Zidovudin

Zidovudine (Zidovudine, ZDV) , även känd som azidotymidin (AZT), är en 3'- azido - 3' - deoxitymidin , ett antiviralt läkemedel , en nukleosid omvänt transkriptashämmare av humant immunbristvirus . Första antiretrovirala läkemedel: godkänd i mars 1987 [2] . Det används både självständigt och som en del av kombinerade preparat . En av nyckelkomponenterna i högaktiv antiretroviral terapi .

Historik

3'-Azido-3'-deoxitymidin syntetiserades första gången 1964 av Jerome Horwitz (1919–2012) och medarbetare som ett potentiellt antitumörläkemedel [3] [4] . På grund av inaktiviteten av AZT i djurmodeller har studier inte vidareutvecklats [4] .

Utvecklingen av antivirala medel vid Wellcam Research Laboratories (nu ägs av GlaxoSmithKline ) leddes av Gertrude Elion [4] (1918-1999). Tymidinazidoderivat syntetiserades 1981 enligt tidigare publicerade metoder [5] och användes som syntetiska prekursorer för vissa föreningar, och ingick även i screeningbibliotek [4] . Vid screening för den antibakteriella aktiviteten av AZT fann man effekt mot några gramnegativa , men inte grampositiva bakterier: AZT fosforyleras effektivt av Escherichia tymidinkinaser till motsvarande trifosfat, vilket effektivt avslutar DNA-polymerisation [4] . In vivo -försök har visat effektiviteten och säkerheten av AZT som en hämmare av bakteriella infektioner [4] .

Vid screening för antiviral aktivitet visade AZT ingen aktivitet mot herpes simplex-virus typ 1 och 2 , varicella zoster-virus , adenovirus typ 5, influensa A-virus respiratoriskt syncytialvirus , rhinovirus B , gula febervirus , mässlingsvirus , coronavirus[ förtydliga ] bovint rotavirus , vacciniavirus , vesikulärt stomatitvirus , murint leukemivirus L1210 , humant cytomegalovirus . Lite aktivitet har observerats mot Epstein-Barr-viruset [4] .

I samband med upptäckten 1983 av det humana immunbristviruset, i början av 1984, startade Wellcams laboratorier forskning för att hitta läkemedel för att behandla sjukdomen orsakad av HIV. Plackmetoden som ursprungligen utvecklades för andra retrovirus , anpassades , och i processen för screening av tidigare studerade antivirala läkemedel och andra nukleosidanaloger visade sig AZT vara den enda föreningen som fullständigt undertryckte virusets reproduktion [4] . Publiceringen av den antivirala aktiviteten av AZT [6] föranledde ytterligare undersökning av nukleosidanaloger som omvänt transkriptashämmare, medan en syntesskalningsmetod utvecklades för zidovudin själv och kliniska prövningar inleddes [4] .

Zidovudin är det första antiretrovirala läkemedlet som godkändes för användning 1987. Patentet för produktion av zidovudin i USA gick ut 2005. Snart kan detta läkemedel säljas mycket billigare [7] .

På grund av den kommersiella framgången för zidovudin har intresset för nukleosid omvänt transkriptashämmare ökat: didanosin , zalcitabin , stavudin , lamivudin , abakavir och emtricitabin har utvecklats 2 .

• didanosin

• Zalcitabin

• Stavudin

• Lamivudin

• Abacavir

• Emtricitabin

Syntes

Nyckelsteget i den första syntesen av 3'-azido-3'-deoxitymidin, utförd av Horwitz et al., bestod i den nukleofila substitutionen av mesylatgruppen vid 3'-kolatomen i sockerresten genom inverkan av litiumazid i dimetylformamid [3] . Efter avlägsnande av tritylskyddet erhölls målföreningen i form av färglösa nålar [3] .

En liknande sekvens av reaktioner ligger till grund för syntesen av AZT som utvecklats av Lin och Prusoff [5] , men metoderna för enskilda steg optimerades av dem.

Verkningsmekanism

I likhet med andra nukleosid omvänt transkriptashämmare, efter trippelfosforylering , fungerar zidovudintrifosfat som en terminator av DNA-kedjan som syntetiseras från RNA-mallen [2] . Således är zidovudin en prodrug , eftersom zidovudin i sig inte hämmar omvänd transkription [6] .

I experiment på hämning av den cytopatiska effekten av HIV fann man en uttalad skyddande effekt av zidovudin vid koncentrationer på 5-10 μM, som inte undertrycker den normala funktionen av T-celler och B-celler [6] . Samtidigt observerades fullständig hämning av omvänt transkriptas vid koncentrationer på 0,5 μM och högre [6] .

Farmakokinetik

Metabolism

Kliniska studier

Zidovudin har studerats i ett flertal kliniska prövningar och har mest erfarenhet av något annat läkemedel (mer än 20 år).

Fysiska egenskaper

Färglösa kristaller. Lösligheten i vatten vid 25 °C är 20,1 mg/ml. Smältpunkt 119−121 °C [3] . pH för en vattenhaltig 10% lösning - 6,5 - 6,6.

Dosering

Doseringar och frisättningsformer: kapslar 100 mg, 300 mg; oral lösning (50 mg i 5 ml, 200 ml injektionsflaskor); infusionsvätska, lösning (200 mg, 20 ml injektionsflaskor).

Standarddoser och -regim: 600 mg/dag, uppdelat i två eller tre doser: tre gånger om dagen, två 100 mg kapslar eller två gånger om dagen, 300 mg.

Läkemedelsinteraktioner och biverkningar

Kan tas med eller utan mat, men fet mat kan fördröja absorptionen. Inte kompatibel med stavudin , kombination med ribavirin kanske inte är effektiv. Ökad toxicitet för benmärgen i kombination med ganciklovir, vinkristin, amfotericin B, cytostatika och andra läkemedel som dämpar benmärgen. Paracetamol ökar risken för att utveckla neutropeni. Metadon ökar signifikant plasmakoncentrationen (30-40%), vilket kan öka risken för biverkningar av azidotymidin.

I höga doser tros det vara ett mutagen , ett cancerframkallande ämne .

Akut toxicitet - LD50 (råtta, oral) - 3500 mg/kg.

De viktigaste biverkningarna: i början av behandlingen (6-8 veckor) - yrsel, svaghet, minskad aptit, illamående, kräkningar. Vid långvarig användning - anemi, klåda, muskelsmärta.

Redan i mycket tidiga studier av zidovudin monoterapi fann man att zidovudin signifikant förbättrar överlevnaden, åtminstone vid allvarlig immunbrist. Mycket stora tidiga studier (ACTG 016 och ACTG 019) kunde dock inte påvisa en statistiskt signifikant effekt av zidovudin på överlevnaden hos patienter med asymtomatisk HIV-infektion, även om det i båda fallen fanns en signifikant minskning av risken för progression av HIV-infektion. Redan då blev det klart att effektiviteten av zidovudin monoterapi, troligen, inte är särskilt hög. Snart drabbades zidovudins rykte ännu mer: i Concorde-studien fann man att behandling med zidovudin inte gav någon långsiktig positiv effekt. Dessutom gavs zidovudin under de första åren i mycket höga doser (1500 mg/dag), vilket orsakade allvarlig hematopoiesuppression. Men även nu, när zidovudin används i lägre doser (500-600 mg / dag), bör dess toxiska effekt på benmärgen inte underskattas; Därför är det obligatoriskt att övervaka indikatorerna för ett kliniskt blodprov hos patienter som får zidovudin. Långvarig användning av zidovudin leder nästan alltid till makrocytos (en ökning av den genomsnittliga volymen av erytrocyter, vars närvaro i viss mån kan användas för att bedöma efterlevnad av behandlingsregimen [7] .

2011 kritiserades zidovudin efter Gilead 934-studien, som fann att zidovudin var betydligt mindre effektivt än tenofovir. I denna stora randomiserade studie gavs ART-naiva patienter efavirenz i kombination med antingen zidovudin och lamivudin eller tenofovir och emtricitabin. Särskilt patienter som behandlades med zidovudin var mer benägna att utveckla svår anemi, vilket låg till grund för avbrytande av behandlingen i 5,5 % av fallen. Efter 144 veckor var andelen patienter med en virusmängd på mindre än 400 kopior/ml i zidovudingruppen mindre än i tenofovirgruppen (58 % jämfört med 71 %). Denna skillnad berodde till stor del på att fler patienter drog sig ur studien tidigt på grund av biverkningar i zidovudingruppen (11 % mot 5 %). Utöver symtomen på hematopoetisk depression (anemi och neutropeni), inkluderade biverkningarna som ledde till att behandlingen avbröts främst gastrointestinala störningar (t.ex. illamående), som vanligtvis utvecklades under de första veckorna efter behandlingsstart. Dessutom, hos patienter som behandlades med zidovudin, var det en signifikant minskning av tjockleken på den subkutana fettvävnaden på extremiteterna [7] .

Av dessa skäl har många riktlinjer och standarder uteslutit zidovudin från listan över föredragna förstahandsläkemedel för behandling av patienter som inte tidigare har fått ART. En annan viktig nackdel med detta läkemedel är behovet av att ta det två gånger om dagen, medan många antiretrovirala läkemedel är tillräckligt för att tas en gång om dagen. Detta utesluter möjligheten att inkludera zidovudin i ART-kurer en gång dagligen. Emellertid fortsätter zidovudin att inkluderas i vissa ART-regimer, regimer för att förhindra överföring av HIV från mor till barn och profylaxbehandlingar efter exponering på grund av dess bevisade fördel, särskilt som svar på virusresistensmutationer. Till exempel är stammar med K65R- eller M184V-mutationer överkänsliga mot zidovudin. Ytterligare fördelar med zidovudin är frånvaron av toxiska effekter på det centrala nervsystemet och god penetration genom blod-hjärnbarriären.

Indikationer för användning

Tidiga (med antalet T4-celler mindre än 500/mm 3 ) och sena stadier av HIV-infektion, förhindrande av transplacental HIV-infektion hos fostret.

Kontraindikationer

Överkänslighet , leukopeni (antal neutrofiler mindre än 0,75×10 9 /l) [8] , anemi (hemoglobin under 70 g/l) [9] .

Kombinerade läkemedel

Zidovudin är mycket effektivt när det används i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. På 1990-talet var kombinationen av zidovudin och lamivudin en av de mest använda ryggradskombinationerna av NRTI i ART-regimer. I september 1997 godkändes ett kombinationsläkemedel av lamivudin och zidovudin för användning under varumärket Combivir [2] .

I november 2000 godkändes en kombination av abakavir , lamivudin och zidovudin under handelsnamnet Trizivir [2] .

Källor

1. ↑ Zidovudin . Encyclopedia of Medicines and Pharmaceutical Products . Radarpatent. — Instruktion, tillämpning och formel. (ryska)
2. ↑ 1 2 3 4 5 De Clercq, Erik. Godkända antivirala läkemedel under de senaste 50 åren  : [ eng. ]  / Erik De Clercq, Guangdi Li // Clin. mikrobiol. Rev. _ - 2016. - Vol. 29, nr. 3 (1 juli). - s. 695-747. — ISSN 1098-6618 . - doi : 10.1128/CMR.00102-15 . — PMID 27281742 .
3. ↑ 1 2 3 4 Horwitz, Jerome P. Nucleosider. V. Monomesylater av 1-(2'-Deoxi-P-D-lyxofuranosyl)tymin  : [ eng. ]  / Jerome P. Horwitz, Jonathan Chua, Michael Noel // J. Org. Chem . - 1964. - Vol. 29, nr. 7 (juli). - P. 2076-2078. — ISSN 0022-3263 . - doi : 10.1021/jo01030a546 .
4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Pattishall, Katryn H. Upptäckt och utveckling av Zidovudine som hörnstenen i terapi för att kontrollera infektion med humant immunbristvirus  // The Search for Antiviral Drugs  : Case Historys from Concept to Clinic: [ eng. ]  / Julian Adams ; Vincent J. Merluzzi. - Boston, MA: Birkhäuser, 1993. - 2. - S. 23-43. — XIII, 240 sid. - ISBN 978-1-4899-6720-6 . - doi : 10.1007/978-1-4899-6718-3_2 .
5. ↑ 1 2 Lin, Tai-Shun. Syntes och biologisk aktivitet av flera aminoanaloger av tymidin  : [ eng. ]  / Tai-Shun Lin, William H. Prusoff // J. Med. Chem . - 1978. - Vol. 21, nr. 1 (januari). - S. 109-112. — ISSN 0022-2623 . - doi : 10.1021/jm00199a020 .
6. ↑ 1 2 3 4 Mitsuya, Hiroaki. 3'-Azido-3'-deoxitymidin (BW A509U): ett antiviralt medel som hämmar infektionsförmågan och den cytopatiska effekten av humant T-lymfotropiskt virus typ III/lymfadenopati-associerat virus in vitro  : [ eng. ]  / Hiroaki Mitsuya, Kent J. Weinhold, Phillip A. Furman, Marty H. St. Clair, Sandra Nusinoff Lehrman, Robert C. Gallo , Dani Bolognesi, David W. Barry, Samuel Broder. // PNAS . - 1985. - Vol. 82, nr. 20 (1 oktober). — S. 7096–7100. — PMID 2413459 .
7. ↑ 1 2 3 Christian Hoffman, Jurgen K. Rockstro. Behandling av HIV-infektion 2011 S. 89-90. Antiretroviral terapi online (2012). Hämtad 17 juni 2013. Arkiverad från originalet 18 juni 2013. (obestämd)
8. ↑ Bruksanvisning
9. ↑ Zidovudin . Antiretroviral terapi online (31 juli 2012). Hämtad 17 juni 2013. Arkiverad från originalet 18 juni 2013. (obestämd)

Länkar

Federalt godkända riktlinjer för medicinsk praxis för hiv/aids.  (engelska) . En tjänst från US Department of Health and Human Services (HHS). Tillträdesdatum: 30 januari 2016.