| Kardiolipin | |
|---|---|
| Allmän | |
| Systematiskt namn |
1,3-bis-(sn-3'-fosfatidyl)-sn-glycerol |
| Chem. formel | C81H158O17P2 _ _ _ _ _ _ _ |
| Fysikaliska egenskaper | |
| Molar massa | 1466,058544 g/ mol |
| Klassificering | |
| CHEBI | 28494 |
| Data baseras på standardförhållanden (25 °C, 100 kPa) om inget annat anges. | |
Kardiolipin är en fosfolipid som är en viktig komponent i det inre mitokondriella membranet , vars lipidsammansättning innehåller cirka 20 % kardiolipin [1] . Kardiolipin i mitokondriernas inre membran i däggdjurs- och växtceller [2] [3] är nödvändigt för funktionen hos många enzymer som är involverade i energimetabolismen. Kardiolipin finns också i bakteriella membran. [fyra]
Ursprunget till namnet "kardiolipin" är förknippat med upptäckten av denna förening: för första gången isolerades kardiolipin från muskelvävnaden i hjärtat av en tjur i början av 1940-talet. [5]
I utländsk biokemisk litteratur används förkortningen "CL" för kardiolipin.
Kardiolipin är en difosfatidylglycerol: två fosfatidylglyceroler är bundna till en glycerol och bildar en dimer struktur. Kardiolipin har alltså fyra fettsyrasvansar och två ortofosforsyrarester . De fyra alkylgrupperna i kardiolipin ger stora möjligheter till mångfald. Men i de flesta djurvävnader innehåller kardiolipin C 18 -kedjor med två omättade bindningar i var och en av dem. [6] Det är möjligt att (18:2)-4-konfigurationen av radikala grupper är ett viktigt strukturellt krav för hög kardiolipinaffinitet för däggdjurs mitokondriella innermembranproteiner [7] , även om vissa studier tyder på att betydelsen av denna konfiguration beror på proteinet i fråga. [åtta]
Var och en av kardiolipinfosfaterna kan binda en proton. I detta fall sker joniseringen av ett fosfat vid ett pH-värde som skiljer sig mycket från surheten i mediet där båda fosfatgrupperna joniseras: pK 1 = 3, pK 2 > 7,5. [9] Därför, under normala fysiologiska förhållanden (pH-värde ungefär lika med 7), bär kardiolipin endast en negativ elementär laddning. Hydroxylgrupper (-OH och -O- ) i fosfater bildar intramolekylära vätebindningar med den centrala hydroxylgruppen i glycerol och bildar en bicyklisk resonansstruktur . Denna struktur binder en proton, som sedan används i oxidativ fosforylering . Denna bicykliska struktur av "huvudet" av kardiolipin är mycket kompakt, och "huvudet" av denna fosfolipid är litet i förhållande till den stora "svansen" som består av fyra långa kedjor.
Kardiolipin bildas från fosfatidylglycerol (PG), som i sin tur syntetiseras från CDP-diacylglycerol (CDP-DAG) och glycerol-3-fosfat (G3P) [10] .
Hos jäst, växter och djur tros kardiolipinsyntesen ske i mitokondrierna. Det första steget är acyleringen av glycerol-3-fosfat (G3P) med enzymet glycerol-3-fosfatacyltransferas (AGP-AT). Acylglycerol-3-fosfatet kan sedan återacyleras med samma enzym för att bilda fosfatidinsyra. Enzymet CDP-DAG-syntas (fosfatidatcytidyltransferas) är involverat i den efterföljande omvandlingen av fosfatidinsyra till cytidindifosfatdiacylglycerol (CDP-DAG). Nästa steg i processen är tillsats av G3P till CDP-DAG och omvandling till fosfatidylglycerolfosfat (PGP) av enzymet PGP-syntas (PGPS). Detta följs av defosforylering (genom PTPMT1 [11] ) för att bilda fosfatidylglycerol (PG). I det sista steget av syntesen används en annan CDP-DAG-molekyl för att binda till PG, vilket resulterar i bildandet av en kardiolipinmolekyl. Denna reaktion katalyseras av enzymet kardiolipinsyntas (CLS) lokaliserat i mitokondrier [2] [3] [12] ..
I bakterier katalyserar difosfatidylglycerolsyntas överföringen av fosfatidgruppen i en fosfatidylglycerol till den fria 3'-hydroxylgruppen i en annan. Under vissa fysiologiska förhållanden kan reaktionen ske i motsatt riktning, i vilket fall kardiolipin klyvs.
På grund av kardiolipins speciella bicykliska struktur kan pH-förändringar och närvaron av bivalenta katjoner bidra till förändringar i dess struktur. Kardiolipin kännetecknas av en mängd olika former av polymerer som bildas av det. Det har konstaterats att närvaron av Ca 2+ eller andra tvåvärda katjoner i kardiolipin kan leda till en övergång från den lamellära fasen till den hexagonala fasen (övergång La -H II ) [ 13] . Man tror att denna övergång är direkt relaterad till processen för membranfusion [14] .
Cytokromoxidasenzymet ( komplex IV i andningskedjan ) är ett stort transmembranproteinkomplex som finns i bakterier och mitokondrier. Det är det sista av enzymerna i elektrontransportkedjan , som ligger i mitokondriella (bakteriella) membranet. Komplex IV katalyserar överföringen av 4 elektroner från 4 molekyler av cytokrom c till O 2 , vilket resulterar i bildandet av två vattenmolekyler. Det har visats att 2 molekyler kardiolipin associerade med det krävs för att upprätthålla den enzymatiska aktiviteten av komplex IV.
För att bibehålla den kvartära strukturen och funktionella aktiviteten hos cytokrom bc 1 - komplexet (komplex III) krävs också kardiolipin. [15] ATP-syntas (komplex V) uppvisar också hög affinitet för kardiolipin, binder kardiolipin i ett förhållande av 4 kardiolipinmolekyler per komplex V-molekyl. [16]
Kardiolipinspecifikt oxygenas katalyserar bildningen av kardiolipinhydroperoxid, vilket leder till konformationsförändringar hos den senare. Den resulterande rörelsen av kardiolipin till det yttre mitokondriella membranet [17] främjar bildandet av en por genom vilken cytokrom c kan fly . Frisättningen av cytokrom c från mitokondriernas intermembranutrymme till cytosolen inducerar processen med apoptos .
I processen med oxidativ fosforylering , rör sig protoner från mitokondriella matrisen till intermembranutrymmet, vilket orsakar en skillnad i pH. Det antas att kardiolipin fungerar som en protonfälla i mitokondriella membran, vilket lokaliserar detta protonflöde och därigenom minimerar pH-förändringar i intermembranutrymmet.
Denna funktion förklaras av kardiolipinets strukturella egenskaper: kardiolipin fångar en proton och bildar en bicyklisk struktur som bär en negativ laddning. Således kan den bicykliska strukturen frigöra eller binda protoner för att bibehålla pH. [arton]
Oxidativ stress och lipidperoxidation bidrar till utvecklingen av neuronal förlust och mitokondriell dysfunktion i substantia nigra vid utvecklingen av Parkinsons sjukdom , och kan också spela en roll i patogenesen av Alzheimers sjukdom . [20] [21] Innehållet av kardiolipin i hjärnan har visat sig minska med åldrandet [22] och nyare studier i råtthjärnan tyder på att orsaken till detta är lipidperoxidation i mitokondrier, utsatt för oxidativ stress. Enligt en annan studie kan kardiolipinbiosyntesen dämpas, vilket resulterar i 20% kardiolipinåtervinning. [23] Det finns också ett samband med en 15 % minskning av funktionen av komplex I/III i elektrontransportkedjan, vilket anses vara en nyckelfaktor i utvecklingen av Parkinsons sjukdom. [24]
Över 60 miljoner människor världen över är infekterade med det humana immunbristviruset . Glykoproteinet från HIV-1-viruset (HIV-1) har minst 4 platser för neutraliserande antikroppar. Bland dem är den membranproximala regionen särskilt "attraktiv" som ett mål för antikroppar, eftersom det underlättar virusets inträde i T-celler och är mycket konserverat i olika stammar. [25] Det visade sig dock att 2 antikroppar 2F5 och 4E10 i den membranproximala regionen interagerar med sina egna antigener (epitoper), inklusive kardiolipin. [26] [27] Det är alltså svårt att använda sådana antikroppar vid vaccination. [28]
Personer med diabetes löper dubbelt så stor risk att få hjärtinfarkt än personer som inte har sjukdomen. Hos diabetiker påverkas det kardiovaskulära systemet tidigt i sjukdomsförloppet, vilket ofta resulterar i för tidig död, vilket gör hjärtsjukdomar till den vanligaste dödsorsaken hos personer med diabetes. Kardiolipin i de tidiga stadierna av diabetes finns i otillräckliga mängder i hjärtmuskeln, vilket kan orsakas av ett lipidnedbrytande enzym som blir mer aktivt vid diabetes [29] .
Otto Heinrich Warburg föreslog först att cancerns ursprung är förknippat med irreversibel skada på cellandningen i mitokondrierna, men den strukturella grunden för sådan skada förblev oklar. Eftersom kardiolipin är en viktig fosfolipid i det inre mitokondriella membranet och är nödvändigt för implementering av mitokondriell funktion, föreslogs tanken att det är just avvikelser i strukturen av kardiolipin som negativt kan påverka mitokondriell funktion och bioenergetik. En nyligen genomförd studie [30] , som genomfördes på mushjärntumörer, visade att de huvudsakliga anomalierna i alla tumörer är associerade just med strukturen av kardiolipin eller dess innehåll.
2008 fann Dr. Kulik att alla patienter med Barths syndrom som studerats hade abnormiteter i kardiolipinmolekylerna. [31] Barths syndrom är en sällsynt genetisk sjukdom som identifierades på 1970-talet som en orsak till dödsfall i spädbarnsåldern. Detta syndrom orsakas av mutationer i TAZ-genen som kodar för tafasin , ett enzym (fosfolipid-lysofosfolipidtransacylas) involverat i biosyntesen av kardiolipin. Detta enzym katalyserar överföringen av linolsyra från fosfatidylkolin till monolysokardiolipin och är väsentligt för syntesen av kardiolipin i eukaryoter. [32] Ett resultat av mutationer är oförmågan hos mitokondrier att upprätthålla den nödvändiga produktionen av ATP . Den mänskliga tafasin-genen är belägen på den långa armen av X-kromosomen (Xq28) [33] , så kvinnliga heterozygoter påverkas inte av Barths syndrom .
Kardiolipin från hjärtat hos kor används som antigen i Wassermann-testet för syfilis. Antikardiolipinantikroppar kan användas för att diagnostisera andra sjukdomar, inklusive malaria och tuberkulos.
| Lipidtyper _ | |
|---|---|
| Allmän |
|
| Efter struktur | |
| Fosfolipider |
|
| Eikosanoider | |
| Fettsyra | |