Riktad terapi

Riktad terapi eller molekylärt riktad ("molekylärt riktad") terapi (eng. target " target ") är ett av de betydande områdena för läkemedelsbehandling (farmakoterapi) av cancer ; andra är hormonbehandling och kemoterapi . Som en typ av molekylär medicin blockerar riktad terapi tillväxten av cancerceller genom att interferera med verkningsmekanismen för specifika målmolekyler som är nödvändiga för karcinogenes och tumörtillväxt, [1] och inte bara förhindra reproduktion av alla snabbt delande celler (som till exempel traditionellakemoterapi). Eftersom de flesta läkemedel för riktad terapi är bioläkemedel , är målinriktad terapi ibland synonymt med termen biologisk terapi när den används i samband med cancerterapi (och därför skiljer sig från kemoterapi, d.v.s. cytotoxisk terapi). Dessa metoder kan dock användas i kombination med varandra, när antikroppsbaserade läkemedelskomplex kombinerar biologiska och cytotoxiska mekanismer i ett riktat läkemedel.

Riktade cancerterapier förväntas vara effektivare än tidigare behandlingar och mindre skadliga för normala celler. Många riktade terapier är exempel på immunterapi (eftersom de använder immunmekanismer för terapeutiska ändamål) som utvecklas inom området onkoimmunologi . Eftersom de är immunmodulatorer är de således en typ av biologiska svarsmodifierare.

De mest framgångsrika riktade behandlingarna använder kemikalier som riktar in sig på eller företrädesvis riktar sig mot något protein eller enzym som bär på en mutation eller annan genetisk förändring som är specifik för cancerceller och som inte finns i normal värdvävnad. Ett av de mest framgångsrika molekylärt riktade läkemedlen är Gleevec, som är en kinashämmare med exceptionell affinitet för BCR-ABL- fusionsproteinet , som är en viktig tumörbildningsfaktor vid kronisk myelogen leukemi. Trots ett antal andra indikationer är Gleevec den mest effektiva mot BCR-ABL. Andra exempel på molekylärt riktade läkemedel som undertrycker muterade onkogener inkluderar PLX27892, som riktar sig mot mutant B-Raf vid melanom.

Det finns riktade läkemedel för behandling av bröstcancer, multipelt myelom, lymfom, prostatacancer , melanom och andra cancerformer [2] .

De avgörande experimenten som visade att molekylärt riktad terapi kan vända utvecklingen av den maligna fenotypen av tumörceller utfördes vid behandling av HER2/NEU-transformerade celler med monoklonala antikroppar in vitro (in vitro) och in vivo (in vivo) i Mark Greens laboratorium, och deras händelse har täckts sedan 1985 [3] .

Vissa har ifrågasatt användningen av termen och hävdat att sådana droger i allmänhet inte är tillräckligt selektiva [4] . Riktade läkemedel kan också betraktas som " kemoterapi " eller "icke-cytotoxisk kemoterapi", eftersom "kemoterapi" i stora drag betyder "behandling med kemikalier" i allmänhet. Men i medicinsk användning används termen "kemoterapi" för närvarande mestadels endast för "traditionell" kemoterapi.

Typer av riktade läkemedel

Huvudkategorierna av riktade läkemedel är för närvarande baserade på två typer av substanser: små molekyler (biologiskt aktiva substanser med liten molekylvikt) och monoklonala antikroppar

Tyrosinkinashämmare (liten molekyl)

Många är tyrosinkinashämmare.

• Imatinibmesylat (Gleevec, även känd som STI-571) är indicerat för behandling av kronisk myeloid leukemi , gastrointestinala stromatumörer och vissa andra cancerformer. Tidiga kliniska prövningar tyder på att imatinib kan vara effektivt vid behandling av dermatofibrosarcoma protuberans.
• Gefitinib (Iressa, även känd som ZD1839), riktar sig mot epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) tyrosinkinas och är godkänd i USA för icke-småcellig lungcancer .
• Erlotinib (handelsnamn Tarceva). Erlotinib hämmar den epidermala tillväxtfaktorreceptorn [ 5] och har en liknande verkningsmekanism som gefitinib. Erlotinib har visat sig förbättra överlevnaden hos patienter med metastaserad icke-småcellig lungcancer när det används som andrahandsbehandling. På grund av detta faktum har erlotinib kommit att ersätta gefitinib vid denna sjukdom.
• Sorafenib (Nexavar) [6]
• Sunitinib (Sutent)
• Dasatinib (Sprycel)
• Lapatinib (Tykerb)
• Nilotinib (Tasigna)
• Bortezomib (Velcade) är en proteasomhämmare, ett apoptosinducerande läkemedel ; under påverkan av sina cancerceller genomgår celldöd, eftersom det stör syntesen av deras proteiner. Det är godkänt i USA för behandling av multipelt myelom som inte har svarat på andra behandlingar.
• Den selektiva östrogenreceptormodulatorn tamoxifen har beskrivits som grunden för riktad terapi. [7]
• Janus kinashämmare, såsom FDA-godkänd tofacitinib
• ALK-hämmare såsom crizotinib [8]
• Bcl-2-hämmare (t.ex. obatoclax i kliniska prövningar, navitoclax och gossypol . [9]
• PARP- hämmare (t.ex. iniparib , olaparib i kliniska prövningar)
• PI3K -hämmare (t.ex. perifosin i kliniska fas III-prövningar)
• Apatinib är en selektiv VEGF-receptor 2-hämmare som har visat lovande antitumöraktivitet i ett stort antal cancerformer i kliniska prövningar. [10] Apatinib är för närvarande i klinisk utveckling för behandling av metastaserad magcancer, metastaserad bröstcancer och avancerad hepatocellulär karcinom . [elva]
• AN-152 (AEZS-108, doxorubicin ) binder till [D-Lys (6)] -. LHRH, Fas II kliniska prövningsresultat för äggstockscancer [12]
• BRAF -hämmare (vemurafenib [13] , dabrafenib [14] , LGX818) används för att behandla metastaserande melanom med BRAF V600E-mutation
• MEK-hämmare (mitogenaktiverat proteinkinaskinas, eng. itogenaktiverat proteinkinaskinas ) (trametinib [15] , MEK162) (eng. MEK-hämmare ) används i experiment, ofta i kombination med BRAF-hämmare för behandling av melanom
• Cyklinberoende kinashämmare ( CDK), t.ex. PD-0332991, LEE011 - i kliniska prövningar
• Hsp90-hämmare (eng. heat shock protein 90 -inhibitors ), några i kliniska prövningar
• Salinomycin [16] [17] har visat sig vara effektivt för att döda cancerstamceller i laboratorieinducerade och naturligt förekommande brösttumörer hos möss.

Komplexa preparat av små molekyler

• Vintafolide [18]  är ett komplext läkemedel med små molekyler som består av små molekyler som riktar sig mot folsyrareceptorn. Det är för närvarande i kliniska prövningar för platinaresistent äggstockscancer (PROCEED-studier) och fas 2b-studier (TARGET-studier) mot icke-småcellig lungcancer (NSCLC) [19] .

Serin/treoninkinashämmare (liten molekyl)

• Temsirolimus (Torisel)
• Everolimus (Afinitor)
• Vemurafenib (Zelboraf)
• Trametinib (mekinist)
• Dabrafenib (Tafinlar)

Monoklonala antikroppar

Flera är under utveckling och flera har blivit licensierade av FDA. Exempel på licensierade monoklonala antikroppar inkluderar:

• Rituximab (handelsnamn MabThera eller Rituxan) riktar sig mot CD20 i B-celler . Det används för non-Hodgkins lymfom .
• Trastuzumab (Herceptin [20] ) riktar sig mot HER2 /Neu-receptorn (även känd som ErbB2) som uttrycks i vissa typer av bröstcancer
• Alemtuzumab
• Cetuximab (varunamn Yerbitux) och Panitumumab riktar sig mot epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR). De används vid behandling av tjocktarmscancer och icke-småcellig lungcancer.
• Bevacizumab (varunamn Avastin ) riktar sig mot cirkulerande VEGF-ligand. Det är godkänt för användning vid behandling av tjocktarmscancer , bröstcancer, icke-småcellig lungcancer, och är under utredning för behandling av sarkom. Dess användning rekommenderas för behandling av hjärntumörer [21]
• Ipilimumab

För närvarande utvecklas många " antikroppsläkemedel "-komplexberedningar (ADC). Se även ADEPT (antibody-directed enzyme prodrugs ).

Framsteg och framtiden

I USA syftar National Cancer Institutes Molecular Targeted Drug Development Program till att identifiera och utvärdera molekylära mål som kan vara kandidater för läkemedelsutveckling.

Länkar

• CancerDriver: En gratis och öppen databas för att hitta riktade läkemedel enligt patientens egenskaper.
• Targeted Therapy Database [1] Arkiverad 3 mars 2021 på Wayback Machine of the Melanoma Molecular Mapping Project [2] Arkiverad 28 april 2021 på Wayback Machine
• Riktad terapi Faktablad från US National Cancer Institute
• Molecular Oncology: Receptor-Based Therapy Specialutgåva av Journal of Clinical Oncology (10 april 2005) tillägnad riktade terapier inom cancerbehandling
• Targeting Targeted Therapy New England Journal of Medicine (2004)

Källor

1. ↑ Definition av riktad terapi - NCI Dictionary of Cancer Termer . Hämtad 21 januari 2016. Arkiverad från originalet 29 april 2015. (obestämd)
2. ↑ NCI: Handledning för riktad terapi . Hämtad 21 januari 2016. Arkiverad från originalet 28 maj 2014. (obestämd)
3. ↑ Perantoni AO, Rice JM, Reed CD, Watatani M., Wenk ML Aktiverade neu-onkogensekvenser i primära tumörer i det perifera nervsystemet inducerade hos råttor genom transplacental exponering för etylnitrosourea  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of Amerika  : tidskrift. - 1987. - September ( vol. 84 , nr 17 ). - P. 6317-6321 . - doi : 10.1073/pnas.84.17.6317 . — PMID 3476947 .
   Drebin JA, Link VC, Weinberg RA, Greene MI Hämning av tumörtillväxt av en monoklonal antikropp som är reaktiv med ett onkogenkodat tumörantigen  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 1986. - December ( vol. 83 , nr 23 ). - P. 9129-9133 . - doi : 10.1073/pnas.83.23.9129 . — PMID 3466178 .
   Drebin JA, Link VC, Stern DF, Weinberg RA, Greene MI Nedmodulering av en onkogenproteinprodukt och reversion av den transformerade fenotypen genom monoklonala antikroppar  // Cell  :  journal. - Cell Press , 1985. - Juli ( vol. 41 , nr 3 ). - s. 697-706 . - doi : 10.1016/S0092-8674(85)80050-7 . — PMID 2860972 .
4. ↑ Zhukov NV, Tjulandin SA Riktad terapi vid behandling av solida tumörer: praktiken motsäger teori  (engelska)  // Biochemistry Mosc. : journal. - 2008. - Maj ( vol. 73 , nr 5 ). - P. 605-618 . - doi : 10.1134/S000629790805012X . — PMID 18605984 . Arkiverad från originalet den 28 april 2021.
5. ↑ Katzel JA, Fanucchi MP, Li Z. Nya framsteg av ny riktad terapi vid icke-småcellig lungcancer  //  J Hematol Oncol : journal. - 2009. - Januari ( vol. 2 , nr 1 ). — S. 2 . - doi : 10.1186/1756-8722-2-2 . — PMID 19159467 . Arkiverad från originalet den 5 april 2015.
6. ↑ Lacroix, Marc. Riktade terapier vid cancer  (neopr.) . — Hauppauge, NY: Nova Sciences Publishers, 2014. — ISBN 978-1-63321-687-7 . Arkiverad 26 juni 2015 på Wayback Machine Arkiverad kopia (länk ej tillgänglig) . Hämtad 21 januari 2016. Arkiverad från originalet 26 juni 2015. (obestämd) 
7. ↑ Jordan VC Tamoxifen: katalysator för övergången till riktad terapi   // Eur . J. Cancer : journal. - 2008. - Januari ( vol. 44 , nr 1 ). - S. 30-38 . - doi : 10.1016/j.ejca.2007.11.002 . — PMID 18068350 . Arkiverad från originalet den 13 juni 2021.
8. ↑ CRIZOTINIB | aktiva substanser . www.vidal.ru Hämtad 21 januari 2016. Arkiverad från originalet 8 februari 2016. (obestämd)
9. ↑ Warr MR, Shore GC småmolekylära Bcl-2-antagonister som riktad terapi inom onkologi  // Curr  Oncol : journal. - 2008. - December ( vol. 15 , nr 6 ). - S. 256-261 . — PMID 19079626 . Arkiverad från originalet den 15 december 2013.
10. ↑ Li J., Zhao X., Chen L., et al. Säkerhet och farmakokinetik för den nya selektiva vaskulära endoteltillväxtfaktorreceptor-2-hämmaren YN968D1 hos patienter med avancerade maligniteter  //  BMC Cancer : journal. - 2010. - Vol. 10 . — S. 529 . - doi : 10.1186/1471-2407-10-529 . — PMID 20923544 . Arkiverad från originalet den 23 september 2015.
11. ↑ Sökning av: apatinib - Listaresultat - ClinicalTrials.gov . Hämtad 21 januari 2016. Arkiverad från originalet 13 juni 2011. (obestämd)
12. ↑ Fas II-studie av AEZS-108 (AN-152), en riktad cytotoxisk LHRH-analog, hos patienter med LHRH-receptorpositiv platinaresistent äggstockscancer. (otillgänglig länk) (2010). Datum för åtkomst: 21 januari 2016. Arkiverad från originalet den 23 mars 2012. (obestämd) 
13. ↑ Zelboraf (Zelboraf, vemurafenib) - medicin, beskrivning, instruktioner, recensioner, pris, var man kan köpa läkemedlet Zelboraf | Roche . www.roche.ru Hämtad 21 januari 2016. Arkiverad från originalet 27 januari 2016. (obestämd)
14. ↑ Dabrafenib (Tafinalar) och Trametinib (Mekinist) är två nya läkemedel som godkänts av FDA för behandling av patienter med melanom . www.rosoncoweb.ru Datum för åtkomst: 21 januari 2016. Arkiverad från originalet 28 januari 2016. (obestämd)
15. ↑ Melanoma Unit, Ltd. Trametinib (Mekinist) (inte tillgänglig länk) . Melanomenhet Voronezh . melanomaunit-vrn.ru (8 juli 2022). Hämtad 15 augusti 2022. Arkiverad från originalet 15 augusti 2022. (ryska) 
16. ↑ behandling av onkologiska sjukdomar, antibiotikum salinomycin, autoantikroppar, enzymimmunanalyser, maligna celler :: Business magazine :: RBC tidning (otillgänglig länk) . www.rbcdaily.ru Tillträdesdatum: 21 januari 2016. Arkiverad från originalet 26 januari 2016. (obestämd) 
17. ↑ Alexander. Antitumöraktivitet av jonoforantibiotikumet salinomycin: målet är tumörstamceller www.rusvrach.ru Datum för åtkomst: 21 januari 2016. Arkiverad från originalet 29 januari 2016. (obestämd) 
18. ↑ Vintafolid » Clinical Pharmacy. Journal . clinical-pharmacy.ru. Hämtad 21 januari 2016. Arkiverad från originalet 27 januari 2016. (obestämd)
19. ↑ Merck, Endocyte in Development Deal . Hämtad 21 januari 2016. Arkiverad från originalet 12 juni 2018. (obestämd)
20. ↑ Roche i Ryssland - Instruktioner (Herceptin) . www.roche.ru Hämtad 21 januari 2016. Arkiverad från originalet 27 januari 2016. (obestämd)
21. ↑ Pollack, Andrew . FDA-panelen stöder Avastin för att behandla hjärntumör , New York Times  (31 mars 2009). Arkiverad från originalet den 1 april 2009. Hämtad 13 augusti 2009.

Ordböcker och uppslagsverk	Britannica (online)