Grazoprevir

Grazoprevir  är ett läkemedel godkänt för behandling av hepatit C [1] . Utvecklad av läkemedelsföretaget Merck & Co .; har använts i kombination med NS5A- replikationskomplexhämmaren elbasvir under handelsnamnet Zepatier, med eller utan ribavirin , sedan fas III-studierna avslutades [2] .

Grazoprevir är en andra generationens hepatit C - proteashämmare [3] . Det har god aktivitet mot ett antal HCV-genotypvarianter , inklusive de som är resistenta mot de flesta för närvarande använda antivirala läkemedel [4] [5] .

Biverkningar

Biverkningar har endast utvärderats i kombination med elbasvir. Vanliga biverkningar av kombinationen inkluderar trötthet , illamående , minskad aptit och huvudvärk . I vissa fall, när det administrerades samtidigt med ribavirin , observerades ett lågt antal röda blodkroppar [6] [7] . De viktigaste riskerna är förhöjda alanintransaminasnivåer , hyperbilirubinemi , utveckling av läkemedelsresistens och läkemedelsinteraktioner [8] .

Interaktioner

Grazoprevir transporteras av lösta bärarproteiner SLCO1B1 och SLCO1B3. Läkemedel som hämmar detta protein, såsom rifampicin , ciklosporin och ett antal AIDS-läkemedel ( atazanavir , darunavir , lopinavir , saquinavir , tipranavir , kobicistat ) kan orsaka en signifikant ökning av plasmanivåerna av grazoprevir. Ämnet bryts ned av leverenzymet CYP3A4 . Kombination med läkemedel som inducerar detta enzym, såsom efavirenz , karbamazepin eller johannesört , kan resultera i ineffektivt låga plasmanivåer av grazoprevir. Kombination med CYP3A4-hämmare kan öka dess plasmanivåer [9] [7] .

Farmakologi

Verkningsmekanism

Grazoprevir blockerar NS3 , serinproteasenzymet som behövs för att viruset ska klyva sitt polyprotein till funktionella virala proteiner , och NS4A , NS3- kofaktorn [7] .

Farmakokinetik

Maximala plasmakoncentrationer av grazoprevir uppnås två timmar efter oral administrering med elbasvir (skillnad mellan patienter: 30 minuter till tre timmar). Hos patienter med hepatit C uppnås stabila koncentrationer efter cirka sex dagar. Plasmaproteinbindningen är 98,8 %, främst med albumin och alfa-1-syraglykoprotein. En del av ämnet oxideras i levern, främst på grund av enzymet CYP3A4 . Den biologiska halveringstiden är i genomsnitt 31 timmar. Mer än 90 % utsöndras i avföringen och mindre än 1 % i urinen [7] .

Anteckningar

1. ↑ "FDA godkänner Zepatier för behandling av kronisk hepatit C genotyp 1 och 4" . fda.gov (28 januari 2016). Hämtad 29 april 2021. Arkiverad från originalet 26 januari 2018. (obestämd)
2. ↑ Lawitz E, Gane E, Pearlman B, Tam E, Ghesquiere W, Guyader D, et al. (mars 2015). Effekt och säkerhet av 12 veckor kontra 18 veckors behandling med grazoprevir (MK-5172) och elbasvir (MK-8742) med eller utan ribavirin för hepatit C-virus genotyp 1-infektion hos tidigare obehandlade patienter med cirros och patienter med tidigare nollsvar med eller utan cirros (C-WORTHY): en randomiserad, öppen fas 2-studie”. Lancet . 385 (9973): 1075-86. DOI : 10.1016/S0140-6736(14)61795-5 . PMID  25467591 .
3. ↑ Harper S, McCauley JA, Rudd MT, Ferrara M, DiFilippo M, Crescenzi B, et al. (april 2012). "Upptäckten av MK-5172, en makrocyklisk hepatit C-virus NS3/4a-proteashämmare" . ACS Medicinal Chemistry Letters . 3 (4): 332-6. DOI : 10.1021/ml300017p . PMC  4025840 . PMID24900473  . _
4. ↑ Summa V, Ludmerer SW, McCauley JA, Fandozzi C, Burlein C, Claudio G, et al. (augusti 2012). "MK-5172, en selektiv hämmare av hepatit C-virus NS3/4a-proteas med bred aktivitet över genotyper och resistenta varianter" . Antimikrobiella medel och kemoterapi . 56 (8): 4161-7. DOI : 10.1128/AAC.00324-12 . PMC  3421554 . PMID22615282  . _
5. ↑ Gentile I, Buonomo AR, Borgia F, Zappulo E, Castaldo G, Borgia G (maj 2014). "MK-5172: en andra generationens proteashämmare för behandling av hepatit C-virusinfektion." Expertutlåtande om undersökningsdroger . 23 (5): 719-28. DOI : 10.1517/13543784.2014.902049 . PMID  24666106 .
6. ↑ "ZEPATIER (elbasvir och grazoprevir) tabletter, för oralt bruk. Fullständig förskrivningsinformation" . Merck.com (2016). Hämtad 29 april 2021. Arkiverad från originalet 1 mars 2019. (obestämd)
7. ↑ 1 2 3 4 Haberfeld H. Österrike-Codex (på tyska) . Wien: Österreichischer Apothekerverlag (2015). Tillträdesdatum: 29 april 2021. (obestämd)
8. ↑ "Europeisk offentlig utvärderingsrapport" (PDF) . Europeiska läkemedelsmyndigheten (26 maj 2016). Hämtad 29 april 2021. Arkiverad från originalet 6 januari 2021. (obestämd)
9. ↑ FDA professionell droginformation . drugs.com (2019). Hämtad 29 april 2021. Arkiverad från originalet 29 april 2021. (obestämd)