Antagonist ( receptorantagonist , receptorantagonist ) inom biokemi och farmakologi - en subtyp av ligander till cellreceptorer . En receptorantagonistligand är en ligand som blockerar, minskar eller förhindrar de fysiologiska effekterna som orsakas av bindningen av en agonist (inklusive en endogen agonist ) till en receptor . Samtidigt är han själv inte skyldig (även om han kan ) producera några fysiologiska effekter på grund av sin bindning till receptorn (och enligt en strikt definition, som innebär och inkluderar endast neutrala antagonister, bör han inte ens producera några fysiologiska effekter genom att sig). [1] Således har receptorantagonister en affinitet (affinitet) för just denna typ av receptor, men, baserat på en strikt definition, har de ingen egen inre agonistisk aktivitet i förhållande till denna receptor (eller snarare, den är lika med noll), och deras bindning stör endast interaktionen [konkurrerande] fullständiga eller partiella agonister med receptorn och förhindrar eller hämmar deras funktion och deras fysiologiska effekter. På samma sätt förhindrar receptorantagonister också effekterna av omvända agonister på receptorn . Receptorantagonister medierar sina effekter genom att binda antingen till det aktiva stället för receptorn (det så kallade "ortosteriska stället" - det "korrekta bindningsstället"), samma som binder till den fysiologiska endogena agonisten, eller till allosteriska platser ( "andra bindningsställen" - till vilka andra endogena substanser som är biologiskt aktiva med avseende på denna receptor kan binda), eller så kan de interagera med receptorn vid unika bindningsställen som inte är normala bindningsställen för endogena substanser för denna receptor och som normalt inte deltar i den fysiologiska regleringen av aktiviteten hos denna receptor (ofta föregår dock upptäckten av sådana ovanliga bindningsställen upptäckten av deras endogena ligander i kroppen).
Effekten av en receptorantagonist på receptorn kan vara (helt och snabbt) reversibel, knappast reversibel, eller delvis och långsamt reversibel, eller helt irreversibel, beroende på varaktigheten av existensen av antagonist-receptorkomplexet. Och detta beror i sin tur på arten av den speciella antagonist-receptor-interaktionen (till exempel är kovalent bindning , som i pindobind och fenoxibensamin, vanligtvis irreversibel). De flesta receptorantagonistläkemedel uppvisar sina egenskaper genom att konkurrera med endogena ligander eller receptorsubstrat i strukturellt strikt definierade regioner - bindningsställen - av receptorerna. [2]
Cellulära receptorer är stora proteinmolekyler som kan aktiveras när en endogen ligand (som ett hormon eller neurotransmittor eller cytokin , beroende på typen av receptor) binder till dem, eller en exogen agonist (som ett läkemedel eller radioligand ). [3] Cellulära receptorer kan vara transmembrana , med en yttre del som sticker ut från ytan av cellmembranet , eller så kan de vara intracellulära, såsom nukleära receptorer (i kärnan eller på mitokondrier eller andra cellorganeller). Bindningen av fysiologiska endogena ligander (och de flesta exogena ligander) till en receptor är resultatet av en icke-kovalent interaktion mellan liganden och receptorn, vid specifika platser som kallas "bindningsställen" eller "bindningsställen" eller "bindningsdomäner" (även bindande ställen eller bindningsdomäner). ), eller "aktiva ställen", "aktiva domäner" för en given receptor. Samma receptor kan ha flera aktiva ställen (flera bindningsställen) för olika ligander. Bindningen av en ligand till receptorn reglerar direkt receptorns aktivitet (särskilt bindningen av en agonist till receptorn aktiverar receptorn direkt, eller snarare ökar sannolikheten för dess övergång till den aktiva konfigurationen, underlättar en sådan övergång, gör den mer energimässigt gynnsam, och bindningen av den så kallade "inversa agonisten", tvärtom, deaktiverar eller hämmar receptorn, hämmar dess konstitutionella inbyggda aktivitet, minskar sannolikheten för spontan aktivering av receptorn och stabiliserar den därigenom. i ett inaktivt tillstånd). [3] Receptoraktivitet kan också regleras allosteriskt genom bindning av ligander till andra platser (ställen) av receptorn, kallade allosteriska bindningsställen. [4] Antagonister medierar sina effekter genom interaktion med receptorer genom att förhindra både agonister och omvända agonister från att påverka receptorn, och förhindrar agonister och omvända agonister från att producera sina respektive fysiologiska effekter. Detta kan uppnås genom interaktion av antagonisten med både det aktiva stället för receptorn och ett av dess allosteriska ställen. Dessutom kan antagonister interagera med receptorer vid unika bindningsställen som normalt inte är involverade i regleringen av receptoraktivitet och utöva sina effekter genom denna interaktion. [6] [7]
Termen "antagonist" användes ursprungligen inom medicin och farmakologi i relation till de helt olika profilerna för läkemedels farmakologiska effekter och de olika mekanismerna för deras antagonistiska verkan. Den dåvarande nivån av förståelse för problemet och den då tillgängliga experimentella tekniken tillät inte en skillnad mellan svaga eller mycket svaga partiella agonister, "tysta" (neutrala) antagonister och omvända agonister (denna distinktion kan vara ganska svår även idag), och t.o.m. själva existensen av sådana underkategorier av antagonister misstänkte då inte. Dessutom gjordes i många fall inte ens då någon skillnad mellan direkt receptorantagonism (det vill säga vad vi idag förstår med "antagonist" i farmakologisammanhang), och indirekt antagonism genom påverkan på andra, antagonistiskt riktade, fysiologiska processer eller receptorstrukturer, metaboliska kaskader. Det vill säga termen "antagonist" förstods i en fysiologisk mening. I denna mening betraktades till exempel adrenalin och acetylkolin som "antagonister" (genom deras kliniskt motsatta effekter på hjärtat och andra organ, såväl som genom deras förmåga att hämma varandras utsöndring, var förekomsten av presynaptiska hämmande heteroregulatoriska receptorer inte heller misstänkt då). [8] En nära modern biokemisk definition av termen "receptorantagonist" eller "receptorantagonist" föreslogs först av Ahrens, som också föreslog termerna "affinitet" och "inneboende agonistisk aktivitet", 1954 [9] och sedan förbättrades av Stevenson år 1956 [10] . Den nuvarande allmänt accepterade definitionen av en receptorantagonist är baserad på receptorteori, modellen för "receptorbeläggning" och nuvarande (från och med 2015) förståelse för karaktären av läkemedelsinteraktioner med receptorer. Den begränsar den ursprungliga (fysiologiska) definitionen av antagonism till de föreningar som uppvisar en motsatt agonist ("invers agonist") eller agonist-interfererande ("tyst antagonist") aktivitet mot specifika proteinmolekyler av en speciell receptorsubtyp. Dessutom, enligt definitionen av receptorantagonism, bör denna antagonism realiseras direkt på själva receptorns nivå. Och inte till exempel på nivån att förhindra den misstänkta "antagonisten" från att effektorkaskaden går ned från en given receptor, eller på nivån att förhindra biosyntes och uttryck av receptorn, eller på nivån att förhindra biosyntes och frisättning av en endogen ligand eller påskynda dess förstörelse, eller på nivån att påverka receptorer i motsatt riktning, som i fallet med adrenalin och acetylkolin.
Initialt antogs receptorsystem vara binära till sin natur. Det vill säga, man antog att receptorn (kanske) bara har två tillstånd - "aktiv" och "inaktiv", och att det inte finns några mellanliggande tillstånd, mellanliggande konfigurationer av receptorn (detta visade sig inte vara fallet - mellanliggande mellan "aktiva" och "inaktiva" receptorkonfigurationstillstånd existerar ). Och det antogs att agonister "slår på" receptorn i ett visst "tillstånd av enheten", det vill säga att bindningen av agonisten till receptorn orsakar endast en enda och entydigt definierad och förstådd cellulär respons (detta vände också ut att vara fel - samma receptor kan i olika situationer förmedla olika intracellulära effekter, och till och med samtidigt flera olika och multiriktade intracellulära effekter, samtidigt utlösa flera olika fallande signalkaskader; det visade sig också att vissa agonister är mer benägna att utlösa vissa fallande signaler. effektorkaskader, medan andra är mer benägna att utlösa andra kaskader, det så kallade fenomenet funktionell selektivitet). I denna förenklade initiala modell antogs det dessutom att agonister alltid aktiverar receptorn och därigenom utlöser den biokemiska mekanismen för förändringar inuti cellen (i själva verket även den mest effektiva agonisten, inklusive endogena agonister med 100 % effektivitet och nyligen upptäckta superagonister , aktiverar inte alltid receptorn utan ökar bara - och, i fallet med en mycket effektiv agonist, ökar signifikant - sannolikheten för att receptorn övergår till ett aktiverat tillstånd, vilket gör detta tillstånd, denna konfiguration, mer energimässigt gynnsamt). I denna förenklade modell antogs också antagonistens verkan helt enkelt vara att "stänga av", eller snarare förhindra att receptorn slås på på grund av bindningen av antagonisten till den och förhindra bindningen av agonisten. Det faktum att receptorer spontant kan byta till ett aktiverat tillstånd med viss sannolikhet även i frånvaro av en agonist (d.v.s. har viss konstitutionell aktivitet) och att en antagonist (om neutral) kanske inte stör denna konstitutionella aktivitet på något sätt, eller, tvärtom, kan störa det och att sänka sannolikheten för spontan receptoraktivering (som i fallet med en omvänd agonist) togs inte heller hänsyn till i denna förenklade modell.
Termen "antagonist" i ett fysiologiskt sammanhang, dvs. "fysiologisk antagonist", "funktionell antagonist" eller, på annat sätt, "indirekt antagonist" (ett ämne som ger en verkan motsatt den hos en agonist, men som verkar på andra receptorsystem med en motsatt effekt, eller till och med på samma system, men inte på receptornivå, utan på en högre nivå - som i fallet med blockad av ligandbiosyntes eller acceleration av dess förstörelse, eller på en lägre nivå, som i fallet med blockad av effektorkaskaden som faller från receptorn) - används också fortfarande ofta. Ett exempel på sådan "fysiologisk" eller "indirekt" funktionell antagonism är det faktum att histamin och acetylkolin sänker blodtrycket genom att orsaka vasodilatation genom histamin- respektive acetylkolinreceptorer, medan adrenalin ökar blodtrycket genom att orsaka vasokonstriktion genom adrenoreceptorer. Ett annat exempel på "indirekt" antagonism är det faktum att trihexyphenidyl , ett antikolinergiskt medel, minskar de extrapyramidala biverkningarna av haloperidol , en D2-blockerare .
Vår förståelse av mekanismerna för aktivering av läkemedel och endogen receptor och receptorteori och den nuvarande biokemiska definitionen av en receptorantagonist fortsätter att utvecklas och förbättras idag. Den primitiva förståelsen av receptoraktiveringstillståndet som en tvåvärdig logik ("noll" - "av" eller "ett" - "aktiverad") har gett vika för en modern logisk modell med flera värden som erkänner förekomsten av många mellanliggande rumsliga konfigurationer av receptorn. Den primitiva föreställningen om 100 % sannolikhet för receptoraktivering efter bindning till en agonist och noll sannolikhet för spontan receptoraktivering (i frånvaro av en agonist) har gett vika för den moderna sannolikhetsmodellen, enligt vilken ett receptorprotein ständigt spontant svänger mellan många "inaktiva" och "aktiva" konfigurationer, med vissa sannolikt att vara i ett eller annat tillstånd vid varje tidpunkt, det vill säga den har en viss basal, inbyggd nivå av konstitutionell aktivitet som inte är noll (beroende på sannolikheten av spontan aktivering av ett visst protein av en viss receptorsubtyp i en viss mikromiljö), och agonisten är inte 100 % sannolikt att "slå på" proteinet, utan ökar bara sannolikheten för en sådan "att slå på", gör det mer energiskt gynnsam. [11] Upptäckten av fenomenet konstitutionell inneboende receptoraktivitet ledde till upptäckten av fenomenet omvänd agonism och omdefinieringen av många "receptorantagonister" som omvända agonister ( antihistaminer är ett klassiskt exempel ). Upptäckten att det inte är 100% sannolikt att endogena ligander aktiverar receptorn ledde till upptäckten av så kallade "superagonister" - agonister som aktiverar receptorn mer effektivt än endogena ligander (vilket tidigare ansågs omöjligt). Upptäckten av fenomenet funktionell selektivitet och att de mest energetiskt gynnsamma och följaktligen de mest sannolika konfigurationerna av receptorn beror på en viss ligand (är ligandspecifika) och att olika konfigurationer av receptorn olika (differentiellt) kan aktivera olika nedströms signaleringskaskader associerade med en given receptor och andra budbärarsystem ledde till förståelsen av möjligheten att skapa läkemedel som selektivt (selektivt) aktiverar några av de underliggande receptorsignaleringskaskaderna och inte aktiverar andra, och följaktligen kommer att sakna biverkningar av "klassiska" agonister och antagonister. [12] Detta betyder också att receptoreffektiviteten (inneboende agonistaktivitet) för en viss agonist eller antagonist kan bero på mikromiljön hos en given receptor, på exakt var, i vilken vävnad och i vilka särskilda celler i en given vävnad, en given receptor uttrycks. Detta ändrar vår ursprungliga uppfattning att en viss nivå av receptoreffektivitet (inneboende agonistisk aktivitet) är en karakteristisk egenskap hos själva läkemedlet, oberoende av egenskaperna hos en viss receptor i en viss organism och till och med i en viss vävnad och cell. Och det öppnar vägen för syntes av läkemedel som selektivt blockerar eller stimulerar receptorer i vissa vävnader, samtidigt som de har relativt liten effekt på liknande receptorer i andra vävnader. [12] Ett bra exempel är atypiska antipsykotika , som blockerar dopaminreceptorer relativt starkt i de mesolimbiska och mesokortikala områdena i hjärnan , där sådan blockering behövs och ger en användbar antipsykotisk effekt, och relativt lite blockerar samma dopaminreceptorer i det nigrostriatala systemet. , hypotalamus och hypofys , där sådan blockad är skadlig och orsakar extrapyramidala biverkningar och en ökning av prolaktin . Ett annat typiskt exempel på vävnadsspecifik aktivering/blockad av receptorer beroende på den specifika vävnaden är den selektiva östrogenreceptormodulatorn raloxifen, som stimulerar östrogenreceptorer i benen (förhindrar osteoporos ) och i hypotalamus (lindrar klimakteriet ) och samtidigt blockerar samma receptorer i bröstkörtlarna , vilket minskar sannolikheten för bröstcancer, både jämfört med klassisk östrogenersättningsterapi (fullständiga östrogenreceptoragonister) och ingen behandling.
Enligt den strikta definitionen av termen uppvisar "sanna" receptorantagonister noll inneboende agonistisk aktivitet (dvs. de har noll receptorstyrka, eller med andra ord, de har inte förmågan att aktivera receptorerna de binder till, ens till den minsta omfattningen). [10] Men genom att binda till receptorer förhindrar "sanna" receptorantagonister agonister, omvända agonister och partiella agonister från att verka på samma receptorer. I funktionella studier av antagonister mäter dos-responskurvan och representerar grafiskt förmågan hos en receptorantagonist att hämma eller förhindra verkan av en agonist över ett intervall av kliniskt använda koncentrationer (vanligtvis nanomolära koncentrationer). [3] Faktum är att det finns väldigt få "sanna" receptorantagonister vars inneboende agonistiska aktivitet vid en given receptorsubtyp är strikt noll - som regel är alla faktiskt antingen svaga eller mycket svaga partiella agonister (inre agonistisk aktivitet mindre än 10 -20%, eller generellt mycket liten och inte detekterad av befintliga forskningsmetoder, men detta betyder inte nödvändigtvis att det är noll), eller av omvända agonister.
Den molära aktiviteten hos en receptorantagonist definieras vanligtvis som dess halva effektiva koncentration, eller det så kallade EC50- värdet . EC50- värdet för en given receptorantagonist beräknas genom att bestämma koncentrationen av receptorantagonisten som orsakar 50 % hämning av det maximala biologiska svaret på motsvarande agonist av samma receptorer . Bestämning av EC50 är användbar för att jämföra den molära aktiviteten hos olika antagonister av en given receptor med lika eller nära (liknande) intern agonistaktivitet. Men för att en sådan direkt jämförelse av två receptorantagonister när det gäller deras molära aktivitet ska vara möjlig och korrekt, är det nödvändigt att formen på dos-responskurvan för båda läkemedlen är nära eller liknande, och detta är inte alltid fallet. Annars blir en sådan jämförelse antingen omöjlig eller felaktig. [13] Ju lägre EC 50 -värde , dvs. ju lägre dos som krävs för att 50 % hämning av det maximala biologiska svaret på en agonist i studier är, desto högre molaraktivitet för en given receptorantagonist, och desto lägre dos och blodkoncentration. av läkemedlet som krävs för att uppnå hämning, biologiskt svar på en agonist och in vivo.
Högre molär aktivitet hos antagonisten, det vill säga förmågan att använda lägre doser och koncentrationer av receptorantagonisten för att uppnå samma effekt som hos en mindre aktiv antagonist, är som regel förknippad med större selektivitet hos antagonisten i förhållande till denna speciella receptorsubtyp, en lägre metabolisk belastning på levern och mindre utsöndringsbelastning på utsöndringsorganen ( njurar , tarmar , etc.), mindre toxicitet och färre biverkningar. Omvänt är mindre aktiva receptorantagonister ofta "smutsiga" ( smutsiga läkemedel ) i betydelsen av otillräcklig selektivitet med avseende på den önskade receptorsubtypen och mängden biverkningar och toxicitet de orsakar. [14] Ett bra exempel här är jämförelsen av lågpotenta typiska antipsykotika (till exempel klorpromazin , vars terapeutiska doser för psykoser mäts i hundratals milligram) med mer högaktiva föreningar, såsom haloperidol eller perfenazin (av vilka terapeutiska doser , för samma förhållanden, mäts i tiotals milligram). Klorpromazin har betydande hepatotoxicitet. Och förutom att binda till D2- dopaminreceptorer , som förmedlar dess kliniskt användbara antipsykotiska effekt, binder den också till en mängd olika receptorer och proteiner, till vilka bindning är oönskad och skadlig och inte medför något annat än biverkningar. Till exempel förmedlar förmågan hos klorpromazin att binda till ai-adrenerga receptorer sådana oönskade biverkningar som hypotoni , takykardi , ortostatisk synkope och kollaps. Förmågan hos klorpromazin att binda till histamin H 1 receptorer förmedlar oönskad dåsighet och sedering, ökad aptit och viktökning. Förmågan att binda till M-kolinerga receptorer förmedlar muntorrhet, urinretention och förstoppning. Förmågan hos klorpromazin att binda till monoamintransportörer och orsaka utarmning av monoamindepån förmedlar den depression det ofta orsakar. Dessa egenskaper hos typiska antipsykotika som är mer aktiva mot D2- receptorer , såsom haloperidol, perfenazin, är mycket svagare, med större antipsykotisk aktivitet, just på grund av deras högre selektivitet med avseende på de "nödvändiga" D2 - receptorerna och mindre bindning till andra, " onödiga" typer av receptorer, samt mindre metabolisk belastning på levern i kliniskt effektiva doser. Ett annat karakteristiskt exempel är jämförelsen av tricykliska antidepressiva medel som amitriptylin , imipramin (av vilka effektiva doser också mäts i hundratals milligram) med SSRI (effektiva doser av dessa mäts i tiotals milligram) - de senare har också mycket högre selektivitet och mycket färre biverkningar.
Den höga molära aktiviteten och höga selektiviteten hos antagonisten med avseende på den önskade typen av receptor är också viktiga när de används för forskningsändamål, till exempel som en radioaktiv ligand av de studerade receptorerna i PET . Förmågan att använda mindre radioaktiv ligand och uppnå samma procentandel av receptorbeläggning på grund av högre ligandstyrka innebär mindre strålningsexponering från PET. Och högre selektivitet betyder mer korrekta resultat av studien (andra typer av receptorer andra än de som studeras kommer inte att vara felaktigt märkta och "belysta" av radioliganden).
Således är syntesen av mer aktiva och mer selektiva, och därför mindre toxiska, i jämförelse med befintliga, antagonister av olika typer av receptorer en brådskande uppgift för modern experimentell och klinisk farmakologi.
Graden av affinitet (affinitet) för antagonisten i förhållande till dess bindningsställe (Ki ) , det vill säga dess förmåga att binda till ett specifikt ställe av receptorn, bestämmer varaktigheten av dess hämning av effekterna av agonister. Graden av affinitet hos en antagonist för ett givet bindningsställe för en given receptorsubtyp kan bestämmas experimentellt med användning av Schild-regressionsmetoden, eller, i fallet med kompetitiva antagonister, genom att undersöka radiomärkt ligandbindning med användning av Change-Prusoff-ekvationen. Schilds regressionsmetod kan användas för att bestämma karaktären av en antagonism som konkurrenskraftig eller icke-konkurrenskraftig. Bestämningen av Ki - antagonisten med denna metod beror inte heller på affiniteten för receptorn, på storleken av den inneboende agonistiska aktiviteten eller på den molära koncentrationen av den använda agonisten. För att använda denna metod är det dock nödvändigt att dynamisk jämvikt (jämvikt) tidigare uppnåtts i det undersökta systemet. Dessutom bör man ta hänsyn till påverkan av effekten av receptordesensibilisering under påverkan av en agonist, och tvärtom, deras sensibilisering under påverkan av en antagonist, på uppnåendet av jämvikt. Dessutom kan Schild-regressionsmetoden inte användas för att analysera och på ett tillförlitligt sätt fastställa graden av affinitet för receptorer av substanser som uppvisar två eller flera olika effekter i det studerade systemet, såsom till exempel kompetitiva antidepolariserande muskelavslappnande medel, som inte bara kompetitivt hämma bindningen av en agonist (acetylkolin) till den neuromuskulära membran-muskelsynapsen, men också direkt blockera jonkanaler. Särskilda svårigheter uppstår om dessa fysiologiskt distinkta subcellulära effekter är oskiljbara eller svåra att skilja från varandra funktionellt med hjälp av den valda metoden att mäta agonistisk effekt (hur man avgör varför muskelcellen slappnat av - oavsett om det beror på blockad av acetylkolinreceptorn, eller p.g.a. jonkanalblockad?). [15] [16] Schilds regressionsmetod jämför förändringen inducerad av tillsatsen av en given dos av en kompetitiv antagonist i den effektiva agonistkoncentrationen (EC 50 ) jämfört med EC 50 för agonisten i frånvaro av antagonisten och skalar resulterande EC 50 -värden i förhållande till baslinjen EC 50 i frånvaro av en antagonist (beräkning av det relativa dos -dosförhållandet ). Genom att ändra dosen av antagonisten kan EC50 för agonisten ändras. Sålunda, i Schild-regressionsmetoden, ritas en graf, på vars ena axel är logaritmen för den relativa dosen av agonisten, och på den andra, logaritmen för antagonistkoncentrationen för ett ganska brett intervall av dess koncentrationer. [17] Styrkan hos antagonistens affinitet för receptorn (affinitet), eller värdet av Ki , i detta fall är där den ungefärliga linjen för Schild-regressionsdiagrammet skär x-axeln.
Medan i Schild-regressionsmetoden varierar koncentrationen av antagonisten i experiment för att bestämma värdet av Ki, används en annan metod för att bestämma värdet av Ki enligt metoden i Change-Prusoff-ekvationen - koncentrationen av agonisten är varierat . Affiniteten för receptorer för kompetitiva agonister och antagonister i detta fall bestäms av Change-Prusoff-ekvationen från förändringen i effektiv hämmande antagonistkoncentration (IC50 ) som inträffar när agonistkoncentrationen varieras under kompetitiv antagonism. [18] Change-Prusoff-ekvationen gör det möjligt att ta hänsyn till effekten av förändringar i agonistkoncentrationer och agonistaffinitet för receptorn på receptordesensibilisering och hämning av deras aktivitet av antagonister. [14] Eftersom under fysiologiska förhållanden i en levande organism, både under normala och patologiska förhållanden, koncentrationen av en fysiologisk agonist vanligtvis förändras , och inom ganska vida gränser, medan vi kan ändra koncentrationen av en antagonist i blodet endast inom ganska snäva gränser från noll till någon rimlig gräns (en överdriven ökning av dosen är fylld med en förlust av selektivitet hos antagonisten i förhållande till den önskade typen av receptorer och olika biverkningar), då gör Change-Prusoff-ekvationen det teoretiskt möjligt för att erhålla värden på K i närmare den verkliga affiniteten hos ämnet för receptorer i en verklig levande organism än Schild-regressionsekvationen.
Kompetitiva antagonister binder reversibelt till receptorer på samma aktiva bindningsställe som den fysiologiska endogena ligandagonisten för den receptorn, men orsakar inte receptoraktivering (eller orsakar det med en försumbar sannolikhet, mycket mindre än en endogen agonist, vilket är fallet i fallet) av "svaga partiella agonister", som också kan vara kompetitiva antagonister under fysiologiska förhållanden). Fysiologiska (och andra) agonister och kompetitiva antagonister i detta fall "tävlar" om bindning till samma aktiva ställe av receptorerna. Efter att en kompetitiv antagonist binder till det aktiva stället för receptorn, hindrar den agonisten från att binda till den (så länge den själv förblir associerad med den, det vill säga den har inte dissocierad från sin koppling till den). En kompetitiv antagonist kan dock varken "förskjuta" en agonist som redan har bundit till receptorn från bindningen (tills agonisten själv dissocierar från denna bindning - och sannolikheten för denna händelse bestäms av dess kinetik, i synnerhet dissociationskonstanten av den fysiologiska agonisten), inte heller förhindra effekten av redan bunden agonist per cell (aktivering av receptorn). Slutresultatet av agonist-antagonist-konkurrens - och därmed slutnivån av aktiviteten för receptorsystemet - bestäms av förhållandet mellan molära koncentrationer, relativa affiniteter och relativ inneboende agonistaktivitet för agonister och antagonister. Eftersom höga koncentrationer av en kompetitiv antagonist ökar andelen receptorbeläggning av den antagonisten, för att uppnå samma procentandel av receptorockupation av agonisten under dessa förhållanden - och producerar samma fysiologiska svar - krävs högre koncentrationer av agonisten, och vice versa — högre koncentrationer av agonisten kräver mer kompetitiv antagonist för funktionell "blockad" av receptorer. [14] I funktionella studier orsakar kompetitiva antagonister en parallell förskjutning av agonistdos-effektkurvan åt höger, utan att ändra den maximala storleken på det fysiologiska svaret (till skillnad från icke-kompetitiva , såväl som irreversibla antagonister, som ändrar exakt det maximala storleken på det fysiologiska svaret). [19]
En interleukin-1- receptorantagonist är ett exempel på kompetitiv antagonism. [20] Effekten av en kompetitiv antagonist kan övervinnas genom att öka koncentrationen av agonisten. Ofta (men inte alltid) har kompetitiva antagonister en kemisk struktur som är mycket lik den hos agonister av samma receptorer (fysiologisk agonist eller andra redan kända agonister). Om det inte finns någon likhet i den kemiska strukturen, så finns det i alla fall vanligtvis en likhet i den rumsliga strukturen för just den del av antagonistmolekylen som direkt binder till det aktiva stället för receptorn (desutom, som man kan anta Denna likhet i den rumsliga strukturen är nödvändig för interaktion med receptorn för det aktiva stället).
Icke-konkurrensantagonisterTermen "icke-kompetitiv antagonism" används för att beskriva två olika fenomen: i det ena fallet binder den icke-konkurrerande antagonisten till det ortosteriska aktiva stället för receptorn (samma som den fysiologiska agonisten binder till), och i det andra i fall det binder till det allosteriska stället för receptorn (dvs en annan, inte samma som den fysiologiska agonisten binder till). [21] Och även om mekanismen för antagonistisk verkan är olika i båda fallen, kallas de båda "icke-konkurrerande antagonism", eftersom slutresultatet av antagonisten i båda fallen är funktionellt mycket lika. Till skillnad från kompetitiva antagonister, som konkurrerar med agonister om receptorockupation och flyttar dos-responskurvan åt höger, vilket påverkar mängden agonist som krävs för att producera det maximala fysiologiska svaret (ju större dos eller koncentration av en kompetitiv antagonist, desto mer agonist är behövs för att orsaka densamma det mest fysiologiska svaret), men inte påverkar storleken på det maximala fysiologiska svaret i sig ("toppen på dos-responskurvan"), minskar icke-konkurrerande antagonister storleken på det maximala fysiologiska svaret som kan erhållas med valfri godtyckligt stor mängd agonist. Denna egenskap ger dem namnet "icke-konkurrensantagonister" eftersom deras effekt inte kan "förstöras", omintetgöras eller kompenseras av en ökning av mängden agonist, oavsett hur stor denna ökning kan vara. I biologiska system utformade för att studera effekten av vissa antagonister på receptorer, orsakar icke-konkurrerande antagonister en minskning av "platån" (det maximala värdet på kurvan för "agonistdosrespons") och i vissa fall även en förskjutning av kurvan till höger. [19] Kurvans förskjutning till höger sker på grund av förekomsten i många biologiska receptorsystem av den så kallade "receptorreserven" ("reservreceptorer") [10] , och hämning av det agonistiska svaret under påverkan av en icke-kompetitiv antagonist uppstår endast när denna receptorreserv är uttömd (förbrukad).
En antagonist som binder till det aktiva stället för en receptor befinns vanligtvis vara, och kallas, "icke-konkurrerande" om bindningen mellan det aktiva stället för receptorn och antagonisten inte är kovalent, men av en eller annan anledning är mycket stark och svår att bryta eller går inte sönder alls under lång tid (experiment som överskrider tiden), vilket skapar en illusion av irreversibel inaktivering av receptorn för forskaren eller utövaren. [21] Denna användning av termen är dock inte idealisk och leder ofta till förvirring, eftersom termen "svår-att-reversibel konkurrenskraftig antagonism" är mer framgångsrik, bättre beskriver essensen av fenomenet och inte skapar förvirring som med begreppet "irreversibel antagonism" (som antyder den kovalenta bindningen av antagonisten till receptorn och dess irreversibla skada som kräver biosyntes av nya receptorer för att ersätta nedbrutna), och med den andra betydelsen av begreppet "icke-konkurrensantagonism", som innebär bindning av en antagonist till receptorns allosteriska ställe och den vanligtvis reversibla (även om den ibland är svår att reversibla eller helt irreversibla) allosteriska modifiering av dess konfiguration på ett sådant sätt att i denna konfiguration förhindrar agonistbindning.
Den andra betydelsen av termen "icke-kompetitiv antagonist" hänvisar till antagonister som binder till det allosteriska stället för receptorn (dvs inte samma ställe som den fysiologiska agonisten binder till). [21] Dessa antagonister binder till receptorn på ett annat ställe än den fysiologiska agonisten och utövar sin effekt på receptorn genom denna plats (kallad den allosteriska receptorbindningsplatsen ). Därför konkurrerar de inte med agonister om att binda till det aktiva (ortosteriska) stället för receptorn, och deras effektivitet är därför oberoende av koncentrationen av agonisten i mediet. Antagonisten bunden till det allosteriska stället för receptorn producerar en process som kallas "receptorallosterisk modifiering" - nämligen i vårt fall (antagonism) - förhindrar eller minskar sannolikheten för de konformationsförändringar av receptorn som krävs för dess aktivering, när agonisten binder (det vill säga agonisten - kan fritt binda till receptorn, men aktivering av receptorn kommer inte att ske eller det är mycket mindre troligt), eller så ändrar den receptorns konfiguration på ett sådant sätt att det blir svårt eller omöjligt för agonist för att binda (konfigurationen av det aktiva stället för receptorn förändras). [22] Sålunda visade sig till exempel cyklotiazid vara en reversibel icke-konkurrerande allosterisk antagonist av den metabotropa glutamatreceptorsubtypen 1 (mGluR 1 ). [23]
Oöverträffade antagonisterTermen "icke-konkurrensantagonister" (icke- konkurrensantagonist ) skiljer sig i betydelse från termen "icke-konkurrensantagonister" ( icke-konkurrensantagonist ). Denna term gäller antagonister som inte själva binder till den inaktiva formen av receptorn (d.v.s. i frånvaro av agonistbindning till receptorn), men som kan binda till den aktiva (aktiverade av agonistförbindning) formen av receptor vid ett specifikt allosteriskt bindningsställe (annat än inte det som agonisten binder till), vilket effektivt förhindrar agonisten från att aktivera receptorn till den aktiva konfigurationen (eller snarare minskar sannolikheten för en sådan övergång under påverkan av en redan bunden agonist). Det vill säga, sådana icke-kompetitiva antagonister kräver tidigare aktivering av receptorn av agonisten för att binda till receptorn. Den icke-kompetitiva typen av antagonism ger en karakteristisk "paradoxal" (motsäger den vanliga logiken för receptor-ligand-interaktioner) kinetisk profil, där fenomenet ser ut så här: "samma mängd icke-kompetitiv antagonist blockerar receptoraktivering mer effektivt vid en högre koncentration av agonist än vid lägre koncentrationer". [24] Ett exempel på sådan icke-kompetitiv antagonism är memantin , ett läkemedel som används vid behandling av Alzheimers sjukdom , som är en icke-kompetitiv NMDA-receptorantagonist. En viktig fördel med detta tillvägagångssätt är att denna mekanism inte ger en enkel "blockad" av vissa fysiologiska funktioner som tillhandahålls av agonisten, utan finreglering - vid en lägre koncentration av en fysiologisk agonist är det mindre blockad av en icke-kompetitiv antagonist (eftersom det finns är färre aktiverade receptorer), vid en högre koncentration av samma mängd fysiologisk agonist, ger samma dos av icke-kompetitiv antagonist en högre grad av blockad, vilket effektivt begränsar den från ovan, men utan att störa någon grundläggande låg aktiveringsnivå. [25] Detta ger färre och annorlunda biverkningar av memantin jämfört med "traditionella" NMDA-antagonister som ketamin , och ett annat utrymme för memantin.
"Tysta", eller neutrala, antagonister är sådana kompetitiva antagonister av denna typ av receptorer som har strikt noll inre agonistisk aktivitet, det vill säga noll förmåga att aktivera receptorn (i motsats till svaga partiella agonister, där denna förmåga är liten, men fortfarande inte strikt är lika med noll), men inte heller störa den konstitutionella interna aktiviteten hos receptorn, minska den inte (det vill säga minska inte frekvensen av "spontan aktivering" av receptorn) och har inte deras egna, förutom att blockera bindningen av receptorn till agonisten, fysiologiska effekter i förhållande till detta receptorsystem. På sätt och vis är det de "tysta antagonisterna" som är de "sanna", "riktiga" antagonisterna, i ordets ursprungliga betydelse (som användes innan upptäckten av receptorernas konstitutionella aktivitet och faktumet av existensen av inversa agonister, och även innan konstaterandet av det faktum att många av de läkemedel som anses vara "antagonister" av en eller annan typ av receptor, i själva verket antingen är svaga partiella agonister eller inversa agonister).
Denna term skapades just för att särskilja "sann" (helt inaktiv) i förhållande till denna speciella typ av receptor, antagonister - från svaga partiella agonister och från omvända agonister.
Men i praktiken finns det väldigt få "sanna" neutrala eller tysta antagonister - mycket sällan är den inneboende agonistiska aktiviteten för en viss förening verkligen strikt lika med noll. Den stora majoriteten av föreningar som anses vara "neutrala antagonister" är antingen svaga och mycket svaga partiella agonister (med mindre än 10-20% inre agonistaktivitet) eller (svaga) omvända agonister. I många experimentella biologiska system är det omöjligt eller mycket svårt att skilja mellan svaga partiella agonister och "sanna" neutrala antagonister, och även att skilja mellan neutrala antagonister och inversa agonister (särskilt i fallet med svag invers agonism). Och även i fall där den uppenbara inneboende agonistiska aktiviteten hos en viss förening i något förment "högprecisions"-experiment, som förfinar våra initiala idéer, visade sig vara riktigt lika med noll - detta betyder faktiskt bara att den är mindre än känslighetströskeln för denna experimentella metod (till exempel, relativt sett, +0,1 % eller −0,1 %).
Partiella agonisterPartiella agonister av vissa receptorer (även kallade partiella agonister) är ämnen som kan skilja sig från en endogen agonist (den maximala amplituden av det fysiologiska svaret hos celler som orsakas av vilken tas som 100 % enligt definitionen) i termer av den maximala amplituden av den fysiologiska effekten som orsakas av dem till en mindre sida, vid maximalt möjliga beläggning av en given receptortyp av en given [partiell] agonist. Även om partiella agonister, som deras namn antyder, är en typ av agonist vid en given receptortyp, kan de fungera som kompetitiva antagonister vid samma receptortyp i närvaro av en fullständig agonist (särskilt i närvaro av en fysiologisk, endogen agonist) eller i närvaro av en starkare och mer effektiv (med högre intern agonistaktivitet ) partiell agonist. Detta händer eftersom partiella agonister konkurrerar med en fullständig agonist, särskilt med en fysiologisk endogen agonist (eller med en starkare partiell agonist) om receptorockupation. Således resulterar en partiell agonist, i närvaro av en fullständig agonist (särskilt i närvaro av en fysiologisk agonist) eller i närvaro av en mer potent partiell agonist, i mindre receptoraktivering och ett lägre maximalt fysiologiskt svar, jämfört med exponering för enbart en fullständig agonist (t.ex. en fysiologisk agonist) eller endast en stark partiell agonist. I praktiken är många läkemedel som vanligtvis anses vara "antagonister" av vissa receptorer svaga partiella agonister (med inre agonistaktivitet som inte överstiger 10-20% av den för den endogena agonisten). Ofta är en svag partiell agonist (med en aktivitet på mindre än 10-20%) i allmänhet omöjlig att skilja från en verklig "tyst" eller neutral antagonist under experimentella förhållanden, medan en stark partiell agonist (med en aktivitet som överstiger 70-90%) kan inte skiljas från en "sann" full agonist. [26] [27] Den kliniska effekten och fördelen med existensen av partiella agonister ligger i deras förmåga att öka aktiviteten hos "understimulerade" (defekta, lider av otillräcklig agonistisk stimulering) system, och samtidigt effektivt blockera och förhindra överdriven överdriven och skadlig agonistisk stimulering resulterande från förhöjda nivåer av endogena agonister.
Till exempel ökar aripiprazol vid schizofreni samtidigt aktiviteten av dopaminerga system i den prefrontala cortex, där den sänks hos patienter med schizofreni, och minskar därigenom effektivt negativa symtom och kognitiv försämring hos patienter med schizofreni, och minskar samtidigt den överdrivet ökade aktiviteten hos dopaminerga system i mesolimbiska cortex och mesokortikala områden, där den ökar hos patienter med schizofreni, och därmed effektivt eliminerar vanföreställningar och hallucinationer. Exponering av receptorer för höga nivåer av en partiell agonist (såsom aripiprazol för dopamin D2-receptorer) säkerställer att receptorsystemet kommer att ha en konstant, men ganska låg, aktivitetsnivå, oavsett om en hög eller låg koncentration av endogen fysiologisk agonist är närvarande i just detta område av hjärnan. Dessutom har partiella agonister, som orsakar en mindre grad av funktionell blockad (minskning i aktivitet) av receptorsystemet än "tysta" antagonister, och en mindre grad av receptorstimulering än fulla agonister, vanligtvis färre biverkningar (eftersom det är mindre allvarliga störning av detta speciella receptorsystems arbete). Ett exempel är samma aripiprazol, som orsakar betydligt färre extrapyramidala biverkningar och en mindre ökning av prolaktinnivåer än typiska antipsykotika som trifluoperazin och haloperidol , som är "tysta" D2-receptorantagonister.
Ett annat typiskt exempel på framgångsrik användning av principen om partiell agonism för att minska biverkningar är skapandet av β-blockerare , som har partiell intern sympatomimetisk aktivitet och som ett resultat orsakar mindre bronkospasm , mindre bradykardi (särskilt liten effekt på hjärtfrekvens i vila, men effektivt begränsande takykardi under fysisk ansträngning, stress , ångest ), mindre perifer kärlsammandragning (och ibland till och med uppvisande vasodilaterande egenskaper), mindre benägna att orsaka depression och ha mindre effekt på ämnesomsättningen , jämfört med β-blockerare utan inre sympatomimetika aktivitet ("tysta" p-blockerare). Dessutom är det också vanligt att tro att mer "balanserade" partiella agonister är mindre benägna att orsaka utveckling eller lansering av adaptiva, "flykt" från externa agonistiska eller antagonistiska influenser, motreglerande mekanismer för att upprätthålla homeostas , såsom desensibilisering (nedreglering) ) av receptorer när de exponeras för full agonist eller stark partiell agonist, eller, omvänt, sensibilisering (uppreglering) av receptorer när de exponeras för en mycket svag partiell agonist, tyst antagonist eller omvänd agonist.
Så över längre tidsperioder kan mer "balanserade" partiella agonister vara mer effektiva, men under en kort tidsperiod, innan de motreglerande mekanismerna aktiveras, en hel agonist, en stark partiell agonist eller en "tyst antagonist / invers agonist" kan vara - och är ofta - effektiv. "balanserad" partiell agonist för att orsaka motsvarande (agonistiska eller antagonistiska) effekter av maximal styrka. [28] [29] Ett exempel är buprenorfin , en balanserad partiell μ-opioidreceptoragonist som uppvisar relativt svag morfinliknande aktivitet, men som inte bara orsakar mindre andningsdepression, den har mindre kardiovaskulära effekter (mindre bradykardi och hypotoni ). ), mindre förstoppning jämfört med morfin (detta är generellt typiskt för partiella agonister - för att ge färre biverkningar, som beskrivits ovan), men orsakar också mindre drogberoende , mindre uttalat abstinenssyndrom och mindre grad av hyperalgesi . Detta tillskrivs just förmågan hos buprenorfin, som en relativt svag, "balanserad" partiell agonist, att orsaka en mindre grad av desensibilisering av opioidreceptorer under kronisk användning. Detta tillåter till och med användning av buprenorfin både för avgiftning av opioidmissbrukare och lindring av opioidabstinens, och för långvarig underhållsbehandling med opioidsubstitution för obotliga drogmissbrukare, som ett alternativ till metadon . Dessutom tillåter detta buprenorfin att användas utanför områdena för drogberoende och smärtbehandling som en behandling för resistenta former av depression – en användning som inte skulle vara möjlig om buprenorfin hade starka opioidagonistegenskaper och, liksom andra starka opioidagonister, starkt desensibiliserat opioidreceptorer hämmade starkt biosyntesen av endorfiner och orsakade starkt beroende och ett uttalat abstinenssyndrom. [trettio]
Omvända agonisterDe så kallade " omvända agonisterna " (eller, med andra ord, "omvända agonister" - omvänd agonist ) kan orsaka effekter i en holistisk levande organism som utåt är ganska lika effekterna av "tysta" eller "neutrala" antagonister (bara tyst blockerande, vilket förhindrar verkan i kroppen alltid fysiologiska koncentrationer av agonisten som finns i den). Men på cellnivå orsakar de en helt specifik - fundamentalt annorlunda, men inte lätt att särskilja i någon experimentell teknik - från effekten av "tysta antagonister" - en kaskad av fallande effektorreaktioner som utlöses av deras bindning till receptorn och motsvarande förändring i konfigurationen av receptorn (dess inaktivering, minskning av dess basala, konstitutionella aktivitet, det vill säga en minskning av sannolikheten för dess spontana aktivering, spontan övergång till ett aktiverat tillstånd). Denna kaskad av nedströms effektorreaktioner leder i allmänhet till individuella fysiologiska effekter på cellnivå som i allmänhet är motsatta de som vanligtvis observeras när agonister exponeras för celler (även om ytterligare effekter också kan observeras som inte kan reduceras till den enkla motsatsen till effekten av agonister ).
Således, för alla typer av receptorer som "av naturen" i sin struktur har en viss basal nivå av konstitutionell "inneboende aktivitet" (oberoende av närvaron eller frånvaron av en agonist), kan omvända agonister potentiellt existera (och har ofta redan funnits upptäckt och beskriven) som inte bara "tyst" blockerar, förhindrar bindningen av agonister till receptorer och effekten av en agonist, utan även hämmar, hämmar receptorns basala konstitutionella aktivitet. Många läkemedel som tidigare traditionellt bara klassificerades som "antagonister" (och anses vara "neutrala" eller "tysta" antagonister) är nu antingen omklassificerade eller håller på att omklassificeras som omvända agonister, på grund av upptäckten av fenomenet konstitutionell inneboende receptoraktivitet ( tidigare okänd) och deras förmåga att förtrycka henne. [31] [32] Således, i synnerhet, antihistaminer, som ursprungligen klassificerades som antagonister av histamin H 1 -subtypreceptorn , omklassificeras nu som omvända agonister av samma receptor. [33]
Möjligheten att omvända agonister har ytterligare fysiologiska effekter som inte kan reduceras till en enkel motsats till effekterna av agonister (lansering av intracellulära signalkaskader som skiljer sig från de som triggas "normalt" av en konstitutionellt aktiv receptor, både när man binder en agonist , och i dess frånvaro, eller när den binder neutral antagonist) gör uppgiften att målinriktad utveckling av omvända agonister av olika typer av receptorer till en av de intressanta uppgifterna för modern farmakologi. Samtidigt kan undertryckandet av receptorns basala konstitutionella aktivitet uppenbarligen logiskt leda till allvarligare biverkningar både på cellnivå och på organismens nivå som helhet än att bara "stänga av" eller blockera receptorn (helt enkelt förhindrar dess bindning till agonisten).
De flesta receptorantagonister är reversibla antagonister som, liksom de flesta agonister, binder till och frigörs från receptorn med vissa sannolikheter och vid vissa tidsintervall som bestäms av kinetiken för receptorbindning till liganden.
OåterkalleligtDet finns dock så kallade irreversibla antagonister. Irreversibla antagonister binder kovalent till målreceptorn, ändrar irreversibelt dess rumsliga konfiguration och inaktiverar därigenom irreversibelt den. Irreversibla antagonister kan i allmänhet inte avlägsnas enzymatiskt från deras association med receptorn. Sålunda bestäms varaktigheten av den fysiologiska effekten av en irreversibel antagonist inte av den traditionella kinetiken för receptorbindning till liganden, utan av hastigheten för receptoromsättning - hastigheten för processen för fysiologisk "inaktivering" och avlägsnande från cellmembranet ytan av gamla, "nedbrutna" receptorer från tid till annan och hastigheten för cellbiosyntes och utsöndring på ytan av cellmembranet av nya receptorer för att ersätta de gamla, nedbrutna. Ett exempel på en irreversibel α-adrenerga antagonist är fenoxibensamin, som binder kovalent och irreversibelt till α-adrenerga receptorer och därigenom förhindrar epinefrin och noradrenalin att binda till dem . [34] Inaktivering av receptorer av en irreversibel agonist leder vanligtvis till en minskning eller minskning av det maximala möjliga fysiologiska svaret på maximal agonistisk stimulering (”utplattande” av dos-respons-kurvan beroende på koncentrationen av agonisten, vilket minskar dess maximum). I system där det finns en receptorreserv kan dessutom en förskjutning i dos-responskurvan åt höger också observeras, liknande den förskjutning i kurvan åt höger som observeras vid exponering för kompetitiva antagonister. Att tvätta kulturen av celler som har exponerats för antagonisten från antagonistrester gör det vanligtvis möjligt att skilja effekten av en icke-kompetitiv (men reversibel) antagonist från effekten av en irreversibel antagonist, eftersom verkan av icke-konkurrerande antagonister är kortvariga och reversibla, och efter tvättning av cellerna från antagonisten återställs effektiviteten av agonistens effekt på dem, vilket inte inträffar när de utsätts för irreversibla antagonister. [19]
Verkan av irreversibla kompetitiva antagonister är också baserad på antagonistens konkurrens med agonisten om receptorn. Hastigheten för bildning av kovalenta bindningar mellan receptorer och en sådan antagonist beror emellertid på affiniteten och kemiska reaktiviteten hos en speciell irreversibel antagonist. [13] För vissa irreversibla kompetitiva antagonister kan det finnas en specifik tidsbegränsad period då de beter sig som normala (reversibla) kompetitiva antagonister (som kan ha eller kanske inte har någon basal inneboende agonistaktivitet) och fritt binder till receptorn och så emellertid dissocierar de fritt från bindningen med receptorn, med hastigheter och sannolikheter som bestäms av den traditionella kinetiken för receptorbindning till liganden. Men från det ögonblick då en irreversibel kovalent bindning bildas, genomgår receptorn irreversibel deaktivering och funktionell nedbrytning. Liksom för icke-kompetitiva reversibla antagonister och icke-kompetitiva irreversibla antagonister, i experimentet för dem, kan en förskjutning i dos-responskurvan till höger observeras. Men generellt sett observeras vanligtvis både en minskning av kurvans stigningshastighet (den första derivatan) och en minskning av kurvans maximum. [13]