Modulerad elektrohypertermi eller onkotermi (onkotermi) är en metod för att behandla fasta ämnen [s. 1] maligna tumörer genom lokal exponering för ett högfrekvent elektromagnetiskt fält (13,56 MHz ), modulerade av fraktala harmoniska svängningar i frekvensområdet 0-5 kHz , med hjälp av impedanskopplade , funktionellt asymmetriska elektroder [1] .
Det systematiska namnet är lokal, djup, radiofrekvent, fraktalmodulerad elektrohypertermi .
I Ryska federationen rekommenderas onkotermi för användning i alla onkologiska och neuro-onkologiska institutioner som det huvudsakliga komplementet [s. 2] metod för behandling av solida tumörer och den huvudsakliga kemo- och radiomodifieraren [1] .
Fördelarna med onkotermi är effektivitet (inklusive vid subhypertermiska och normala temperaturer), säkerhet , bred räckvidd och användarvänlighet.
Onkotermi är resultatet av utvecklingen och konvergensen av onkologisk hypertermi och elektromagnetisk terapi .
Onkologisk hypertermi är en typ av terapeutisk hypertermi som används för behandling av onkologiska sjukdomar och är associerad med upphettning av tumörer i intervallet 41-45 °C.
För närvarande bevaras klassisk (temperatur) onkologisk hypertermi som en experimentell disciplin utan en ordentlig teoretisk grund på grund av inkonsekvensen i temperaturkonceptet för hypertermi, och utan vissa utsikter för klinisk tillämpning, eftersom hypertermi inte ger kliniska fördelar, men avsevärt ökar behandlingens komplexitet och toxicitet.
Ändå har den 50-åriga historien av onkologisk hypertermi spelat en stor roll i att forma den vetenskapliga grunden för onkotermi och är, tillsammans med icke-termiska metoder för elektromagnetisk terapi, dess omedelbara föregångare. Kapacitiva hypertermiska system har blivit grunden för utvecklingen av onkotermiska system.
Onkologisk elektromagnetisk terapi (EMT) är behandling av onkologiska sjukdomar med hjälp av elektromagnetiska fält (EMF).
Energin i det elektromagnetiska fältet omvandlas delvis till arbete med modifiering av molekyler, celler och vävnader, och delvis omvandlas till termisk rörelse av molekyler (uppvärmning), i proportion till processens effektivitet . Den totala effekten av EMT bestäms alltså av en kombination av "termoberoende" (bestäms av ökningen av temperaturen hos det biologiska objektet) och "icke-termiska" (inte beroende av det biologiska objektets temperatur) effekter.
I ett tidigt skede i utvecklingen av EMT förnekades betydelsen och själva existensen av icke-termiskt beroende effekter i regionen av högfrekventa fält, vilket ledde till bildandet av en "termisk dogm" som minskade effekten av hög -frekvens EMF uteslutande för uppvärmning. För närvarande har de icke-termiskt beroende effekterna av högfrekvent EMT bevisats och används i stor utsträckning inom medicin och onkologi.
Författaren till onkotermiteknologi är den ungerske biofysikern Andras Szasz. När han studerade den elektroniska strukturen och fasövergångarna av instabila och metastabila material som gästprofessor vid University of Stretchclyde (UK) [2] fick han ett antal intressanta resultat, och 1988 etablerade han ett företag för deras praktiska tillämpning. Vektorn i riktning mot onkologisk hypertermi bestämdes efter ett möte med den tyske läkaren Friedrich Douwes, nu ordförande för det tyska cancerförbundet (DGO). Företagets första produkt var PCT-systemet (Prostate Cancer Treatment) för hypertermi i prostata, monterat, som sig bör för ett nystartat teknikföretag, i grundarens garage. Det följdes 1991 av ett system för lokal, djup onkologisk hypertermi, ett standard 13,56 MHz/500 W kapacitivt system med symmetriska elektroder (LeVeens idé).
Det tidiga 1990-talet var toppperioden för onkologisk hypertermi: det var ett "hett ämne" inom forskningen och ansågs vara en potentiell fjärde grundläggande behandling inom onkologi, tillsammans med kirurgi, strålning och kemoterapi (Se A Brief History of Oncological Hyperthermia ), även om klinikernas inställning till det var redan skeptisk i mitten av 80-talet. XX-talet [3] . I mitten av 1990-talet, efter misslyckandet av stora randomiserade prövningar, blev det kliniska och teoretiska misslyckandet med hypertermi uppenbart [4] . A. Sasu lyckades också, trots alla ansträngningar, efter 5 års intensiv forskning inte uppnå vare sig stabil uppvärmning eller nödvändig fältstabilitet och säkerhet, eller korrekt klinisk effekt. Systemet för allmän hypertermi som utvecklades 1996 visade hög toxicitet och låg effektivitet. Efter att alla manipulationer med elektroderna, lägena och kretsarna inte ledde till någonting blev det uppenbart att orsaken ligger i själva hypertermin, det vill säga i dess temperaturkoncept [2] .
Vädjan till icke-termiska effekter i denna situation var naturligt och nödvändigt, särskilt eftersom det fanns alla nödvändiga skäl för detta. I början av 90-talet. alla de huvudsakliga icke-termiska effekterna av EMF upptäcktes och studerades, och de viktigaste icke-termiska teknologierna introducerades delvis i praktiken (Se History of oncological EMT ). Hermann Schwans verk lade en solid biofysisk grund för icke-termisk EMT [5] [6] , och frågan om de biologiska effekterna av elektromagnetiska fält sattes till slut direkt på agendan [7] , vilket bröt mot det outtalade förbudet som fastställts av "termisk dogm" . Den första icke-termiska tekniken för elektrocancerterapi (ECT) (galvanisering) gjorde sig inte bara känd genom insatser från Nordenström [8] [9] , utan visade också att minimal effekt (5-15 W) är tillräcklig för att uppnå en betydande icke-termisk klinisk effekt. Grundläggande arbeten om fraktal fysiologi har publicerats [10] [11] .
Det vetenskapliga tillvägagångssättet för A. Sas som en klassisk biofysiker, som växte upp i vetenskaplig mening inom ramen för icke-jämviktsfysiken hos metastabila system, baserades på synergetik - teorin om komplexa, icke-jämviktsmässiga, dissipativa , självorganiserande system. Hans första biologiska arbeten behandlade grundläggande problem: vattnets struktur [12] [13] [14] [15] och försök att påverka den med fysiska metoder [16] , fraktal organisation av levande system [17] [18] , frågor av självorganisering på subcellulär [19] [20] och på cellulär nivå [21] [22] [23] och påverkan av brus på processerna för självorganisering av dissipativa system [24] [25] . Detta tillvägagångssätt var mycket bredare än det snävt fokuserade, termocentriska konceptet hypertermi.
I snäv bemärkelse var det tänkt att skapa en elektromagnetisk analog av ECT, utan dess huvudsakliga nackdelar - invasivitet och begränsad storlek på påverkansområdet. Eftersom det inte var möjligt att använda den elektrokemiska mekanismen för ECT under icke-invasiv exponering för variabel EMF, var huvudidén med tekniken användningen av icke-termiskt beroende effekter av beta-dispersionsområdet baserat på selektiv energiabsorption, extracellulär uppvärmning, membrandestabilisering och modulering samtidigt som man förnekar temperaturens centrala roll [26] . Samtidigt baserades den nya tekniken på en tydlig förståelse av Herman Schwans idé om omöjligheten att erhålla betydande icke-termiska effekter av EMF vid en fältintensitet som inte orsakar betydande uppvärmning [6] , dvs. , skapades det ursprungligen som ett hypertermiskt icke-termiskt beroende [27] .
En förändring i paradigmet krävde en övergång från kapacitiv till impedanskoppling på grund av förändringen i uppgiften från att maximera vävnadsuppvärmning till att uppnå det maximala värdet av interstitiella strömmar. 1996, med introduktionen av funktionellt asymmetriska elektroder, började en grundläggande omprövning av den traditionella kapacitiva designen, och 1998 hade konceptet fått en komplett form i EHY2000-systemet. Den nya tekniken har kallats "elektrohypertermi" (EHY), och syftar på "hypertermisk elektroterapi" [26] [28] . Elektrohypertermi uppfattades initialt som ett nytt paradigm för hypertermi [26] [29] , en kvalitativt ny nivå av teknik. En fundamentalt ny teoretisk bas skapades för den, baserad på energi, dos och membranotropisk effekt [30] [31] [32] [33] . 1999 bytte företaget sitt namn till OncoTherm, vilket gav upphov till termen "oncothermia" [2] .
Elektrohypertermiens inträde på marknaden runt 1998 åtföljdes av publikationer [34] [35] och rapporter [36] [37] [38] med mycket positiva kliniska resultat, och år 2003 var cirka 100 elektrohypertermisystem i drift . Den nya tekniken, som direkt förnekade temperaturens roll vid hypertermi, mötte det naturliga motståndet från det hypertermiska samhället, som traditionellt ansluter sig till den "termiska dogmen", där alla andra effekter än termiska ansågs vara pseudovetenskapliga (se Problem med icke-termisk teknologier ). Det fanns ingen vetenskaplig diskussion som sådan: ensidiga försök från anhängare av elektrohypertermi att peka på en tydlig hypertermikris, dess orsaker och vägar ut ur den [39] [40] [41] återspeglades inte i hypertermilitteraturen. Trots det underförstådda och explicita motståndet från det hypertermiska samhället fick onkotermi stöd från praktisk medicin och blev snabbt världens ledande hypertermiska teknologi: i början av 2010 var cirka 350 onkotermiska system i drift i 25 länder i världen [42 ] .
Populariteten för elektrohypertermi i Tyskland ledde till den omotiverade användningen av denna term av traditionell hypertermiteknik med en liknande driftsfrekvens på 13,56 MHz, vilket delvis ledde till att termen "elektrohypertermi" misskrediterades i mitten av 2000-talet. Dessutom återspeglar termen "elektrohypertermi" inte teknikens synergistiska karaktär, som går utöver bara elektroterapi: fraktal modulering, som är en integrerad del av tekniken, syftar till att stimulera biosystemens självorganisering. I detta avseende är det för närvarande tillrådligt att använda termen "modulerad elektrohypertermi" (mEHT, mEHT) eller "onkotermi" för att beteckna teknologin.
2006 dök EHY2000 Plus-systemet upp - en modernisering av EHY2000-konceptet, som syftar till att avsevärt förbättra den icke-termiska komponenten av effekten, med hänsyn till ny utveckling. 2008 presenterades det multilokala konceptet EHY3010 ML , betraktat som ett kvalitativt genombrott i utövandet av onkologisk EMT [43] . Tillsammans med en kraftig ökning av effektiviteten av energiöverföringen från vävnaden (med 10-15 gånger) gjorde detta system det möjligt att kombinera fördelarna med lokal onkotermi med möjligheterna till samtidig verkan på flera och spridda tumörer [44] , i denna mening närmar sig de möjligheter som var tänkta, men som inte har uppnåtts inom ramen för allmän hypertermi [45] .
Teoretisk förståelse av de icke-termiskt beroende mekanismerna för onkotermi [46] fortsatte ur synvinkeln av vektorpotentialer och "nollfält" [47] [48] [49] , resonansfenomen [50] och elektrodynamiska interaktioner mellan rörliga neutrala elektrolyter [51] . 2009 bekräftades det icke-termiska beroendet av onkotermieffekten experimentellt och det visades att icke-termiskt beroende effekter är 2-3 gånger starkare än temperatureffekten [52] .
År 2011 publicerade Springer Publishing House (New York) monografin Oncothermia: Principles and Practice [53] , som sammanfattar alla teoretiska begrepp som ackumulerats vid den tiden, experimentella och kliniska data. Ur en fysisk synvinkel är onkotermi placerad som en membranuppvärmningsteknik på nanonivå (nanohypertermi) [54] .
Teorin om onkotermi beskrivs i ett antal arbeten [19] [20] [21] [22] [23] [25] [26] [29] [30] [31] [32] [33] [50] [55] [56] och sammanfattas i monografin "Oncothermia: principer och praxis" [53]
Dielektricitetskonstanten för vävnader minskar när frekvensen ökar, medan det på grafen finns två huvudområden för avvikelse av dielektricitetskonstanten från ett linjärt beroende - det sk. dispersionsområden , kallade, när frekvensen ökar, områden med alfa- och beta-spridning . Fenomenet beta-spridning i radiofrekvensområdet 10 5 −10 8 Hz beror på avskärmningen av elektromagnetisk strålning av cellers membranpotential [s. 3] . Som ett resultat utbreder sig strålningen från det angivna frekvensområdet huvudsakligen genom den intercellulära vätskan och värmer den genom dielektrisk relaxation ( jonisk och dipol ) [s. 4] Som ett resultat bildas en transmembran temperaturgradient som under onkotermi är 0,01-0,001 K /nm [53] .
Temperaturgradienten ger upphov till termisk diffusion [57] , en multikomponentprocess som resulterar i en inkommande Na + jonström . Normalt styrs strömmen Na + med ett absolut värde på ~12 pA / nm 2 från cellen (utgående). Under onkotermisk exponering ändras riktningen för strömmen (inkommande) och dess värde ökar till ~150 pA /nm 2 , vilket resulterar i depolarisering av cellmembranet - en minskning av membranpotentialen med 10-30% (~20 mV ) ; Samtidigt stiger det intracellulära trycket (upp till ~1,3 MPa ) [53] eftersom Na+, som en osmotiskt aktiv katjon , bär med sig vatten, vilket leder till cellsvullnad, uträtning av cellmembranet och störning av membranets funktion. bundna enzymer . En minskning av membranpotentialen leder till en signifikant minskning av nedbrytningspotentialen och utvecklingen av radiofrekvent elektroporation [58] , associerad med bildandet av ett stort antal små, kortlivade membranporer, och en ökning av membranpermeabiliteten . En ökning av membranpermeabilitet leder å ena sidan till uppkomsten av en inkommande Ca 2+ ström , vilket utlöser, genom aktiveringen av Ca 2+ -beroende proteinkinaser , ett antal processer som leder till utvecklingen av intracellulär skada, såväl som till uttrycket på cellmembranets yttre yta av intracellulära makromolekyler - utlöser apoptos , främst värmechockproteiner (HSP) och p53-protein . Allvarlig membrandestabilisering i kombination med intracellulär Ca 2+ -beroende skada kan leda till membrandestruktion och celldöd ( nekros ). Frisättningen av intracellulära makromolekyler i det intercellulära utrymmet stimulerar antitumörimmunitet och ger den abskopala effekten av onkotermi.
Oncothermia-teknologin använder en speciell fraktal modulering av bärarfrekvensen.
Förekomsten av ett flertal tumörspecifika resonansfrekvenser i intervallet från 0 till 100 kHz , som selektivt kan undertrycka tumörproliferation , har experimentellt bekräftats [59] [60] [61] , dock försök att modulera radiofrekvent strålning med diskreta frekvenser [ 62] kan vara svårt på grund av att frekvensspektrumet för varje typ av tumör och varje patient är unikt [59] [61] .
Oncothermia-tekniken använder en lösning baserad på den sk. " stokastisk resonans " - ett välkänt fenomen av manifestationen av subtröskelsignaler när bakgrundsbrus appliceras . Sådant brus med ett visst spektrum och intensitet fungerar samtidigt som en förstärkare för starka signaler och ett filter för svaga, och kan icke-specifikt förstärka signifikanta resonansfrekvenser och samtidigt undertrycka obetydliga. Användningen av moduleringsfrekvensområdet 0-5 kHz beror på det faktum att de viktigaste "cellulära" resonansfrekvenserna ligger inom detta område .
Inom onkotermiteknik använder modulering den sk. " rosa brus ", vars intensitet minskar i proportion till ökningen av frekvensen (1/f). " Rosa brus " är en grundläggande egenskap hos levande system, vilket återspeglar deras fraktala organisation [18] ("fraktal brus"). Eftersom maligna vävnader förlorar den ordning och organisation som är inneboende i friska vävnader, och har en allmänt kaotisk struktur, avger de övervägande den sk. " rött " eller "browniskt" brus med en annan spektral karaktäristik (1/f 2 ) [63] . Som ett resultat är den specifika energiabsorptionen ( SAR ) av det rosa-brus- modulerade radiofrekventa elektriska fältet i tumörområden med en spektral karaktäristik av " brownskt " brus högre än i "rosa-brus" normala vävnader (precis som polariserat ljus är inte absorberas i media vars polarisationsriktning sammanfaller med dess polarisationsvektor , utan absorberas delvis eller helt i media med andra riktningar av polarisationsvektorn ).
Dessutom leder inverkan av brus på dissipativa system till uppkomsten av rumslig ordning på cellulära och subcellulära nivåer [23] [25] [64] . Eftersom kaotisk desorganisation är ett väsentligt inslag i malignitet , förhindrar återställandet av ordningen dess utveckling.
Således tillåter fraktal modulering som används i onkotermiteknologi förstärkning av resonansfrekvenser för att undertrycka tumörtillväxt , skapar en rumslig ordning som förhindrar malignitet och förbättrar också absorptionen av elektrisk fältenergi av tumörvävnader, vilket är en ytterligare selektivitetsmekanism onkotermi.
Eftersom beta-spridningsfältlinjer i vävnader, på grund av deras screening av membranpotentialen, är ojämnt fördelade och koncentrerade i smala intercellulära utrymmen, bildas en hög fältgradient i dem, vilket genererar betydande ponderomotiva krafter , vilket orsakar en orienterande effekt - beställa den rumsliga orienteringen av dipolmolekyler , i huvudsak proteiner , längs fältkraftslinjer, - och bidra till återställandet av intercellulära kontakter - adhesiva kopplingar och gap junctions [53] . Återställande av intercellulära kontakter återställer intercellulär kontaktkommunikation och överföringsvägar för "sociala" intercellulära signaler , i synnerhet signaler om apoptos [65] .
Experimentella data som erhållits på xenotransplantat av tumörer in vivo bekräftar en signifikant och signifikant ökning av innehållet av komponenterna i intercellulära föreningar - E-cadherin , beta-catenin och connexin - efter onkotermisk exponering, i jämförelse med både obehandlad kontroll och termisk hypertermi [53 ] .
Ett in vivo- experiment på nakna möss jämförde effekten av hypertermi och onkotermi mot en kontralateral obehandlad kontroll i ett HT29 humant kolorektalt karcinomxenotransplantat .
Den temperaturberoende ökningen av cellskada (bestäms histologiskt av andelen icke-viabla vävnader (utan åtskillnad mellan nekros och apoptos) efter speciell färgning av maximala tvärsnitt av tumörer utskurna 24 timmar efter exponering) på grund av en temperaturökning på 4 °C (38-42 °C) var 11,5% (11,2-11,8%), medan icke-temperaturberoende (fält)effekter gav en ökning med 39,5% (39,2-39,8%). Således är effektiviteten av icke-temperaturberoende effekter i utvecklingen av cellskador under onkotermi 3,5 gånger högre än effektiviteten av själva temperaturen [66] . Resultatet replikerades i xenotransplantat av A431 humant epidermalt karcinom och GL261 musglioblastommodell [53] .
Ur termodynamisk synvinkel omvandlas huvuddelen av det yttre fältets energi (50-75%) under onkotermi till arbete med membrandestabilisering genom termiska diffusionsmekanismer som stöds av en transmembrantemperaturgradient på nanoskala [s. 5] [54] . Funktionen av denna "membranmaskin" bestäms av fältets kraft och beror inte på den makroskopiska temperaturen. Den membrantropiska effekten av onkotermi är alltså termiskt inducerad men inte temperaturberoende [46] . Ett nödvändigt villkor för dess genomförande är närvaron av en transmembrantemperaturgradient, som endast kan existera i ett icke-jämviktstillstånd (uppvärmningsfas). När den makroskopiska temperaturen når toxicitetströskeln (~42 °C), som bestäms av uppkomsten av skador på friska vävnader (vilket bestämmer omöjligheten att ytterligare öka fältstyrkan), börjar stadiet av termodynamisk jämvikt ("platån" fas), i vilken det inte finns några signifikanta skillnader mellan temperaturen hos det extracellulära och intracellulära mediet och icke-termiska effekter minimeras ( klassisk hypertermi ). Sålunda undertrycker jämviktstillståndet (maximal makroskopisk temperatur) icke-termiska effekter.
Ett kännetecken för den onkotermiska effekten är den övervägande apoptotiska karaktären av cellskador [67] , i motsats till hypertermi, som har en övervägande nekrotisk effekt. Den apoptotiska effekten av onkotermi bestämmer effektens låga toxicitet och fördröjda karaktär: ett in vivo-experiment har visat att skada på tumörvävnad efter en enda onkotermiprocedur ökar progressivt inom 72 timmar [53] .
Huvudrollen i aktiveringen av apoptos vid onkotermi spelas av extracellulärt uttryck av intracellulära makromolekyler , främst värmechockproteiner (HSP) och p53-protein [68] , på grund av en ökning av membranpermeabiliteten ; återställande av intercellulär kommunikation och kontaktvägar för apoptossignalering på grund av den orienterande effekten av det elektriska fältet (liknande effekter visades vid användning av lågfrekvent strålning [69] ); överuttryck av beta-catenin , som i sig kan stimulera apoptos (förmedlare av apoptos) [70] [71] , såväl som skapandet av rumslig ordning under påverkan av "brus" .
Ett experiment in vivo har visat utvecklingen av en apoptotisk reaktion hos immunbristande möss [72] och en hög systemisk immunogenicitet hos den apoptotiska reaktionen vid onkotermi [73] .
Den abskopala effekten beskrivs i tumörstrålbehandling som ett extremt sällsynt fenomen med försvinnande av fjärrmetastaser vid lokal applicering av strålbehandling (systemisk effekt av lokal strålbehandling). "Vittneseffekten" ( bystander effect ) består i skador på celler som befinner sig utanför strålningsområdet, men i kontakt med de bestrålade cellerna, och är förknippad med överföringen av en apoptossignal längs intercellulära förbindelser eller med frisättning av biologiskt aktiva faktorer ( cytokiner ) genom att dö tumörceller som påverkar intilliggande celler friska celler. Åskådareffekten är ett specialfall av den abskopala effekten, men används ofta som en synonym.
Vid onkotermi är den abskopala effekten vanlig [74] , vilket troligen är förknippat med intensiv stimulering av immunsystemet [75] [76] med massivt uttryck [s. 6] tumörantigener orsakade av en ökning av membranpermeabiliteten under onkotermisk exponering . Effekten av reparation av intercellulära anslutningar vid onkotermi är universell och väldokumenterad [53] .
På grund av dess frekventa förekomst vid onkotermi är den abskopala effekten föremål för en separat studie för att förstå om den är obligat [s. 7] eller valfritt [s. 8] och fastställa de dominerande mekanismerna för effekten. Den abskopala effekten anses vara en viktig möjlig riktning för utvecklingen av teknologin som "antitumörelektrovaccination" [77] [78] [79] .
Den abskopala effekten av onkotermi har framgångsrikt modellerats i ett in vivo-experiment [73] . Det har visat sig att onkotermi orsakar en mycket immunogen reaktion på exponeringsplatsen, associerad med bildandet av ett stort antal apoptotiska kroppar, vilket kan framkalla ett systemiskt immunsvar med normal immunreaktivitet hos organismen och/eller användning av immunstimulerande medel. . Detta systemiska immunsvar kan undertrycka tillväxten av avlägsna metastaser, vilket ger en systemisk effekt av lokal onkotermisk behandling [73] . Ett experiment in vivo har visat synergism mellan onkotermi och immunterapi med dendritiska celler [80] [81]
Studiet av immunogeniciteten av onkotermi, orsakad av förekomsten av den abskopala effekten , är i ett tidigt skede. Onkotermi inducerar apoptos hos immunbristande möss [72] och förbättrar dendritiska cellterapin in vivo [80] [81] . Palliativ användning av onkotermi hos cancerpatienter i stadium IV leder till en ökning av immunreaktivitetsmarkörer (interferon gamma, interleukin-12, alfa-TNF, etc.), en ökning av livskvaliteten och en signifikant förlängning av överlevnaden [82] .
Onkotermi hämmar tumörtillväxt genom att hämma neoangiogenes och direkt hämma cellproliferation.
Undertryckandet av cellproliferation genom hög temperatur är ett känt fenomen, men dess tillämpbarhet vid onkologisk hypertermi är begränsad av det faktum att ovillkorlig hämning av proliferation i isolerade cellkulturer sker vid temperaturer >42 °C [s. 9] Dynamiken för mitotisk aktivitet vid subhypertermiska temperaturer (<42 °C) bestäms av exponeringstiden: effekten av hämning av proliferation vid temperaturer på 40-42 °C utvecklas med uppvärmning >12 timmar och kortvarig uppvärmning (<6 h) har tvärtom en stimulerande effekt (se Säkerhet för subhypertermiska temperaturer ).
Onkotermisk undertryckning av tumörproliferation är baserad på icke-termiska mekanismer:
Undertryckande av neoangiogenes har visats i en klinisk studie [84] ː Inkluderandet av onkotermi i loppet av neoadjuvant strålbehandling med medelfraktioner i operabel rektalcancer ledde till en signifikant minskning av uttrycket av vaskulära endotelmarkörer ( CD34 ) och endoteltillväxt faktor receptor 1 ( VEGFR1 ), som åtföljdes av en 5-faldig снижением частоты местных рецидивов (с 15,6% till 3,1%) [85] [86] .
Vid användning av onkotermi noterades följande ospecifika effekter:
Tillgängliga bevis stöder effektiviteten, säkerheten och universell tillämpbarhet av onkotermi. Oncothermia har för närvarande (juli 2020) 12 CEBM nivå I-IV bevis utan negativa data.
| Nivå | jag | II | III | IV | |
|---|---|---|---|---|---|
| Positiv | Kvantitet | ett | ett | 3 | 7 |
| Länkar | [89] | [90] | [91] [92] [93] | [34] [94] [95] [96] [97] [84] [98] | |
| Negativ | Inte | ||||
Med tanke på bristen på bevis för klassisk hypertermi är onkotermi för närvarande den enda evidensbaserade hypertermimetoden.
I slutet av 2019 utfördes mer än 50 observationsstudier (prospektiva och retrospektiva) på onkotermi, [53] [99] [100] , vars resultat återspeglas i 42 publikationer i peer-reviewade tidskrifter (från och med 11.2019) ). [101] och som inkluderade 19 lokaliseringar:
Randomiserad kontrollerad studie (RCT) fas III "Effekten av modulerad elektrohypertermi på lokal kontroll hos HIV-positiva och HIV-negativa patienter med livmoderhalscancer i Sydafrika: de första resultaten av en fas III RCT" [89] (PLOS One, 2019 ) är baserad på kliniker vid University of the Witwatersrand (Johannesburg); planering och kontroll utfördes av radiobiologer från Ghent University (Belgien) och MD Anderson Cancer Center (USA). Effektiviteten av onkotermi utvärderades i jämförelse med "gold standard"-behandling av MR-CC, kombinerad strålbehandling (fjärr-RT + brakyterapi) med en ekvivalent dos på 86 Gy och kombinerad kemoterapi (två kurer med cisplatin 80 mg/m 2 varje 21 dagar). Onkotermi har använts i resursbegränsade vårdmiljöer och i miljöer där majoriteten av patienterna hade nedsatt immunförsvar (HIV). Mellan januari 2014 och november 2017 randomiserades 271 patienter med lokalt avancerad livmoderhalscancer (LC-CC) av FIGO stadium IIB-IIIB för att få kemoradioterapi med och utan mEGT (kontroll). MEGT ordinerades 2 gånger i veckan, omedelbart före extern strålbehandling. Det primära resultatet var lokal sjukdomskontroll (LCC) på 18F-FDG PET/CT och sekundära utfall var toxicitet, livskvalitet och 2-års överlevnad, analyserade genom behandling för behandling (ITT). Omedelbar lokal kontroll var bättre i mEHT-gruppen än i kontrollgruppen (45,5 % vs. 24,1 %, p = 0,003), liksom sex månaders lokal återfallsfri överlevnad (LRFS) (38,6 % vs. 19,8 %, p. = 0,003). Författarna drog slutsatsen att MEGT som kemoradiosensibiliserande medel vid livmoderhalscancer är effektivt även hos högriskpatienter och resursbegränsade patienter. Onkotermi var den första metoden för att avsevärt förbättra effektiviteten av "gold standard" radiokemoterapi för livmoderhalscancer, och den enda framgångsrika fas III hypertermiska RCT vid livmoderhalscancer under de senaste 20 åren efter misslyckandet av fem fas III RCT med klassisk hypertermi, [ 102] [103 ] [104] [105] [106] och i två av dem minskade hypertermi effektiviteten av jämförelseterapi. [102] [105]
Fas II RCT "Lokal modulerad elektrohypertermi i kombination med traditionell kinesisk medicin mot intraperitoneal kemoinfusion vid behandling av peritoneal karcinomatos med malign ascites" utförd på Clifford Hospital (Guangzhou, Kina) visade en signifikant förbättring av omedelbara resultat med kombinerad användning av onkotermi och traditionell Kinesisk medicin (TCM) vid peritoneal karcinomatos med malign ascites jämfört med intraperitoneal kemoinfusion. [90] Den objektiva svarsfrekvensen i mEHT-gruppen var 77,69 % mot 63,85 % hos kontroller (p <0,05), förbättring av livskvalitet observerades hos 49,23 % av patienterna jämfört med 32,3 % i kontroller (p <0,05), och förekomsten av biverkningar var 2,3 % mot 12,3 % i kontrollen (p <0,05), medan alla biverkningar i mEGT-gruppen var grad 1.
Effektiviteten av onkotermi har visats i tre kontrollerade icke-randomiserade studier:
"Modulerad elektrohypertermi (mEHT) förbättrar avsevärt överlevnaden hos patienter som behandlas med höga doser av temozolomid på en 21/28 dagars regim. MEGT är kostnadseffektivt, kostnadseffektivt och resulterar i budgetbesparingar.”
"38 patienter rekryterades, 18 fick termokemoterapi (TCT) och 20 kemoterapi (CT-kontroll). TXT gav ett signifikant bättre lokalt svar (p = 0,024), inklusive en fullständig (p = 0,022) och en signifikant (89% mot 50%), men icke-signifikant (p = 0,235) förbättring av 1,5-års överlevnad."
"Inkluderade 149 på varandra följande patienter med glioblastom (GB) (74%) och astrocytom (AC) (26%), av vilka 35% fick mEHT (25% av patienterna med GB och 63% med AC); kontrollgruppen (65 %) fick den bästa underhållsbehandlingen (BMT). Ett 3-månaders tumörsvar i mEGT-gruppen erhölls hos 29 % och 48 % i HD respektive AC, jämfört med 4 % och 10 % i kontroller. 1- och 2-års överlevnad med mEHT kontra kontroll var 77,3% mot 40,9% för AC och 61% mot 29% för GB. Alla skillnader är betydande."
Effekten av onkotermi har visats i ett antal kohortstudier publicerade i peer-reviewed tidskrifter, inkl. vid gliom i hjärnan, [94] [107] [108] lungcancer, [95] [109] lever, [96] pankreas, [97] kolorektal cancer [84] och mjukdelssarkom. [98] Det finns inga negativa studier.
Det pågår för närvarande 15 onkologiska kliniska prövningar, inklusive 6 randomiserade kontrollerade studier (RCT) och 9 observationsstudier, samt 6 icke-onkologiska studier och 22 experimentella studier (och 4 är planerade). [110] .
Onkotermisk behandling är indicerad på alla onkologiska och neuroonkologiska institutioner som den huvudsakliga komplementära behandlingsmetoden och den huvudsakliga kemo- och radiomodifieraren för alla typer av solida tumörer, primära och metastaserande, oavsett stadium (I-IV) och lokalisering (C00-C85, D00- D09) [1] .
Absoluta kontraindikationer: [s. tio]
Relativa kontraindikationer: [s. 13]
Med onkotermi kan följande biverkningar uppstå:
Frekvensen av biverkningar överstiger inte 15 % [53] , de är mindre, övergående och kräver inte avbrott eller utsättande av behandlingen. I vissa fall är symptomatisk behandling nödvändig.
Komplikationer av onkotermi inkluderar:
Frekvensen av komplikationer av I-II svårighetsgrad [111] överstiger inte 3 % [53] , komplikationer av III-IV svårighetsgrad registrerades inte ens vid en exponeringsintensitet 3-5 gånger högre än den rekommenderade nivån [94] .
Ytliga brännskador av I-II svårighetsgrad försvinner i de flesta fall av sig själva inom några timmar efter ingreppet. En brännskada av det subkutana fettlagret manifesteras kliniskt av bildandet av ett smärtsamt subkutant infiltrat, ibland subfebril temperatur och en försämring av patientens allmänna välbefinnande, i de flesta fall kräver det användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel , försvinner utan komplikationer inom 1-2 veckor och kräver ett uppehåll i behandlingen tills symtomen är helt eliminerade.
Ett pålitligt sätt att förhindra brännskador är strikt efterlevnad av reglerna för att utföra proceduren [1] .
| Klinisk grupp | II | III | IV |
|---|---|---|---|
| Typ av behandling | Radikal | Rehabilitering / Sekundärprevention | stödjande |
| Konventionella metoder | Kirurgi, strålbehandling, kemoterapi | Inte tillämpbar | Begränsad tillämplig |
| onkotermi | Universal modifierare | Urvalsmetod | Grundläggande metod |
Relevansen av onkotermi beror på två faktorer: det akuta behovet av att förbättra effektiviteten (modifiering) av konventionella behandlingsmetoder och det befintliga "gapet" av konventionella onkologiska metoder inom området stödjande palliativ vård och onkologisk rehabilitering. Konventionella metoder ger huvudsakligen radikal behandling [s. 14] (klinisk grupp II) och delvis stödjande palliativ vård (klinisk grupp IV) i form av kemoterapi och immunterapi. Huvuddelen av den stödjande vården tillhandahålls av alternativmedicinska metoder . Sekundär prevention av cancer, som bör ligga till grund för onkologisk rehabilitering (III klinisk grupp), är praktiskt taget frånvarande; dessutom finns det ingen förståelse för vilka metoder och medel det kan genomföras. Cancervården är överbelastad med radikal behandling och saknar ytterligare kapacitet och kvalificerad personal för palliativ vård och rehabilitering.
Införandet av onkotermi ger en fullständig cykel av cancerbehandling, inklusive:
Det deklareras att onkotermi kan fylla de befintliga luckorna i konventionell onkologisk vård, eftersom den har ett obegränsat tillämpningsområde (neoadjuvans och adjuvans, kombinerad eller monoterapi, för alla lokaliseringar av solida tumörer och alla stadier av sjukdomen), är en effektiv, giftfri och lättanvänd metod, har praktiskt taget inga kontraindikationer och förbättrar patienternas livskvalitet; inte har förbrukningsvaror, ställer minimikrav för personalens kvalifikationer (i synnerhet kan den betjänas av läkare och sjuksköterskor med en icke-onkologisk profil) och lokalerna (kan användas i gemensamma utrymmen).
De huvudsakliga aktiva mekanismerna för strålskador är det direkta brottet av kemiska bindningar under påverkan av joniserande strålning och aktiveringen av fria radikalprocesser , vars betydelse definitivt har fastställts på grundval av det kritiska beroendet av strålbehandlingens effektivitet på partialtrycket av syre i de bestrålade vävnaderna, såväl som den strålskyddande effekten av antioxidanter . Strålbehandling stör mekanismerna för celldelning och är mest effektiv i G1- , G2- och M -faserna , men är ineffektiv mot celler i S-fasen och celler som inte deltar i divisionen ( G0 -fasen ). Andelen delande celler i tumören vid varje tidpunkt varierar från 1 % till 10 %, varav minst 25-30 % är i den resistenta S-fasen. Dessutom är det mesta av tumören i ett tillstånd av hypoxi ; den hypoxiska fraktionen ökar när tumören växer, och i stora tumörer kan den nå 90 % av sin massa. I hypoxiska zoner minskas strålbehandlingens effektivitet med 30-70%.
Efter strålningsexponering startas processerna för reparation efter strålning, förknippade med återställandet av den skadade strukturen och funktionen hos DNA , proteiner och lipider . Reparation efter strålning är en mycket energiberoende process. Friska celler med en effektiv aerob metabolism har en hög reparativ potential, medan maligna celler med en lågeffektiv, övervägande anaerob metabolism har en betydligt lägre, vilket bestämmer en högre förmåga hos friska vävnader att regenerera efter strålskador: denna skillnad ligger till grund för teorin av strålbehandlingsfraktionering.
Onkotermi modifierar effekten av strålbehandling genom värmeberoende och icke-värmeberoende mekanismer.
Termoberoende radiomodifiering är baserad på följande mekanismer:
Den praktiska effektiviteten hos termoberoende mekanismer för radiomodifiering är låg. Det har visat sig att temperaturer över >42°C uppnås endast i en liten del av tumören (5-20%) med dålig vaskularisering, vilket är kliniskt obetydligt. I kliniskt signifikanta områden med tumörtillväxt med god vaskularisering stiger temperaturen inte över 42 °C, och varierar huvudsakligen i intervallet 39-41 °C, det vill säga att full användning av hypertermisk radiopotentiering är tekniskt omöjlig (se problemet av extrem uppvärmning ).
Studier av måttlig hypertermi (<42 °C) har visat att den "grova" ökningen av partialtrycket av syre i tumörvävnader som observerats med det, på vilken teorin om hypertermisk strålsensibilisering baserades, huvudsakligen är förknippad med shuntning av blod genom tumör, medan den faktiska ökningen av vävnadssyresättning är kortvarig och övergående, eftersom den snabbt (inom 1 timme efter slutet av hypertermisk exponering) ersätts av långvarig hämning av mikrocirkulationen (Se Problemet med insolvens av måttlig hypertermi ), som inte gör det möjligt att effektivt använda den för radiosensibilisering,
Den icke-termiska modifieringen är baserad på följande mekanismer:
Således är onkotermisk modifiering baserad på icke-termiskt beroende mekanismer, huvudsakligen förknippade med membrandestabilisering, vilket avsevärt förstärker den membranotropiska effekten av strålbehandling. Enligt tillgängliga data ökar onkotermisk modifiering den lokala effekten av strålbehandling med 1,5-2,5 gånger (PID = 1,5-2,5).
Även om onkotermisk modifiering kan minska den totala strålbehandlingsdosen med 25-50 %, rekommenderas det inte att minska dosen utan goda skäl (toxicitet). Forskningsdata visar att även om modifieringen avsevärt kan öka effektiviteten av lågdosstrålbehandling, kan den totala effektiviteten av sådan exponering vara lägre än effekten av högdosstrålbehandling.
Onkotermi används för att förbättra effektiviteten av kemoterapi . Kemomodifiering baseras på följande mekanismer:
De tre sista mekanismerna för kemomodifiering är läkemedelsberoende, det vill säga specifika för varje aktiv substans, beroende på dess individuella egenskaper:
Således finns det mönster av kemomodifiering som är gemensamma för alla kemoterapiläkemedel, baserat på förändringar i nivån av läkemedelsleverans till vävnader, och specifika mönster av kemomodifiering för varje läkemedel, baserat på dess fysikalisk-kemiska egenskaper; som ett resultat har varje kemoterapiläkemedel individuella egenskaper för interaktion med onkotermi:
Onkotermisk kemomodifiering gör det möjligt att öka effektiviteten av kemoterapi med 1,5-2,5 gånger eller minska dosen av kemoterapiläkemedlet med 1,5-2 gånger, medan det inte rekommenderas att minska dosen av kemoterapiläkemedlet med mer än 50%.
Onkotermi används samtidigt med administreringen av ett kemoterapiläkemedel eller efter det, beroende på dess farmakokinetik , eftersom det är tillrådligt att utföra onkotermi vid den maximala koncentrationen av ett kemoterapiläkemedel i blodet (C max ).
Generellt gäller onkotermi som monoterapi [s. 16] kan användas [112] :
Det huvudsakliga tillämpningsområdet för onkotermi som monoterapi är palliativ vård .
Onkotermi i neoadjuvansen [s. 17] och adjuvans [s. 18] lägen kan användas i form av kombinerade [s. 19] och separat [s. 20] behandling.
Orsaker till neoadjuvant och neoadjuvant användning av onkotermi:
Kombinerad [s. 21] behandling är huvudalternativet för neoadjuvant och adjuvant användning av onkotermi, och används för att öka effektiviteten/minska toxiciteten av strålning och kemoterapi.
Till skillnad från strålbehandling och kemoterapi förbättrar onkotermi patientens tillstånd och förbättrar hans livskvalitet. Onkotermi är, liksom strålbehandling, en lokal behandlingsmetod och har ingen obligatorisk [s. 7] systemisk verkan (se även "Abskopal effekt" ).
Onkotermi huvuduppgifter vid palliativ behandling är att påverka den patologiska processen för att stabilisera sjukdomsförloppet eller uppnå remission , lindra smärta och förbättra livskvaliteten .
Enligt tillgängliga data leder användningen av onkotermi i kombination med immunterapi vid hospicetillstånd (terminalvård) till fullständig lokal remission i 1-3 % av fallen, till partiell lokal remission i 5-10 % av fallen, till stabilisering av förloppet av sjukdomen i 10-25% av fallen. den totala effektiviteten (fullständig + partiell remission + stabilisering av sjukdomen) är 20-35 % [45] [113] .
Palliativ onkotermi utförs i kombination med kemoterapi eller som monoterapi. De flesta forskare rapporterar synergism mellan onkotermi och kemoterapi. Det finns bevis för dyssynergism mellan onkotermi och kemoterapi, nämligen en minskning av effektiviteten av onkotermi när kemoterapi läggs till [36] .
Onkotermi för rehabiliteringsändamål används för att förhindra återfall och/eller metastaser: förstörelse av rester av maligna vävnader, lokal spiring eller primära metastaser, undertryckande av neoangiogenes. Samtidigt löser onkotermi allmänna rehabiliteringsproblem: det förbättrar patientens allmänna tillstånd, lindrar smärta och kan också användas för att lösa icke-onkologiska problem hos patienten - behandling av skador , led- och senorsyndrom, foci av kronisk inflammation .
Onkotermi kan vara grunden för att bygga rehabiliteringsprogram eller ingå i rehabiliteringsprogram för att öka deras effektivitet.
Det finns data om användningen av onkotermi för behandling av prostatahyperplasi och kronisk prostatit [114] , borrelia (borrelios) [115] , Peyronies sjukdom [116] , lumbago [117] , bronkial astma , kronisk bronkit [114 ] reumatoid artrit , kroniska inflammatoriska bäckensjukdomar [114] .
En frekvens på 13,56 MHz används för att överföra energi till patientens kropp under onkotermi . Denna frekvens har inte "underbara" eller "unika" egenskaper, dess fördel är att den tillhör de så kallade "öppna" frekvenserna för industriella, vetenskapliga och medicinska tillämpningar ( ISM ), vilket undviker problem med elektromagnetisk kompatibilitet och radiofrekvenslicenser . I allmänhet är högfrekvensområdet (3-30 MHz) med ett optimum på cirka 10 MHz (8-15 MHz) optimalt för elektrohypertermi, där toppeffektiviteten för ett antal icke-termiska teknologier visas, i synnerhet dielektrofores och bioelektrisk effekt. De närmaste ISM-frekvenserna uppfyller kraven för onkotermi mindre: frekvensen på 7,28 MHz kännetecknas av ökad ytabsorption, vilket kräver intensiv kylning av huden och en ökning av strålningseffekten till osäkra; frekvensen 27,12 MHz har ett 1,4 gånger lägre penetrationsdjup [s. 22] , därför kräver det också användning av ökad effekt.
Penetrationsdjuppenetrationsdjup [s. 22] av den infallande vågen med en frekvens på 13,56 MHz sträcker sig från 11-12 cm i kroppsvätskor till 80-90 cm i benvävnad och fettvävnader (inklusive bröst), och varierar huvudsakligen från 17 cm i hydrofila vävnader (muskler, livmoder) , körtlar) upp till 30-44 cm i lipofila vävnader (vit och grå substans i hjärnan). I de viktigaste parenkymorganen (njure, lever, mjälte, lungor) är penetrationsdjupet 22-28 cm [118] [119] . Detta inträngningsdjup är tillräckligt för de flesta kliniska tillämpningar, eftersom den anteroposteriora kroppsstorleken aldrig överstiger 30 cm (och i 99 % av fallen mindre än 25 cm), medan det maximala uppvärmningsdjupet inte överstiger halva den anteroposteriora dimensionen eller 15 cm, dvs. . ligger i intervallet 35-50 % av yteffekten.
Med kapacitiv koppling är penetrationsdjupet större på grund av närfältskaraktären hos interaktionen i den reaktiva delen av fältet , och därför är dämpningsmönstren för den infallande strålningen inte tillämpliga på den, men det finns inga exakta beräkningar.
Vid användning av impedanskoppling är penetrationsdjupet 1,5-2 gånger högre än penetrationsdjupet för den infallande vågen, eftersom utbredningen av elektrisk ström inte följer vågmönster, främst på grund av dielektriska förluster , och är 30-50 cm [120] Detta gör att du kan överföra energi till djup vävnad med minimal förlust.
Det tillåtna frekvensområdet för elektrohypertermi är 1-50 MHz: den nedre gränsen bestäms av en kraftig ökning av ytabsorptionen av strålning, den övre gränsen bestäms av gränsen för beta-spridningsområdet . I detta avseende är det enda alternativet för elektrohypertermi kapacitiv kopplingsteknik, eftersom strålningsteknik kräver frekvenser >50 MHz.
Med kapacitiv koppling överförs energi till patientens kropp genom ett alternerande radiofrekvent elektriskt fält i den kapacitiva delen av den radiofrekventa oscillerande kretsen . Med andra ord spelar patienten rollen som ett dielektrikum mellan kondensatorplattorna , som är elektroderna. Eftersom vid en frekvens (13,56 MHz ) är våglängden i luft 22 m, och i vävnader 0,7-2,0 m, med ett avstånd mellan elektroderna som vanligtvis inte överstiger 25 cm, är exponeringszonen i närområdet , där den ledande rollen spelas av elektrostatisk interaktion , därför används de allmänna regelbundenheterna för utbredning av det elektriska fältet för att beskriva processerna i området av intresse .
Med onkotermi används en specifik typ av kapacitiv koppling - impedanskoppling , vars skillnad är att den är baserad på elektrisk koppling och inte på dielektrikum. Med kapacitiv koppling spelar dielektrikets elektriska ledningsförmåga ingen roll och kan vara frånvarande i fallet med ett idealiskt dielektrikum; uppvärmning i detta fall beror på mekanismen för dipolavslappning , det vill säga rotationer (oscillationer) av dipolmolekyler med frekvensen av det applicerade högfrekventa fältet . I fallet med ett riktigt dielektrikum med konduktivitet bildas en inducerad elektrisk ström i den ; i detta fall beror uppvärmning på både dipolrelaxation och jonrelaxation associerade med jonernas rörelse i ett elektriskt fält . Dipolrelaxationstoppen för olika former av vatten (fritt bundet ) vid rumstemperatur ligger i mikrovågsområdet (3-30 GHz ). I högfrekvensområdet (HF) (3-30 MHz ) är den dominerande uppvärmningsmekanismen jonisk relaxation ( elektrisk ström ). Således är impedanskoppling, i motsats till kapacitiv koppling, inte bara inriktad på uppvärmning, utan på att generera en maximal elektrisk ström i radiofrekvenskretsen , eller på sådan uppvärmning, där den elektriska snarare än den dielektriska komponenten spelar den största rollen . En förutsättning för detta är den exakta dynamiska matchningen av impedanserna för de aktiva (strålande systemet) och passiva (patientens kropp) delar av RF-kretsen .
Skillnad mellan impedans och kapacitiva systemMed tanke på den strukturella närheten av kapacitiva och impedanssystem finns det ett behov av att skilja dem åt. Ett enkelt sätt att skilja ett impedanssystem från ett kapacitivt är att öppna RF-kretsen – till exempel genom att separera elektroden från patientens kropp. I detta fall måste impedanssystemet sluta leverera energi på grund av en kraftig ökning av kretsens impedans och omöjligheten, i samband med detta, av bildandet av elektrisk ström i vävnaderna, medan det kapacitiva systemet kommer att öka tillförseln av energi för att kompensera för ökningen i impedans, eftersom konduktiviteten inte är viktig för dielektrisk uppvärmning.
Den grundläggande skillnaden mellan de cellulära effekterna av onkotermi och kapacitiv hypertermi visades i experimentet [121] [122]. I synnerhet visades det att, till skillnad från kapacitiv hypertermi och temperaturhypertermi, onkotermi:
Selektiviteten för onkotermi är baserad på den automatiska fokuseringen av strålningsenergi i maligna celler och vävnader på grund av den samtidiga verkan av tre mekanismer:
Impedanskoppling ger makroskopisk selektivitet av effekten av onkotermi på tumörvävnader (autofokusering), baserat på ökad konduktivitet (minskad impedans ) hos maligna vävnader på grund av deras kaotiska desorganisering och en signifikant ökning av andelen intercellulär vätska (från 3-10 % till 10-50%), vilket är en effektiv ledare . Som ett resultat är den elektriska ledningsförmågan hos maligna vävnader 5–7,5 gånger högre än den för normala vävnader (medan skillnaderna i dielektricitetskonstanten, som säkerställer verkningsselektiviteten i kapacitiv koppling, inte överstiger 2–5 gånger med mycket högre variabilitet) [123] . Förmågan hos elektrisk ström att koncentrera sig i områden av mediet med lägst resistans är välkänd, har länge använts inom medicin, särskilt vid impedanstomografi , och leder till selektiv uppvärmning av sådana områden, vilket tillförlitligt visades i experimentet [124] .
Således kommer ett makroskopiskt område av malign vävnad som ligger i ett alternerande högfrekvent elektriskt fält i ett impedanssystem automatiskt att selektivt värmas upp på grund av dess ökade elektriska ledningsförmåga . Fraktal modulering, som ökar absorptionen av energin från modulerad strålning av maligna vävnader, ökar den makroskopiska selektiviteten av onkotermi.
Den membranotropa verkningsmekanismen för onkotermi ger hög selektivitet för exponering på mikronivå, upp till enstaka celler, baserat på skillnaden i membranpotentialen hos benigna (-70 - -90 mV ) och maligna (-40 - -60 mV ) celler . Eftersom upprätthållandet av membranpotential är huvuddelen av cellens energiförbrukning i vila, kan maligna celler med ineffektiv, övervägande anaerob metabolism inte upprätthålla en hög membranpotential . Som ett resultat, när friska celler exponeras för ett alternerande högfrekvent elektriskt fält , minskar deras membranpotential något, medan minskningen av membranpotentialen hos maligna celler kan överstiga 20 mV och leder till en uttalad destabilisering av membranen, upp till deras förstörelse. Många mekanismer för elektromagnetisk undertryckande av cellproliferation är också effektiva på cellnivå.
Ett experiment på blandade cellkulturer [53] [125] visade att onkotermisk exponering inte skadar normala celler, men förstör maligna, och graden av förstörelse är proportionell mot graden av malignitet, eftersom en minskning av graden av differentiering av tumören vävnader är förknippade med en motsvarande minskning av membranpotentialen , en ökning av graden av kaotisk desorganisation och motsvarande elektrisk ledningsförmåga , och motsvarande förändring i vävnadens spektrala egenskaper . [P. 23]
På grund av automatisk fokusering och cellulär exponeringselektivitet behöver onkotermi inte konstgjord fokusering - maligna vävnader och celler som finns i projektionen av den aktiva elektroden exponeras automatiskt; i detta fall utvecklas den maximala temperaturen inuti tumören (uppvärmning "inifrån") med minimal uppvärmning av friska vävnader. Detta gör det möjligt att uppnå maximal effektivitet (effektivitet) av energileverans till vävnader, vilket i sin tur tillåter användning av minimal effekt (80-150 W jämfört med 500-1800 W för hypertermiska system med en jämförbar elektrodstorlek).
Vid onkotermi kan temperaturen i vävnaderna stiga till 43-44˚C. Möjligheten för så hög uppvärmning beror på det faktum att onkotermi är en icke-jämviktsprocess , och i frånvaro av termodynamisk jämvikt är skillnaden i temperaturer mellan friska och maligna vävnader mycket högre än i jämviktshypertermi, när den inte överstiger 1˚C. Dessutom ger den höga selektiviteten för under onkotermi en större temperaturgradient mellan tumören och omgivande friska vävnader och undviker överhettning av den senare.
Samtidigt, till skillnad från termisk onkologisk hypertermi , är intensiv uppvärmning under onkotermi inte ett mål, utan snarare en bieffekt, ett pris att betala för att uppnå en uttalad icke-termisk effekt, i full överensstämmelse med postulatet av G. Schwan om omöjlighet att uppnå betydande icke-termiska effekter med fältintensitet, vilket inte orsakar betydande uppvärmning [5] .
På grund av effektens icke-temperaturberoende, kräver onkotermi inte termometri för att kontrollera dess effektivitet.
Effektiviteten av onkotermi är väsentligen oberoende av temperaturen: eftersom temperaturen i sig inte ger mer än 25 % av den totala effektiviteten , och under vissa förhållanden kan den försummas. Det har experimentellt och kliniskt visats att effektiviteten av onkotermi bibehålls vid normotermi (≤38˚C) som uppnås genom vävnadskylning. Detta öppnar stora möjligheter, i synnerhet vid behandling av tumörer i känsliga organ och lokaliseringar (hjärna, leverhilum, etc.) och värmekänsliga patienter [s. 24] . Dessutom är exponering vid låg temperatur säkrare, eftersom det provocerar mindre .
Onkotermi behöver inte heller termometri för att kontrollera säkerheten för proceduren på grund av användningen av en "hudsensor".
HudsensorSäkerhetskontroll av onkotermiproceduren tillhandahålls i enlighet med patientens subjektiva förnimmelser baserat på det patenterade [126] konceptet "hudsensor". Huden är en idealisk sensor eftersom den har två typer av receptorer: termoreceptorer och smärtreceptorer . Kall hud och subkutan vävnad har ett högt motstånd ("hudmotstånd") och överhettas därför snabbt under kapacitiv uppvärmning, vilket leder till aktivering av termoreceptorer. Om en brännande känsla uppstår bör operatören minska effekten till en säker nivå. Hudens motstånd bestäms huvudsakligen av nivån på hudens blodflöde, som kan öka med 8-12 gånger vid uppvärmning. När huden värms upp under proceduren minskar dess motstånd, vilket gör att operatören kan öka kraften utan att överhetta huden, styrt av den brännande känslan. Strömstyrkan har också ett tröskelvärde (~1A/cm 2 ), varefter hudskador uppstår. Att överskrida denna tröskel aktiverar smärtreceptorer, och operatören måste minska kraften till en säker. Eftersom fältintensiteten minskar exponentiellt med djupet, säkerställer frånvaron av överhettning och elektrisk skada på huden och subkutan vävnad automatiskt frånvaron av termoelektrisk skada på djupa vävnader och säkerheten för proceduren. [P. 25]
En förutsättning för att använda "hudsensorn" är den fysiologiska kylningen av huden (inte lägre än 20 °C), vilket inte minskar hudens känslighet. Detta krav medför automatiskt ett lågt effektbehov [s. 26] .
Säkerhet för subhypertermiska temperaturerEffekten av febrila och subfebrila temperaturer på tumörtillväxt vid onkologisk hypertermi är föremål för spekulationer baserat på misstolkningen av experimentella data. På 60-talet. Manfred von Ardenn påpekade möjligheten att förstärka tumörtillväxt i temperaturintervallet 38-40°C, intervallet 40-42°C ansågs vara kemosensibiliserande och över 42°C - tumördödande [127] . Denna gradering accepterades okritiskt av det hypertermiska samfundet, och i synnerhet återgavs den i verk av Aleksandrovs skola [128] , varifrån den migrerade till alla ryska metodologiska rekommendationer. Som ett resultat finns det i det onkologiska samhället en tro på den ovillkorliga faran med temperaturer under 40°C som stimulerar tillväxten av tumörer, vilket är anledningen till önskan att värma tumören till 40°C och över så snabbt som möjligt . Denna åsikt är felaktig.
Denna temperaturgradering är baserad på data från Selavri et al . [129] , som 1957 fastställde huvudmönstren för effekten av hypertermi på cellinjer in vitro under långvarig (flera dagar) inkubation i ett vattenbad:
En sådan bild etableras dock först efter 24 timmars inkubation, medan mitotisk stimulering efter 6 timmar var nästan lika i intervallet 38-41°C (3,7-4,1% mot 2,3-2,8% vid 36°C), och endast temperaturer över 42°C stoppade inträdet av nya celler i den mitotiska cykeln, och efter 12 timmars uppvärmning var det mitotiska indexet signifikant högre vid 41°C än vid 38°C (10,4% vs. 4,2%), och sjunkit till noll vid 41°C först efter 24 timmar. I vävnader tillkommer, förutom direkt termisk stimulering av cellproliferation, ytterligare stimulering på grund av ökat blodflöde i tumören och förbättring av dess trofism och syresättning, men tumörblodflödet ökar också när temperaturen stiger, åtminstone till 41-42 °C [130] . När den termiskt inducerade ökningen av blodflödet i tumören och i de omgivande vävnaderna ökar också det intratumorala trycket, vilket ökar risken för lymfogen metastasering.
Eftersom standardvaraktigheten för den onkologiska hypertermiproceduren vanligtvis är 1-2 timmar [s. 27] och den maximala temperaturen nästan aldrig överstiger 42°C, är det tydligt att hela området för hypertermi (≤42°C) stimulerar tumörtillväxt, och risken för sådan stimulering under kortvarig (<12 timmar) exponering ökar med ökande temperatur. Därför är låga temperaturer säkrare för kortvarig exponering än höga temperaturer, och rädslan för låga temperaturer vid onkotermi är inte motiverad.
Eftersom den transmembrana temperaturgradienten som ligger till grund för den membranotropiska beta-blöjningsmekanismen onkotermi är maximal i uppvärmningsfasen (icke-jämviktsfasen) och minimeras när termodynamisk jämvikt uppnås (”platåfas” vid hypertermi), är den onkotermiska effekten fokuserat på kontinuiteten i uppvärmningsfasen utan utgång till "platån". På grund av den höga exponeringseffektiviteten och säkerheten för subhypertermiska temperaturer , med onkotermi finns det inget behov av hög effekt, som överstiger hudsmärtröskeln och därför kräver intensiv kylning av huden , vilket är nödvändigt under hypertermi för att snabbt uppnå jämviktsförhållanden, därför, istället för det hypertermiska konceptet med hög effekt och intensiv kylning, använder oncothermia konceptet med låg effekt (specifik effekt <1 W /cm 2 (vanligtvis 0,2-0,5 W/cm 2) 2 ), vilket är 4-10 gånger lägre än vid hypertermi) och måttlig, fysiologisk kylning (+20 °C), vilket gör det möjligt att uppnå minimal kraftförlust i det subkutana lagret och djupast möjliga energitillförsel.
Fördelarna med en funktionellt asymmetrisk krets följer direkt av nackdelarna med funktionellt symmetriska elektroder som traditionellt används i kapacitiva hypertermiska system, som inkluderar:
Med en funktionellt asymmetrisk krets skiljer sig elektroderna i storlek och funktion, liknande en monopolär krets inom elektrokirurgi: den så kallade "passiva" eller "neutrala" elektroden är jordad (bär en nollpotential) och signifikant (5-20 gånger) ) större än den "aktiva" elektroden i area . Som ett resultat får RF-fältet den nödvändiga stabiliteten på grund av fixering av nollpotentialen på den neutrala elektroden, vilket minimerar fältförvrängningar när elektroderna lutas inbördes; med en horisontell förskjutning av elektroderna uppstår inte distorsion på grund av att den aktiva elektroden, på grund av sin ringa storlek, alltid är strikt i projektionen av den passiva elektroden. I det här fallet utförs uppvärmning praktiskt taget endast från sidan av den "aktiva" elektroden, vilket gör det möjligt att öka energiabsorptionen i den intressanta zonen med 30-50% jämfört med ett symmetriskt schema med lika kraft, och till undvika skadlig kontralateral uppvärmning.
Användningen av en funktionellt asymmetrisk krets gör det möjligt att uppnå hög absorption av RF-fältets energi vid användning av låg effekt.
Det innovativa konceptet multilokal onkotermi låter dig agera samtidigt på flera tumörer, grupper av tumörceller och individuella celler lokaliserade i olika, avlägsna områden; samtidigt sker påverkan på varje enskild tumör och grupp av tumörceller lokalt, utan att den omgivande friska vävnaden påverkas. Multilokal exponering är därför en funktionell analog till allmän hypertermi utan de negativa konsekvenser som denna metod förknippas med exponering för friska vävnader.
Konceptet med multilokal onkotermi implementerades först i EHY3010 ML-systemet. Den huvudsakliga innovationen är användningen av flexibla, "vävda" elektroder, vävda av polymetalltrådar, som var och en har en individuell isolering [131] . Varje tråd är en separat antenn , individuellt parad med en motelektrod. Som ett resultat bildas ett komplext system av fält, optimalt anpassat till ytans form och vävnadsplatsens elektriska egenskaper.
I en klassisk monoelektrod (EHY2000) finns det ett stort antal hinder (membran, isolatorer, koppling) mellan elektroden och målet, som absorberar en betydande del av energin. Eftersom tygelektroder inte kräver kylning och kontaktbolus, och elektroden är i direkt kontakt med patientens kropp, minskas energiförlusten kraftigt och elektrodens effektivitet ökas med 5-10 gånger. De specifika egenskaperna hos vävda elektroder, i synnerhet den individuella autoinställningen av varje "antenn", ger automatisk optimering av effekten på varje tumör, cellgrupp eller individuell tumörcell.
Både standardstorlekselektroder och individuellt tillverkade elektroder används, vars storlek kan vara upp till 50x100 cm, vilket gör att du kan påverka hela kroppen. På grund av det minimala hudmotståndet på grund av bristen på kylning [132] och behandlingens höga selektivitet används en låg effekt (<0,5 W /cm2 ), vilket garanterar behandlingens säkerhet . Dessutom är varje elektrod utrustad med ett individuellt chip som begränsar systemets maximala effekt för en elektrod av en given storlek.
Som en konsekvens kan ett multilokalt system användas för spridning [s. 29] processer, har högre klinisk effektivitet på grund av effektiv energiöverföring till vävnader, är lätt att använda (chippade elektroder, ingen vattenbolus, ökad procedurautomatisering) och underhåll (inget vattenkylningssystem; underhållsfria elektroder). Samtidigt har systemet ökat driftskostnaderna på grund av den aktiva elektrodens begränsade livslängd.
Fraktal (rosa brus) modulering med en frekvens på 0-5 kHz [133] används .
I intervallet 0-5 kHz är de huvudsakliga biologiskt signifikanta resonansfrekvenserna koncentrerade [53] .
Säkerheten för patienten säkerställs på ett konstruktivt sätt:
Men på grund av arten av radiofrekvensexponering, individuella egenskaper för termisk känslighet, såväl som eventuell dissimulering , är kontinuerlig övervakning av proceduren av personalen nödvändig enligt patientens subjektiva förnimmelser [1] .
Säkerhet för personal säkerställs genom effektiv filtrering (120 dB), vilket resulterar i att intensiteten av radiofrekvent "smog" i nivå med kanten av patientens soffa är praktiskt taget noll. Som ett resultat är det möjligt att placera flera enheter (upp till 4) i ett rum. Säkerhetsklassificeringen av onkotermiska system enligt EU-föreskrifter tillåter installation i hushållslokaler.
Onkotermi är en naturlig dialektisk utveckling av onkologisk hypertermi.
Högfrekvent elektromagnetisk terapi är en enhet av motsatser - specifika, icke-termiska effekter av elektromagnetiska fält och ospecifik uppvärmning, vars oundviklighet Tesla varnade för i slutet av 1800-talet. Kampen mellan dessa motsatser , som resulterade i konkurrens mellan darsonvalisering och diatermi i början av 1900-talet, ledde till ett orimligt förnekande av de icke-termiska effekterna av elektromagnetisk terapi, bildandet av en "termisk dogm" och termisk hypertermi. Onkotermi uppstod som en återgång till den ursprungliga enheten av elektromagnetisk terapi, och följaktligen som ett förnekande av hypertermi, som inte erkänner denna enhet.
På grund av misslyckandet med temperaturkonceptet för hypertermi ligger omfattningen av termocentriska metoder utanför intervallet för hypertermi, inom området för direkt cellulär termisk skada (>45 °C). Eftersom hypertermi förstås som en metod som inte är associerad med direkt cellulär termisk skada, vilket bestämmer dess mångsidighet och breda omfattning, till skillnad från HITT-TA-metoder, kan den endast baseras på termooberoende effekter. Hittills är onkotermi den enda termooberoende tekniken i det hypertermiska området.
Ur en formell synvinkel är onkotermi hypertermi, eftersom den vanligtvis åtföljs av hypertermisk uppvärmning, men i själva verket är det en kvalitativt ny elektromagnetisk behandling baserad på icke-termiska effekter.
| Parameter | onkotermi | Hypertermi |
|---|---|---|
| Applikationslokalisering | Obegränsad, inklusive lungor och hjärna | Främst bäcken och mage |
| Ansökningar | Radio- och kemoterapi, monoterapi; radikal, palliativ behandling och rehabilitering | Främst radio- och kemomodifiering vid radikal behandling |
| Säkerhet | Mindre än 15 % av biverkningarna, mindre än 3 % av komplikationerna av I-II grad av toxicitet [53] | 50-100% biverkningar, 20-50% komplikationer, inklusive 2-5% grad III-IV toxicitet) [134] |
| Termometri | Behöver inte | Obligatorisk, vanligtvis invasiv |
| Monoterapi | Möjlig | Ej tillämpligt (endast kemo/radiomodifiering) |
| Motsvarande bandbredd [s. 31] | 7 timmars behandlingar | 2-5 timmars behandlingar [s. 32] |
| Servicepersonal | 1 sjuksköterska för 4 enheter [s. 33] | 2 till 5 personer per enhet [135] . |
| Personalkvalifikation | Utbildad sjuksköterska i vilken medicinsk anläggning som helst | Tekniken fungerar endast med högt kvalificerad personal (vanligtvis i forskningsinstitut) |
| Rumsbehov | 6 kvm. per enhet, upp till 4 enheter i ett rum | Från 12 till 30 kvm. per installation, varje installation i ett separat rum |
Eftersom begreppet elektrohypertermi ifrågasätter giltigheten och livskraften av onkologisk hypertermi [136] [4] och hypertermiforskning under de senaste 20 åren [137] [138] ignoreras det av den traditionella hypertermigemenskapen, som står på positionerna för "termisk dogm" . I synnerhet har International Journal of Hyperthermia ännu inte publicerat en enda artikel om elektrohypertermi. Försök görs att förneka onkotermiens hypertermiska karaktär för att avskärma den från finansieringskällor i form av försäkringsersättning [139] . Samtidigt används kliniska resultat från onkotermiska studier [107] för att underbygga effektiviteten av hypertermiska teknologier med obekräftad effekt [140] .
Påståenden om onkotermi i termer av termisk hypertermi kan sammanfattas enligt följande:
| Synvinkel av temperatur hypertermi | Synpunkten för onkotermi |
|---|---|
| Låg effekt tillåter inte uppvärmning av tumörer till hypertermiska temperaturer | Se "Ström och kyla" och "Värme- och temperaturreglering" |
| Bristen på artificiell fokusering av uppvärmning tillåter inte exakt uppvärmning av målvolymen | Se "Selektivitet och autofokus" |
| Avsaknaden av termisk kontroll garanterar inte metodens säkerhet | Se "Värme- och temperaturreglering" |
| Subhypertermiska temperaturer är farliga ur synvinkeln att öka tumörtillväxten | Se "Säkerhet för subhypertermiska temperaturer" |
| Onkotermi har inte en ordentlig evidensbas | Se "Särdragen i det aktuella läget för bevisbasen" |
Termisk hypertermi, som startade på 70-talet, håller på att avsluta sin utvecklingscykel . Onkotermi, som startade i slutet av 1990-talet, är för närvarande i samma tillstånd som hypertermi var i början av 1990-talet, i avvaktan på slutförandet av randomiserade prövningar. Det finns dock ett antal signifikanta skillnader i dynamiken i utvecklingen av onkotermi och hypertermi.
Det är dock för tidigt att dra definitiva slutsatser om onkotermi fram till slutet av randomiserade studier.