedical Advanced Research and Development Administration (BARDA), Rick Bright, väckte farhågor om att tillhandahålla finansiering för vidareutveckling av molnupiravir på grund av liknande läkemedel som har mutagena egenskaper (som orsakar fosterskador) ). Det tidigare företaget som utforskade läkemedlets aktiva ingrediens, Pharmasset, övergav det. Dessa påståenden har avfärdats av George Painter, VD för DRIVE. Enligt hans uttalande har studier av molnupiravirs toxicitet utförts. Data som lämnats till tillsynsmyndigheter i USA och Storbritannien möjliggjorde ytterligare säkerhetsstudier på människor under våren 2020. DRIVE och Ridgeback Biotherapeutics sa också att de planerar framtida djursäkerhetsstudier. De mutagena egenskaperna hos molnupiravir bekräftades med HPRT-testet på CHO-K1- celler : det visades att β-DN 4-hydroxycytidin har en mutagen effekt på celler på ett dosberoende sätt (upp till 3 μM), förmodligen genom motsvarande deoxiribonukleosidform [15] .
Efter upptäckten av molnupiravirs aktivitet mot SARS-CoV-2 i mars 2020 , testades läkemedlet i en pilotstudie för "Säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik" hos friska frivilliga i Storbritannien och USA. I juni 2020 tillkännagav Ridgeback Biotherapeutics att de går in i fas II-studier för att testa läkemedlets effektivitet som behandling för covid-19 [16] . I juli genomfördes två studier i USA och Storbritannien på ett litet antal inlagda och icke-inlagda patienter [17] . I slutet av juli 2020, utan att några medicinska data har släppts ännu, meddelade Merck , som samarbetade med Ridgeback Biotherapeutics om utvecklingen av läkemedlet, sin avsikt att flytta molnupiravir till det sena forskningsstadiet med start i september 2020 [18] . Den 19 oktober 2020 påbörjade Merck en årslång fas 2/3-studie fokuserad på inlagda patienter [19] .
Den 3 december 2020 publicerades en artikel i tidskriften Nature om resultaten av en studie av behandling med molnupiravir hos illrar infekterade med Covid-19 [20] . Studien fann att läkemedlet var "effektivt" när det administrerades oralt till infekterade illrar och att det blockerade överföringen av viruset mellan illrar 24 timmar efter att ha tagit läkemedlet.
Den 1 oktober 2021 meddelade Merck att den oberoende rådgivande nämnden som övervakade den kliniska fas 2/3-studien rekommenderade att studien avslutas tidigt på grund av starka bevis på patientnytta (cirka 48 % minskning av risken för sjukhusvistelse eller dödsfall); US Food and Drug Administration ( FDA ) gick med på beslutet, enligt ett företagsuttalande. Merck planerar att erhålla godkännande för akut användning i USA och ansöka om registrering hos tillsynsmyndigheter i andra länder. Företaget tillkännagav också planer på att licensiera läkemedlet till generiska tillverkare för att påskynda dess tillgänglighet [21] [22] [23] [24] [25] .
Enligt ett senare uttalande från bolaget är effektiviteten mot sjukhusvistelse fortfarande inte 48, utan 30 procent. Men bara en patient dog bland de som tog drogen och nio bland de som fick placebo [26] .
Kliniska prövningar av läkemedlet pågår också i Ukraina [27] .
I juni 2021 åtog sig US Department of Health and Human Services att skaffa molnupiravir till ett värde av 1,2 miljarder USD (motsvarande cirka 1,7 miljoner hela kurser av läkemedlet) från tillverkaren, Merck, om läkemedlet får ett nödtillstånd (EUA) eller godkännande US Food and Drug Administration (FDA).
I oktober 2021 lanserade kommittén för humanläkemedel (CHMP) vid Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) en kontinuerlig granskning av molnupiravir.
I november 2021 godkändes molnupiravir i Storbritannien av Medicines and Health Products Regulatory Agency (MHRA) för behandling av bekräftade covid-19-infektioner. MHRA har utfärdat ett villkorligt marknadsföringstillstånd som är giltigt i Storbritannien och ett godkännande för nödsituationer för Nordirland. Enligt ett avtal som undertecknades i oktober räknar Storbritannien med att få 480 000 doser molnupiravir i år.
Australien köpte 300 000 banor. I oktober 2021 köpte Nya Zeelands läkemedelsleverantör Pharmac 60 000 doser.
I november 2021 godkände Bangladesh General Medicines Authority (DGDA) marknadsföringstillstånd för molnupiravir tillverkat av Beximco Pharmaceuticals och Eskayef Pharmaceuticals under varumärkena Emorivir respektive Monuvir. Beximco var den första tillverkaren som lanserade en generisk version (generisk) av molnupiravir-tabletter. Kostnaden för en hel kurs av ett generiskt läkemedel kommer att vara $33 [28] . Som jämförelse köper den amerikanska regeringen läkemedlet till ett pris av $700 per kurs [28] .
Godkänd för användning i USA den 23 december 2021 [29] .
I Ryssland planeras produktionen av molnupiravir på licens av R-Pharm [30] . Generiskt molnupiravir är registrerat [31] i Ryssland under handelsnamnet Esperavir, producerat av Promomed- företagsgruppen [32] vid AO Biochemist-fabriken [33] i kapslar om 200 och 400 mg [32] .
| Covid-19 pandemi | |
|---|---|
| Infektion |
|
| Stammar |
|
| Vaccin mot covid-19 | |
| Medicinska och forskningsinstitutioner |
|
| Konsekvenserna av pandemin |
|
| Personligheter | |