Nikotinisk acetylkolinreceptor

Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 28 december 2016; kontroller kräver 30 redigeringar .

Nikotinacetylkolinreceptor (nikotinkänslig kolinerg receptor, n-kolinerg receptor, ( eng.  nACh-receptor ))  är en underart av acetylkolinreceptorer , som säkerställer överföringen av en nervimpuls genom synapser och aktiveras av acetylkolin , såväl som nikotin . Denna receptor bildar tillsammans med GABA A-, GABAC-glycin- och 5 - HT 3 - receptorer en familj av ligandberoende jonkanaler med en cysteinslinga .

Allmänna egenskaper

Denna receptor finns i kemiska synapser i både det centrala och perifera nervsystemet , i neuromuskulära synapser och i epitelcellerna hos många djurarter.

Den nikotinacetylkolinreceptorn upptäcktes i början av 1900-talet som "nikotinreceptorstrukturen " , ungefär 25-30 år innan dess roll i överföringen av nervsignaler som genereras av acetylkolin utforskades . När acetylkolin träffar molekylen av denna receptor öppnas en kanal som är permeabel för katjoner något , vilket leder till depolarisering av cellmembranet och generering av en nervimpuls i en neuron eller sammandragning av en muskelfiber (i fallet med en neuromuskulär synaps).

Struktur

En hög koncentration av nikotinacetylkolinreceptorer i de elektriska organen hos vissa skridskor , särskilt Kaliforniens gnus och den marmorerade elektriska skridskon , tillsammans med frisättningen av α-bungarotoxin (αBGT - en polypeptid från giftet från den sydkinesiska flerbandiga kraiten , som är en irreversibel ligand och specifik acetylkolinantagonist för nikotinreceptorer i de neuromuskulära -muskelsynapserna), gjorde det möjligt att biokemiskt rena och studera nikotinacetylkolinreceptorer i detalj, samt att identifiera bindningsstället för acetylkolin. Det har bevisats att denna receptor är ett heterooligomert komplex bestående av fyra olika proteinsubenheter, som namngavs efter sin molekylvikt (i kilodalton ): α (40), β (50), γ (60), δ (65) . Vid naturligt uttryck i cellen uppstår först dimera komplex α-γ och α-δ , sedan bildas α-β-δ-trimeren, och slutligen, efter kombinationen av dimer och trimer, infogas en funktionell pentamer med stökiometri α2βγδ in i cellmembranet.

Det huvudsakliga bindningsstället för acetylkolinagonist är beläget på den yttre cellytan av var och en av α-subenheterna, intill M1-segmentet, och är omgiven av två intilliggande cysteinrester ( nummer 192 och 193 i den primära strukturen); för att bilda ett funktionellt bindningsställe måste dessa cysteinrester vara förbundna med en disulfidbrygga mellan deras ingående svavelatomer . Dessutom, för bindningen av acetylkolin, är en viktig (men inte alltid kritisk) faktor närvaron av tyrosin- och tryptofanrester på ett givet ställe . Acetylkolinbindningsstället bildas av tre parallella α-helixar av proteinmolekylen, på grund av vilka den är belägen i urtaget mellan dem. För att öppna receptorns jonkanal, känns den extracellulära domänen på a-subenheten, belägen i regionen av Lys-125-resten på ett avstånd av cirka 10 Ångström från acetylkolinbindningsstället, inte av acetylkolin, utan av endogent serotonin, såväl som av en speciell klass av agonister - fysostigminderivat . Regionen nära Lys-125-resten och intilliggande delar av receptormakromolekylen som inkluderar disulfidbryggan (Cys128-Cys142) är mycket lika över alla nikotinreceptorsubenheter. Med tanke på att p-, y- och 5-subenheterna saknar ett agonistbindningsställe kallas de "strukturella" subenheter.

Den transmembrana delen av receptorn bildar en jonkanal, vars väggar bildas av M2-segmenten av alla fem subenheter. Det har visat sig att relativt små störningar, nämligen en 4° rotation av två agonistbindande subenheter, leder till en betydande förskjutning av M2-segmenten och öppning av jonkanalporen, vilket är ett villkor för uppkomsten av katjonström genom receptorn .

Variationer av nikotinreceptorer

Variationer av nikotinreceptorer och deras farmakologiska egenskaper
Anatomisk lokalisering Subenhetssammansättning ACh-känslighet (EC 50 ) och kinetiska egenskaper Agonister Antagonister
Elektriska organ hos fiskar α12 β1γδ _ 0,3 μM Karbamoylkolin (+)-tubokurarin
Fiskens muskelsystem α12 β1εδ _ - Anatoxin α-bungarotoxin
CNS α7 120μM, snabb desensibilisering Anabasinderivat _ α-bungarotoxin, methyllicaconitin
Autonoma ganglier i CNS α4β2 0,3μM, långsam desensibilisering Epibatidin , nikotin , n-etylkarbamoylkolin dihydro-p-erytroidin, K-bungarotoxin
CNS α3β4 0,1μM, långsam desensibilisering Acetylkolin Mecamylamin
Keratinocyter α3β2 0,1 μM Acetylkolin, toxoid, nikotin Mecamylamin, K-bungarotoxin

Fysiologi och farmakologi

Den elektrofysiologiska karakteriseringen av nikotinreceptorer i muskelvävnad gavs först på grund av det intracellulära tillbakadragandet av elektriska potentialer; dessutom var nikotinreceptorn en av de första som registrerade elektriska strömmar som passerar genom en enda receptorkanal. Genom att använda det senare tillvägagångssättet var det möjligt att bevisa att jonkanalen för denna receptor existerar i diskreta öppna och slutna tillstånd. I öppet tillstånd kan receptorn passera Na +-, K +-joner och, i mindre utsträckning, tvåvärda katjoner ; jonkanalens konduktivitet är i detta fall ett konstant värde. Emellertid är kanalens öppna tid en egenskap som beror på spänningen hos den potential som appliceras på receptorn, medan receptorn stabiliserar sig i öppet tillstånd när den går från låga spänningsvärden (membrandepolarisering) till stora ( hyperpolarisering ) . Långvarig applicering av acetylkolin och andra receptoragonister leder till en minskning av dess känslighet för receptormolekylen och en ökning av tiden när jonkanalen förblir i det stängda tillståndet - det vill säga nikotinreceptorn uppvisar fenomenet desensibilisering .

Det klassiska kännetecknet för nikotinreceptorer i nervganglierna och i hjärnan är det kolinerga svaret på elektrisk stimulering, som blockeras av dihydro-β-erytroidin; dessutom kännetecknas dessa receptorer av hög affinitetsbindning till tritiummärkt nikotin. αBGT-känsliga receptorer i hippocampus neuroner kännetecknas av låg känslighet för acetylkolin, i motsats till αBGT-okänsliga receptorer. En selektiv och reversibel kompetitiv antagonist av αBGT-känsliga receptorer är methyllicaconitin , och vissa derivat av anabezin orsakar en selektiv aktiveringseffekt på denna grupp av receptorer. Konduktansen för jonkanalen hos αBGT-känsliga receptorer är ganska hög (73pS); de har också en relativt hög konduktivitet av kalciumjoner, jämfört med cesiumjoner . Denna receptor har ovanliga spänningsberoende egenskaper: den allmänna cellströmmen som registrerats i det fysiologiska tillståndet, vid applicering av depolarisationsvärden för den elektriska potentialen, indikerar en signifikant minskning av passagen av joner genom jonkanaler; detta fenomen regleras av koncentrationen av Mg2+ -joner i lösningen . Som jämförelse genomgår nikotinreceptorer på muskelceller inga förändringar i jonström med förändringar i membranets elektriska potential, och N-metyl-D-aspartatreceptorn, som också har en hög relativ permeabilitet för Ca2+-joner (PCa/PCs 10.1) , ger den motsatta bilden förändringar i jonströmmar som svar på en förändring i elektrisk potential och närvaron av magnesiumjoner: när den elektriska potentialen stiger till hyperpolariserande värden och koncentrationen av Mg2+-joner ökar, är jonströmmen genom denna receptor blockerad.

En annan viktig egenskap hos αBGT-känsliga neuronala nikotinreceptorer är deras svar på stimulering. Exponering för höga koncentrationer av acetylkolin leder till en mycket snabb desensibilisering av responsen från en enda kanal och en snabb nedgång i hela cellens elektriska respons. Upprepad exponering för korta pulser av acetylkolin leder också till en minskning av den maximala amplituden för receptorsvaret. Samtidigt kan energitillskott av cellen med högenergimolekyler ( ATP , fosfokreatin , kreatinkinas ) eller mellanprodukter av deras metabolism förhindra en sådan minskning. Nästan alla aspekter av funktionen hos αBGT-känsliga nikotinreceptorer, inklusive effektiviteten av agonister, samverkanseffekter, såväl som aktivitetsfraktionering och desensibilisering, regleras av extracellulär Ca2+-koncentration. Sådan reglering kan vara särskilt viktig i de fall där receptorerna är lokaliserade på dendriter .

Förutom selektiv receptoraktivering av acetylkolinliknande agonister, aktiveras alla nikotinreceptorsubtyper av fysostigminderivat ; sådan aktivering är emellertid endast karakteristisk för lågfrekventa strömmar av enstaka receptorer, som inte kan dämpas av acetylkolinantagonister. Nyligen genomförda studier har visat att nikotinreceptoraktivitet producerad av acetylkolin eller andra agonister kan moduleras positivt av fysostigminderivat som binder till deras specifika ställe på receptormolekylen. Närvaron av en endogen ligand på denna plats anses vara möjlig, och 5-hydroxitryptamin anses vara den mest troliga kandidaten för denna roll .

Neuroanatomi och patologi

Rollen av perifera nikotinreceptorer lyfts fram vid autoimmuna sjukdomar, där vissa former av receptorer påverkas. Hos patienter som har myasthenia gravis förhindrar antikroppar mot muskelnikotinreceptorer musklerna från att fungera normalt, vilket leder till en allmän försvagning av musklerna (det primära symptomet på denna sjukdom).

I CNS leder dysfunktion av nikotinacetylkolinreceptorer i hippocampus och hjärnbarken till Alzheimers sjukdom .

Toxikologi

Toxiner med förmåga att hämma nikotinreceptorernas funktion har hittats i många representanter för växt- och djurriket. En specifik blockerare av nikotinacetylkolinreceptorer är α-anatoxin, syntetiserat av blågröna alger av arten Anabaena flosaquae . Dessa alger, som aktivt reproducerar sig i sötvattenförekomster under sina "blomningsperioder", är mycket giftiga för många vattenlevande organismer (inklusive fiskar) och kan leda till deras massdöd. Vissa växtgifter som innehåller ämnen som kan påverka nikotinreceptorer ( tubakurarin , fysostigmin , methyllicaconitin, etc.) har använts av vilda stammar för krig och jakt sedan urminnes tider. Av företrädarna för djurriket har vissa ormar (α-bungarotoxin) och grodor (hystrionicotoxin) gifter med liknande effekt. Bland oorganiska ämnen är blysalter specifika blockerare av denna typ av receptorer, vilket till stor del förklarar deras neurotoxiska effekter.

I öppet tillstånd blockeras nikotinreceptorer av muskeltyp av ett stort antal specifika ligander - jonkanalblockerare. Dessa inkluderar lokalanestetika ( bupivakain , piperokain , lidokain ), antimuskarina föreningar ( atropin , skopolamin ), narkotiska antagonister ( naltrexon ), specifika toxiner ( hystrionicotoxin ), antivirala medel och antibiotika ( amantadin , quinacrin ), ( nikotropin ), ( nikotropin ) , ) och organofosfater ( DPP , TEPP , sarin , VX ). Trots den olika kemiska naturen är dessa blockeringsmedel i de flesta fall molekyler som är positivt laddade över större delen av ytan. Med tanke på att platsen, till vilken bindningen säkerställer blockeringen av jonkanalen, är känslig för laddningen av cellmembranet, är verkan av blockerarna i denna kanal också elektroberoende; vid hyperpolarisationsvärden av membranladdningen sker blockering mest aktivt.

Se även

Anteckningar

Litteratur

  Gå till Wikidata-objektet  Ordböcker och uppslagsverk