Niklosamid

Niklosamid
Kemisk förening
IUPAC 5-klor- N- (2-klor-4-nitrofenyl)-2-hydroxibensamid
Grov formel C13H8Cl2N2O4 _ _ _ _ _ _ _ _ _
Molar massa 327,12 g/mol
CAS 50-65-7
PubChem 4477
drogbank 06803
Förening
Klassificering
ATX P02DA01
Administreringsmetoder
oralt
 Mediafiler på Wikimedia Commons

Niklosamid  är ett oralt antihelmintiskt läkemedel som används för att behandla parasitinfektioner som har använts framgångsrikt i nästan 50 år för att bli av med cestoder [1]

Det har visat sig att niklosamid kan få bred klinisk tillämpning för behandling av ett antal andra sjukdomar än de som orsakas av parasiter. Inklusive: cancer [2] [3] , bakteriella [4] [5] och virusinfektioner [ 6] [7] [8] [9] [10] , metabola sjukdomar som typ 2-diabetes [11] [12] , alkoholfri steatohepatit och icke- alkoholisk fettleversjukdom , förträngning av artären , bronkialastma , [13] [14] , cystisk fibros [14] , kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) [14] , idiopatisk lungfibros [15] , endometrios [16] , neuropatisk smärta , [17] reumatoid artrit , [18] transplantat mot värdsjukdom och systemisk skleros . [19]

Bland huvudmekanismerna förknippade med läkemedelsverkan av niklosamid är frikopplingen av oxidativ fosforylering och modulering av Wnt/β-catenin [20] , mTORC1 [10] [21] [15] , STAT3 [3] , NF-KB och Notch - signalvägar . [22] [23] . Den förtrycker också VEGFA , MMP2 , ROCK1 och den lilla GTPase Cdc42. . [3] Dessutom är niclosamid en potent hämmare av TMEM16A , ett transmembranprotein som fungerar som en kalciumaktiverad kloridsignalkanal och därmed hämmar kalciumjonsignalering . [14] Det föreslås också att niklosamid interfererar med virusinfektion, inklusive att vara en potentiell hämmare av SARS-CoV2-inträde i cellen, eftersom det är en försurningshämmare, som stör den pH - beroende endocytiska vägen CLIC/GEEC clathrin -oberoende inträde . [24] [25] Andra salicylanilidderivat har liknande egenskaper för att undertrycka virus , men till skillnad från niklosamid är de mer toxiska och deras införande i kliniken kommer att kräva en lång studie. [26] I experiment in vitro undertryckte niklosamid i en koncentration av 1,24 μmol , praktiskt taget icke-toxisk för mänskliga celler  , SARS-CoV-2-infektion med mer än 99 %. [8] [27] [28] Ett pulver bestående av niklosamid -lysozymkompositpartiklar för inhalation för behandling av patienter med coronavirusinfektion utvecklades och testades [29] Användningen av niklosamid genom inhalation i form av läkemedlet UNI91104 tillåter, utan signifikanta biverkningar , för att uppnå sina höga lokala koncentrationer där virusmängden är högst: i orofarynx, övre och nedre luftvägarna. [30] Genom att undertrycka uttrycket av TMEM16A- , MUC5AC- och SPDEF-gener , undertrycker niclosamid kraftigt lungslemproduktion och -sekretion , såväl som Th2- inducerad inflammation och bronkospasm . [31] Dessutom, genom att hämma TMEM16F ( apoktamin 6 ), förhindrar niklosamid SARS-CoV-2 från att lösa upp lungcellsmembran och hålla ihop dem för att bilda syncytium , vilket leder till en exacerbation av sjukdomen [32] [33]

Eftersom niklosamid är giftigt bör långtidsdoser av niklosamid inte överstiga 500 mg oralt 3 gånger om dagen. [34] Speciellt med tanke på dess genotoxiska effekt, som kan reduceras flera gånger genom att ersätta den med en analog med en avlägsnad nitrogrupp från anilin 4'-NO 2 . [35] Men vid kortvarig användning kan människor använda niklosamid oralt i en dos på 2 g per dag utan allvarlig förgiftning, vilket resulterar i en serumkoncentration på 0,25–6,0 μg/mL, vilket motsvarar 0,76–18 .35 µm molär koncentration, vilket är inom området för aktiva antivirala koncentrationer. [8] [36]

Förutom inhalerade och orala former av niklosamid har dess förberedelse för intravenös administrering också utvecklats . För detta ändamål belades niklosamidnanopartiklar i kombination med majsproteinet zein med bovint serumalbumin (BSA) för att förbättra stabiliteten, öka verkningstiden och öka läkemedlets selektivitet mot virusinfekterade celler. [37]

Den höga aktiviteten av niklosamid har bekräftats mot sådana varianter av Covid-19 som: D614G, alfa (B.1.1.7), beta (B.1.351) och delta (B.1.617.2). [38] För att bekräfta möjligheten att använda niklosamidbaserad terapi hos patienter med Covid-19, behövs kliniska studier för att bevisa dess effekt och säkerhet, samt för att utveckla doseringsregimer och doseringar [39] .

Se även

Anteckningar

  1. ↑ WHO Model Formulary 2008, s. 81-87 Arkiverad 24 juni 2021 på Wayback Machine Redigerat av: Marc C. Stuart, Maria Kouimtzi, Suzanne R. Hill . Världshälsoorganisationen. https://apps.who.int/iris/handle/10665/44053 Arkiverad 22 oktober 2020 på Wayback Machine ISBN 9789241547659
  2. ↑ Li, Y., Li, PK, Roberts, MJ, Arend, RC, Samant, RS, & Buchsbaum, DJ (2014). Multi-targeted therapy of cancer by niclosamid: En ny applikation för ett gammalt läkemedel. Cancerbrev, 349(1), 8-14. doi : 10.1016/j.canlet.2014.04.003 PMC 4166407 PMID 24732808
  3. ↑ 1 2 3 Li, X., Yang, Z., Han, Z., Wen, Y., Ma, Z., & Wang, Y. (2018). Niklosamid fungerar som en ny hämmare av vaskulogen mimik vid oral cancer genom uppreglering av miR-124 och nedreglering av STAT3. Oncology reports, 39(2), 827-833. doi : 10.3892/or.2017.6146 PMID 29251334
  4. ↑ Zhurina, MV, Gannesen, AV, Mart'yanov, SV, Teteneva, NA, Shtratnikova, VY, & Plakunov, VK (2017). Niklosamid som ett lovande antibiofilmsmedel Arkiverad 2 mars 2022 på Wayback Machine . Microbiology, 86(4), 439-447. doi : 10.7868/S0026365617040152 Niklosamid som ett lovande antibiofilmsmedel . Microbiology, 86(4), 455-462. doi : 10.1134/S0026261717040154
  5. ↑ Tharmalingam, N., Port, J., Castillo, D., & Mylonakis, E. (2018). Omanvändning av det anthelmintiska läkemedlet niclosamid för att bekämpa Helicobacter pylori. Vetenskapliga rapporter, 8(1), 3701. doi : 10.1038/s41598-018-22037-x PMC 5829259 PMID 29487357
  6. ↑ Xu, J., Shi, PY, Li, H., & Zhou, J. (2020). Bredspektrum antiviralt medel niclosamid och dess terapeutiska potential. ACS infektionssjukdomar, 6(5), 909-915. doi : 10.1021/acsinfecdis.0c00052 PMC 7098069 PMID 32125140
  7. ↑ Pindiprolu, SKS, & Pindiprolu, SH (2020). Troliga mekanismer av niklosamid som ett antiviralt medel mot COVID-19. Medical Hypotheses, 109765. doi : 10.1016/j.mehy.2020.109765 PMC 7195103
  8. ↑ 1 2 3 Gassen, NC, Papies, J., Bajaj, T. et al. (2021). SARS-CoV-2-medierad dysreglering av metabolism och autofagi avslöjar värdinriktade antivirala medel Arkiverad 22 juni 2021 på Wayback Machine . Nat Commun 12, 3818 doi : 10.1038/s41467-021-24007-w
  9. ↑ Brunaugh, AD, Seo, H., Warnken, Z., Ding, L., Seo, SH, & Smyth, HD (2020). Bredspektrum, patientanpassningsbara inhalerade niklosamid-lysozympartiklar är effektiva mot coronavirus i dödliga murina infektionsmodeller. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.09.24.310490
  10. ↑ 1 2 Niyomdecha, N., Suptawiwat, O., Boonarkart, C., Jitobaom, K., & Auewarakul, P. (2020). Hämning av humant immunbristvirus typ 1 med niklosamid genom hämning av mTORC1. Heliyon, 6(6), e04050. doi : 10.1016/j.heliyon.2020.e04050 PMC 7276449 PMID 32529067
  11. ↑ Cai, Y., Zhan, H., Weng, W., Wang, Y., Han, P., Yu, X., ... & Sun, H. (2021). Niklosamidetanolamin lindrar diabetesrelaterad muskelförtvining genom att hämma autofagi. Skelettmuskulatur, 11(1), 1-10. PMID 34107998 PMC 8188694 doi : 10.1186/s13395-021-00272-7
  12. ↑ Tao, H., Zhang, Y., Zeng, X., Shulman, G.I., & Jin, S. (2014). Niklosamidetanolamin-inducerad mild mitokondriell frånkoppling förbättrar diabetiska symtom hos möss. Naturmedicin, 20(11), 1263-1269. PMID 25282357 PMC 4299950 doi : 10.1038/nm.3699
  13. ↑ Wei, YY, Xuan, XC, Zhang, XY, Guo, TT och Dong, DL (2019). Niklosamidetanolamin inducerar avslappning av luftstrupen och hämmar proliferation och migration av glatta muskelceller i luftstrupen. European journal of pharmacology, 853, 229-235. doi : 10.1016/j.ejphar.2019.03.047 PMID 30935895
  14. ↑ 1 2 3 4 Cabrita, I., Benedetto, R., Schreiber, R., & Kunzelmann, K. (2019). Niklosamid används på nytt för behandling av inflammatoriska luftvägssjukdomar. JCI insikt, 4(15), e128414. doi : 10.1172/jci.insight.128414 PMC 6693830 PMID 31391337
  15. ↑ 1 2 Pei, X., Zheng, F., Li, Y., Lin, Z., Han, X., Feng, Y., ... & Li, C. (2022). Niklosamidetanolaminsalt lindrar idiopatisk lungfibros genom att modulera PI3K-mTORC1-vägen. Cells, 11(3), 346. PMID 35159160 PMC 8834116 doi : 10.3390/cells11030346
  16. ↑ Sekulovski, N., Whorton, A.E., Tanaka, T., ... & Hayashi, K. (2020). Niklosamid undertrycker makrofaginducerad inflammation vid endometrios. Biology of Reproduction, 102(5), 1011-1019. doi : 10.1093/biolre/ioaa010 PMC 7186788 PMID 31950153
  17. ↑ Ai N, Wood RD, Yang E, walesiska WJ. Niklosamid är en negativ allosterisk modulator av grupp I-metabotropa glutamatreceptorer: implikationer för neuropatisk smärta. PharmRes. 2016;33(12):3044–3056. doi : 10.1007/s11095-016-2027-9 PMID 27631130
  18. ↑ Ali, A.G., Gorial, F., & Mahmood, A. (2019). Den antireumatoida aktiviteten av niklosamid i kollageninducerad artrit hos råttor. Archives of Rheumatology, 34(4), 426 - 433. doi : 10.5606/ArchRheumatol.2019.7100 PMC 6974393 PMID 32010892
  19. ↑ Morin, F., Kavian, N., Nicco, C., Cerles, O., Chereau, C., & Batteux, F. (2016). Förbättring av sklerodermatös graft-versus-host-sjukdom hos möss med niklosamid. Journal of Investigative Dermatology, 136(11), 2158-2167. PMID 27424318 doi : 10.1016/j.jid.2016.06.624
  20. ↑ Chen, M., Wang, J., Lu, J., Bond, MC, Ren, XR, Lyerly, HK, ... & Chen, W. (2009). Den anti-helmintiska niklosamiden hämmar Wnt/Frizzled1-signalering. Biochemistry, 48(43), 10267-10274. doi : 10.1021/bi9009677 PMC 2801776 PMID 19772353
  21. ↑ Fonseca, B.D., Diering, G.H., Bidinosti, M.A., Dalal, K., Alain, T., Balgi, A.D., ... & Tee, A.R. (2012). Struktur-aktivitetsanalys av niklosamid avslöjar potentiell roll för cytoplasmatiskt pH vid kontroll av däggdjursmål för rapamycinkomplex 1 (mTORC1)-signalering. Journal of Biological Chemistry, 287(21), 17530-17545. doi : 10.1074/jbc.M112.359638 PMC 3366846 PMID 22474287
  22. ↑ Chen, W., Mook Jr. R.A., Premont, R.T., & Wang, J. (2018). Niklosamid: Bortom ett antihelmintisk läkemedel. Cellular signaling, 41, 89-96. doi : 10.1016/j.cellsig.2017.04.001 PMC 5628105 PMID 28389414
  23. ↑ Kadri, H., Lambourne, OA, & Mehellou, Y. (2018). Niklosamid, ett läkemedel med många (om)ändamål. ChemMedChem, 13(11), 1088-1091. doi : 10.1002/cmdc.201800100 PMC 7162286 PMID 29603892
  24. ↑ Prabhakara et al., (2020). Niklosamid hämmar SARS-CoV2-inträde genom att blockera internalisering genom pH-beroende CLIC/GEEC endocytisk väg Arkiverad 21 december 2020 på Wayback Machine . bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.12.16.422529
  25. ↑ Prabhakara, C., Godbole, R., Sil, P., Jahnavi, S., Gulzar, SEJ, van Zanten, TS, ... & Mayor, S. (2021). Strategier för att inrikta sig på SARS-CoV-2-inträde och infektion med hjälp av dubbla mekanismer för hämning av försurningshämmare. PLoS-patogener, 17(7), e1009706. PMID 34252168 PMC 8297935 doi : 10.1371/journal.ppat.1009706
  26. ↑ Blake, S., Shaabani, N., Eubanks, LM, Maruyama, J., Manning, JT, Beutler, N., ... & Janda, KD (2021). Salicylanilider minskar SARS-CoV-2-replikation och undertrycker induktion av inflammatoriska cytokiner i en gnagarmodell. ACS infektionssjukdomar. doi : 10.1021/acsinfecdis.1c00253
  27. ↑ Weiss, A., Touret, F., Baronti, C., Gilles, M., Hoen, B., Nougairède, A., ... & Sommer, MOA (2021). Niklosamid visar stark antiviral aktivitet i en human luftvägsmodell av SARS-CoV-2-infektion och en konserverad styrka mot Storbritannien B. 1.1. 7 och SA B. 1.351 variant. bioRxiv. doi : 10.1101/2021.04.26.441457
  28. ↑ Jeon, S., Ko, M., Lee, J., Choi, I., Byun, SY, Park, S., ... & Kim, S. (2020). Identifiering av antivirala läkemedelskandidater mot SARS-CoV-2 från FDA-godkända läkemedel. Antimikrobiella medel och kemoterapi, 64(7), e00819-20. PMID 32366720 PMC 7318052 doi : 10.1128/AAC.00819-20
  29. ↑ Brunaugh AD, Seo H, Warnken Z, Ding L, Seo SH, Smyth HDC (2021) Utveckling och utvärdering av inhalerbara sammansatta niklosamid-lysozympartiklar: En brett spektrum, patientanpassningsbar behandling för coronavirusinfektioner och sequalae. PLoS ONE 16(2): e0246803. PMID 33571320 PMC 7877651 doi : 10.1371/journal.pone.0246803
  30. ↑ Backer, V., Sjöbring, U., Sonne, J., Weiss, A., Hostrup, M., Johansen, HK, ... & Sommer, MOA (2021). En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 1-studie av inhalerad och intranasal niklosamid: en bredspektrum antiviral kandidat för behandling av COVID-19. The Lancet Regional Health-Europe, 4, 100084. PMID 33842908 PMC 8021896 doi : 10.1016/j.lanepe.2021.100084
  31. ↑ Centeio, R., Ousingsawat, J., Cabrita, I., Schreiber, R., Talbi, K., Benedetto, R., ... & Kunzelmann, K. (2021). Slemfrisättning och luftvägskonstriktion av TMEM16A kan förvärra patologin vid inflammatorisk lungsjukdom. International Journal of Molecular Sciences, 22(15), 7852. PMID 34360618 PMC 8346050 doi : 10.3390/ijms22157852
  32. ↑ Braga, L., Ali, H., Secco, I., Chiavacci, E., Neves, G., Goldhill, D., ... & Giacca, M. (2021). Läkemedel som hämmar TMEM16-proteiner blockerar SARS-CoV-2 Spike-inducerad syncytia. Nature, 594(7861), 88-93. PMID 33827113 PMC 7611055 (tillgänglig 2021-12-01) doi : 10.1038/s41586-021-03491-6
  33. ↑ Antiparasitläkemedlet niclosamid skyddade lungceller från coronavirus . Hämtad 11 augusti 2021. Arkiverad från originalet 11 augusti 2021.
  34. ↑ Schweizer MT, Haugk K, McKiernan JS, Gulati R, Cheng HH, Maes JL, et al. (2018) En fas I-studie av niklosamid i kombination med enzalutamid hos män med kastrationsresistent prostatacancer. PLoS ONE 13(6): e0198389. PMID 29856824 PMC 5983471 doi : 10.1371/journal.pone.0198389
  35. ↑ Ngai, TW, Elfar, GA, Yeo, P., Phua, N., Hor, JH, Chen, S., ... & Cheok, CF (2021). Nitro-deficient niclosamid ger minskad genotoxitet och bibehåller mitokondriell frånkopplingsaktivitet för cancerterapi. International Journal of Molecular Sciences, 22(19), 10420. PMID 34638761 PMC 8508655 doi : 10.3390/ijms221910420
  36. ↑ Andrews, P., Thyssen, J., & Lorke, D. (1982). Molluskicidernas biologi och toxikologi, Bayluscide. Pharmacology & therapeutics, 19(2), 245-295. PMID 6763710 doi : 10.1016/0163-7258(82)90064-x
  37. ↑ Rejinold N, S., Choi, G., Piao, H., & Choy, JH (2021). Bovint serumalbuminbelagda niklosamid-zein nanopartiklar som potentiellt injicerbart läkemedel mot COVID-19. Material, 14(14), 3792. PMID 34300711 PMC 8307271 doi : 10.3390/ma14143792
  38. ↑ Weiss, A., Touret, F., Baronti, C., Gilles, M., Hoen, B., Nougairède, A., ... & Sommer, MO (2021). Niklosamid visar stark antiviral aktivitet i en human luftvägsmodell av SARS-CoV-2-infektion och en konserverad styrka mot alfa (B. 1.1.7), Beta (B. 1.351) och Delta-variant (B. 1.617.2). PloS one, 16(12), e0260958. PMID 34855904 PMC 8639074 doi : 10.1371/journal.pone.0260958
  39. ↑ Al-kuraihy, HM, Al-Gareeb, AI, Alzahrani, KJ et al. (2021). Niklosamid för Covid-19: överbrygga klyftan. Mol Biol Rep PMID 34664162 PMC 8522539 doi : 10.1007/s11033-021-06770-7
  40. ↑ Saraswati, S., Alfaro, MP, Thorne, CA, Atkinson, J., Lee, E., & Young, PP (2010). Pyrvinium, en potent liten molekyl Wnt-hämmare, främjar sårreparation och post-MI hjärtremodellering. PLoS One, 5(11), e15521. doi : 10.1371/journal.pone.0015521 PMC 2993965 PMID 21170416

Litteratur