Leukotriener

Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 5 februari 2021; kontroller kräver 5 redigeringar .

Leukotriener  är organiska föreningar , en grupp högaktiva lipidämnen som bildas i kroppen från arakidonsyra som innehåller en 20-ledad kolkedja. Underklassen av leukotriener, tillsammans med prostanoider , ingår i klassen eikosanoider . En av huvudeffekterna av leukotriener - bronkospasm  - ligger till grund för patogenesen av bronkialastma .

Historik

1938 upptäckte Killway och Feldberg, medan de studerade effekterna av kobragift på lungorna hos marsvin , av misstag en tidigare okänd substans med en bronkokonstriktoreffekt i ett lungperfusat. Bronkospasmen som utvecklades under påverkan av detta okända ämne skilde sig från den histamininducerade bronkospastiska reaktionen genom att den utvecklades långsamt och varade längre. I detta avseende kallade forskare detta ämne för ett långsamt reagerande ämne av anafylaxi (förkortat MRSA, engelska  långsamt reagerande ämne ).

År 1960 isolerade Brocklehurst MRSA från lungvävnaden hos en patient med bronkialastma efter en inhalationsprovokation med ett allergen . Med denna studie bekräftade han att MRSA har en uttalad bronkkonstriktoreffekt och är en viktig mediator i utvecklingen av allergisk inflammation hos patienter med astma.

I slutet av 1970-talet dechiffrerades strukturen av MRSA-molekylen. I studier av Bengt Samuelson och hans kollegor visades det att MRSA är en heterogen kemisk struktur som tillhör familjen lipidmediatorer . För första gången isolerades dessa mediatorer från leukocyter och karakteriserades av närvaron av en konjugerad trienstruktur. I detta avseende benämndes de isolerade substanserna "leukotriener" (LT).

För närvarande har LTA 4 , LTV 4 , LTS 4 , LTD 4 , LTE 4 , LTF 4 identifierats . Bland dem urskiljs 2 undergrupper av leukotriener: den första inkluderar LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 och LTF 4 , de innehåller peptidrester i sidokedjan och den andra inkluderar LTV 4 , som har en annan struktur.

Syntes

Som nämnts ovan bildas leukotriener från arakidonsyra, som i sin tur klyvs från fosfolipiderna i det cytoplasmatiska membranet med hjälp av enzymet fosfolipas A2 .

Vidare kan arakidonsyra omvandlas på två sätt: under påverkan av COX förvandlas den till prostanoider och under påverkan av lipoxygenasenzymsystemet till leukotriener.

Lipoxygenasenzymsystemet är ett lösligt cytosoliskt enzym som finns i cytoplasman hos alveolära makrofager , blodplättar , mastceller och leukocyter . Det viktigaste bland enzymerna i detta system är 5-lipoxygenas (5-LOG). Aktivering av dessa celler leder till förflyttning av 5-LOG till kärnapparatens membran och bindning till ett specifikt protein - 5-LOG-aktiverande protein (5-LOG-AP). 5-LOG-AP är en kofaktor i interaktionen mellan arakidonsyra och 5-LOG. Under påverkan av 5-LOG + 5-LOG-AP-komplexet omvandlas således arakidonsyra till den instabila föreningen 5-hydroperoxieicosatetraensyra (5-HPETE), från vilken i sin tur LTA 4 bildas . Båda dessa reaktioner katalyseras av aktiverad 5-LOG lokaliserad på det perinukleära membranet.

Vidare kan LTA4 omvandlas på två sätt: antingen med deltagande av det cytosoliska enzymet LTA4- hydrolas till LTV4 , eller under inverkan av LTS4 - syntetas med bildning av cisLTS4 . LTC 4 går in i det extracellulära utrymmet och förvandlas sedan, med hjälp av g-glutamyltranseptidas, till LTD 4 , som sedan bildar LTE 4 under påverkan av dipeptidas . LTE4 är ett substrat för bildandet av LTF4 .

Kemisk struktur

Leukotriener är derivat av arakidonsyra . Den senare är en fleromättad syra som innehåller 20 kolatomer, varav den första är en del av karboxylgruppen (-COOH). Arakidonsyramolekylen innehåller också 4 dubbelbindningar : den första är belägen mellan 5 och 6 kolatomer (de räknas från -COOH), den andra är mellan 8 och 9, den tredje är mellan 11 och 12, den fjärde är mellan 14 och 15.

6 typer av leukotriener är kända - A, B, C, D, E och F. De förenas - vad gäller kemisk struktur - genom närvaron av en karboxylgrupp, det totala antalet kolatomer i huvudkedjan (20) och närvaron av 4 dubbelbindningar (därför, efter att ha skrivit namnet leukotrien, indikerar index 4). Men varje leukotrienmolekyl har sina egna egenskaper:

Sålunda, enligt den kemiska strukturen, kan två grupper av leukotriener särskiljas:

Roll i kroppen

Leukotrienreceptorer

Det finns tre huvudtyper av leukotrienreceptorer . [2] Dessutom är två av dem modulerade av "peptidleukotriener":

Huvudeffekter

Roll i patologi

Möjligheter till farmakologisk korrigering av effekter

Således kan 4 tillämpningspunkter för läkemedel särskiljas:

  1. Direkta 5-LOG-hämmare (zileuton, Z-D2138, ABT-761),
  2. 5-LOG-AP-hämmare som förhindrar bindningen av detta membranbundna protein till arakidonsyra (MK-0591, MK-886, BAYxl005, etc.),
  3. CysLT-R-antagonister (zafirlukast, montelukast, pranlukast, etc.),
  4. Leukotrien B4-receptorantagonister (U-75, 302). [fyra]

Anteckningar

  1. ↑ LEUKOTRIENES - Kemisk uppslagsverk.
  2. ↑ Golubev L. A., Babak S. L., Grigoryants G. A. Leikotrienreceptorantagonister vid behandling av bronkial astma  // South Russian Medical Journal. - 2001. - Nr 1-2 .
  3. ↑ Princely N.P. Aspirin bronkial astma och leukotrienantagonister  // BC. - 2000. - T. 8 , nr 12 . Arkiverad från originalet den 10 oktober 2008.
  4. ↑ Antileukotrienläkemedel. Zileuton .

Länkar