Autotaxin

Autotaxin , även känd som en medlem av ektonukleotidpyrofosfatas/fosfodiesterasfamiljen 2 ( E-NPP 2 ), är ett enzym som kodas hos människor av ENPP2 -genen [1] [2] .

Funktion

Autotaxin, även känt som ektonukleotidpyrofosfatas/fosfodiesteras 2 (NPP2 eller ENPP2), är ett utsöndrat enzym som är viktigt vid genereringen av lipidsignalmolekylen lysofosfatidinsyra LPA ). Autotaxin har lysofosfolipas D- aktivitet , som omvandlar lysofosfatidylkolin till LPA .

Initialt identifierades autotaxin som en faktor som stimulerar rörligheten hos tumörceller; det visade sig senare vara LPA (som signalerar via lysofosfolipidreceptorer ), lipidprodukten av en autotaxinkatalyserad reaktion som är ansvarig för dess effekt på cellproliferation.

Proteinet som kodas av denna gen fungerar som ett fosfodiesteras . Autotaxin utsöndras och bearbetas vidare för att erhålla en biologiskt aktiv form. Flera alternativt skarvade transkriptvarianter har identifierats. Autotaxin kan klyva fosfodiesterbindningen mellan α- och β-positionerna av trifosfatnukleotider och fungerar som ett pyrofosfatproducerande ektonukleotidfosfodiesteras , som de flesta medlemmar av ENPP-familjen. Viktigt är att autotaxin också fungerar som ett fosfolipas , vilket katalyserar avlägsnandet av huvudgruppen av olika lysolipider .

Autotaxins fysiologiska funktion är produktionen av signallipiden lysofosfatidinsyra (LPK) i extracellulära vätskor. Träningsterapi inducerar tillväxtfaktorliknande svar, inklusive stimulering av cellproliferation och kemotaxi. Denna genprodukt stimulerar rörligheten hos tumörceller, har angiogena egenskaper och dess uttryck ökar i vissa typer av tumörer [2] . Dessutom är autotaxin och träningsterapi inblandade i många inflammatoriska sjukdomar som astma och artrit [3] . Fysiologiskt främjar träningsterapi sårläkningssvaret vid vävnadsskada. Under normala förhållanden reglerar träningsterapi autotaxintranskriptionen negativt, men i samband med sårläkning inducerar cytokiner autotaxinuttryck, vilket ökar den totala koncentrationen av träningsterapi [4] .

Det har visats att autotaxinfunktionen kan regleras på dess allosteriska ställe av vissa steroider , nämligen gallsyror [5] eller av sin egen produkt, lysofosfatidinsyra [6] .

Som ett läkemedelsmål

Olika lågmolekylära inhibitorer av autotaxin har utvecklats för klinisk användning. En specifik hämmare av idiopatisk lungfibros visade lovande resultat i en fas II-studie som avslutades i maj 2018. [7] En DNA -aptamer-autotaxinhämmare har också beskrivits [8] .

Struktur

Kristallstrukturerna för autotaxin från råtta [9] och mus [10] har lösts. I varje fall upplöstes apo-strukturen tillsammans med komplexen associerade med produkten eller inhibitorn. Båda proteinerna är sammansatta av 4 domäner, 2 N-terminala somatomedin-B- liknande domäner (SMB), som kan vara involverade i cellytlokalisering. Den katalytiska domänen följer detta och innehåller en djup hydrofob ficka i vilken lipidsubstratet binder. Vid C-terminalen finns en inaktiv nukleasdomän som kan verka för att främja proteinstabilitet.

Se även

• Lysofosfatidinsyra
• Lysofosfolipidreceptor
• Lipidsignalering
• Fosfolipaser

Anteckningar

1. ^ "Molekylär kloning och kromosomal tilldelning av fosfodiesteras I/nukleotidpyrofosfatasgenen av human hjärntyp (PDNP2)". Genomik . 30 (2): 380-4. November 1995. DOI : 10.1006/geno.1995.0036 . PMID  8586446 .
2. ↑ 1 2 Entrez-gen: ENPP2 ektonukleotidpyrofosfatas/fosfodiesteras 2 (autotaxin) . (obestämd)
3. ↑ "Autotaxin i hårkorset: tar sikte på cancer och andra inflammatoriska tillstånd". FEBS Bokstäver . 588 (16): 2712-27. Augusti 2014. doi : 10.1016/j.febslet.2014.02.009 . PMID24560789  . _
4. ^ "Reglering av autotaxinuttryck och utsöndring av lysofosfatidat och sfingosin 1-fosfat". Journal of Lipid Research . 56 (6): 1134-44. Juni 2015. doi : 10.1194/ jlr.M057661 . PMID 25896349 . 
5. ↑ "Steroidbindning till Autotaxin länkar gallsalter och lysofosfatidsyrasignalering". Naturkommunikation . 7 :11248. April 2016. DOI : 10.1038/ncomms11248 . PMID27075612  . _
6. ↑ "Lysofosfatidinsyra producerad av Autotaxin fungerar som en allosterisk modulator av dess katalytiska effektivitet". Journal of Biological Chemistry . 293 (37): 14312-14327. Juli 2018. DOI : 10.1074/jbc.RA118.004450 . PMID  30026231 .
7. ↑ Kliniskt prövningsnummer NCT02738801 för "Study för att bedöma säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaper hos GLPG1690" på ClinicalTrials.gov
8. ^ "Strukturell grund för specifik hämning av Autotaxin av en DNA-aptamer". Naturens strukturella & molekylära biologi . 23 (5): 395-401. Maj 2016. DOI : 10.1038/nsmb.3200 . PMID27043297  . _
9. ^ "Strukturell grund för substratdiskriminering och integrinbindning av autotaxin". Naturens strukturella & molekylära biologi . 18 (2): 198-204. Februari 2011. DOI : 10.1038/nsmb.1980 . PMID21240271  . _
10. ↑ "Kristallstruktur av autotaxin och insikt i GPCR-aktivering av lipidmediatorer". Naturens strukturella & molekylära biologi . 18 (2): 205-12. Februari 2011. DOI : 10.1038/nsmb.1998 . PMID21240269  . _

Ytterligare läsning

• Perrakis A, Moolenaar WH (juni 2014). "Autotaxin: struktur-funktion och signalering" . Journal of Lipid Research . 55 (6): 1010-8. doi : 10.1194/ jlr.r046391 . PMC 4031933 . PMID24548887 . _  
• Tokumura A, Majima E, Kariya Y, Tominaga K, Kogure K, Yasuda K, Fukuzawa K (oktober 2002). "Identifiering av humant plasma lysofosfolipas D, ett lysofosfatidinsyraproducerande enzym, som autotaxin, ett multifunktionellt fosfodiesteras". Journal of Biological Chemistry . 277 (42): 39436-42. DOI : 10.1074/jbc.M205623200 . PMID  12176993 .
• Umezu-Goto M, Kishi Y, Taira A, Hama K, Dohmae N, Takio K, Yamori T, Mills GB, Inoue K, Aoki J, Arai H (juli 2002). "Autotaxin har lysofosfolipas D-aktivitet som leder till tumörcelltillväxt och motilitet genom lysofosfatidinsyraproduktion" . Journal of Cell Biology . 158 (2): 227-33. DOI : 10.1083/jcb.200204026 . PMC2173129  . _ PMID  12119361 .
• Stracke ML, Krutzsch HC, Unsworth EJ, Arestad A, Cioce V, Schiffmann E, Liotta LA (februari 1992). "Identifiering, rening och partiell sekvensanalys av autotaxin, ett nytt motilitetsstimulerande protein." Journal of Biological Chemistry . 267 (4): 2524-9. DOI : 10.1016/S0021-9258(18)45911-X . PMID  1733949 .
• Stracke ML, Arestad A, Levine M, Krutzsch HC, Liotta LA (augusti 1995). "Autotaxin är ett N-kopplat glykoprotein men sockerdelarna behövs inte för dess stimulering av cellulär motilitet . " Melanomforskning . 5 (4): 203-9. DOI : 10.1097/00008390-199508000-00001 . PMID  7496154 .
• Murata J, Lee HY, Clair T, Krutzsch HC, Arestad AA, Sobel ME, Liotta LA, Stracke ML (december 1994). "cDNA-kloning av det humana tumörmotilitetsstimulerande proteinet, autotaxin, avslöjar en homologi med fosfodiesteraser". Journal of Biological Chemistry . 269 ​​(48): 30479-84. DOI : 10.1016/S0021-9258(18)43838-0 . PMID  7982964 .
• Lee HY, Murata J, Clair T, Polymeropoulos MH, Torres R, Munrow RE, Liotta LA, Stracke ML (januari 1996). "Kloning, kromosomal lokalisering och vävnadsuttryck av autotaxin från humana teratokarcinomceller" . Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation . 218 (3): 714-9. DOI : 10.1006/bbrc.1996.0127 . PMID  8579579 .
• Lee HY, Clair T, Mulvaney PT, Woodhouse EC, Aznavoorian S, Liotta LA, Stracke ML (oktober 1996). "Stimulering av tumörcellmotilitet kopplad till fosfodiesteras katalytisk plats för autotaxin." Journal of Biological Chemistry . 271 (40): 24408-12. DOI : 10.1074/jbc.271.40.24408 . PMID  8798697 .
• Clair T, Lee HY, Liotta LA, Stracke ML (januari 1997). "Autotaxin är ett exoenzym som har 5'-nukleotidfosfodiesteras/ATP-pyrofosfatas- och ATPasaktiviteter". Journal of Biological Chemistry . 272 (2): 996-1001. DOI : 10.1074/jbc.272.2.996 . PMID  8995394 .
• Dias Neto E, Correa RG, Verjovski-Almeida S, Briones MR, Nagai MA, da Silva W, Zago MA, Bordin S, Costa FF, Goldman GH, Carvalho AF, Matsukuma A, Baia GS, Simpson DH, Brunstein A, de Oliveira PS, Bucher P, Jongeneel CV, O'Hare MJ, Soares F, Brentani RR, Reis LF, de Souza SJ, Simpson AJ (mars 2000). "Hagelgevärssekvensering av det mänskliga transkriptomet med ORF-uttryckta sekvenstaggar" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 97 (7): 3491-6. DOI : 10.1073/pnas.97.7.3491 . PMC  16267 . PMID  10737800 .
• Nam SW, Clair T, Kim YS, McMarlin A, Schiffmann E, Liotta LA, Stracke ML (september 2001). "Autotaxin (NPP-2), en metastasförbättrande motogen, är en angiogen faktor." cancerforskning . 61 (18): 6938-44. PMID  11559573 .
• Umezu-Goto M, Kishi Y, Taira A, Hama K, Dohmae N, Takio K, Yamori T, Mills GB, Inoue K, Aoki J, Arai H (juli 2002). "Autotaxin har lysofosfolipas D-aktivitet som leder till tumörcelltillväxt och motilitet genom lysofosfatidinsyraproduktion" . Journal of Cell Biology . 158 (2): 227-33. DOI : 10.1083/jcb.200204026 . PMC2173129  . _ PMID  12119361 .
• Tokumura A, Majima E, Kariya Y, Tominaga K, Kogure K, Yasuda K, Fukuzawa K (oktober 2002). "Identifiering av humant plasma lysofosfolipas D, ett lysofosfatidinsyraproducerande enzym, som autotaxin, ett multifunktionellt fosfodiesteras". Journal of Biological Chemistry . 277 (42): 39436-42. DOI : 10.1074/jbc.M205623200 . PMID  12176993 .
• Jung ID, Lee J, Yun SY, Park CG, Choi WS, Lee HW, Choi OH, Han JW, Lee HY (december 2002). "Cdc42 och Rac1 är nödvändiga för autotaxin-inducerad tumörcellmotilitet i A2058 melanomceller." FEBS Bokstäver . 532 (3): 351-6. DOI : 10.1016/S0014-5793(02)03698-0 . PMID  12482591 .
• Yang SY, Lee J, Park CG, Kim S, Hong S, Chung HC, Min SK, Han JW, Lee HW, Lee HY (2003). "Uttryck av autotaxin (NPP-2) är nära kopplat till invasivitet hos bröstcancerceller." Klinisk och experimentell metastasering . 19 (7): 603-8. DOI : 10.1023/A:1020950420196 . PMID  12498389 .
• Gijsbers R, Aoki J, Arai H, Bollen M (mars 2003). "Hydrolysen av lysofosfolipider och nukleotider av autotaxin (NPP2) involverar en enda katalytisk plats." FEBS Bokstäver . 538 (1-3): 60-4. DOI : 10.1016/S0014-5793(03)00133-9 . PMID  12633853 .
• Koh E, Clair T, Woodhouse EC, Schiffmann E, Liotta L, Stracke M (maj 2003). "Platsstyrda mutationer i det tumörassocierade cytokinet, autotaxin, eliminerar nukleotidfosfodiesteras, lysofosfolipas D och motogena aktiviteter." cancerforskning . 63 (9): 2042-5. PMID  12727817 .
• Kehlen A, Englert N, Seifert A, Klonisch T, Dralle H, Langner J, Hoang-Vu C (maj 2004). "Uttryck, reglering och funktion av autotaxin i sköldkörtelkarcinom". International Journal of Cancer . 109 (6): 833-8. DOI : 10.1002/ijc.20022 . PMID  15027116 .
• Boucher J, Quilliot D, Pradères JP, Simon MF, Grès S, Guigné C, Prévot D, Ferry G, Boutin JA, Carpéné C, Valet P, Saulnier-Blache JS (mars 2005). "Potentiell involvering av adipocytinsulinresistens i fetmaassocierad uppreglering av adipocytlysofosfolipas D/autotaxinuttryck" . Diabetologi . 48 (3): 569-77. DOI : 10.1007/s00125-004-1660-8 . PMC  1885462 . PMID  15700135 .
• van Meeteren LA, Ruurs P, Christodoulou E, Goding JW, Takakusa H, Kikuchi K, Perrakis A, Nagano T, Moolenaar WH (juni 2005). "Hämning av autotaxin av lysofosfatidinsyra och sfingosin 1-fosfat." Journal of Biological Chemistry . 280 (22): 21155-61. DOI : 10.1074/jbc.M413183200 . PMID  15769751 .