Pankreatisk ribonukleas

Pankreatiska ribonukleaser ( EC-kod 3.1.27.5 , RNas, RNas I, RNas A, pankreatisk RNas, ribonukleas I, endoribonukleas I, ribonukleinfosfatas, alkaliskt ribonukleas, ribonukleas, ribonukleas, S-gen C, glycoprotein S-genglycoprotein, S-gen C, S-gen glykobonukleas-associerad glykoproteiner, ribonukleat 3'-pyrimidino-oligonukleotidhydrolas ) är pyrimidinspecifika endonukleaser som finns i stort antal i bukspottkörteln hos vissa däggdjur och vissa reptiler [1] .

Speciellt är enzymerna involverade i den endonukleolytiska klyvningen av 3'-fosfomononukleotider och 3'-fosfoligonukleotider som slutar i CP eller UP med 2',3'-cykliska fosfatintermediärer. Ribonukleas kan varva ner RNA-helixen och bilda ett komplex med enkelsträngat RNA; komplexet uppstår som ett resultat av en förlängd multisite katjon-anjon-interaktion mellan lysin- och argininresterna av enzymet och fosfatgrupperna i nukleotiderna.

Anmärkningsvärda familjemedlemmar

Bovint pankreatisk ribonukleas är den mest studerade medlemmen av familjen och fungerar som ett modellsystem i arbete relaterat till proteinveckning , disulfidbindningsbildning , proteinkristallografi och spektroskopi och proteindynamik [2] . Det mänskliga genomet innehåller 8 gener som delar struktur och funktion med bovint pankreatisk ribonukleas, med 5 ytterligare pseudogener. Strukturen och dynamiken hos dessa enzymer är relaterade till mångfalden av deras biologiska funktioner [3] .

Andra proteiner som hör till bukspottkörtelns ribonukleas-superfamilj inkluderar: ribonukleaser från bovina och hjärnans seminalvesikel; icke-sekretoriska ribonukleaser i njurarna [4] ; ribonukleas av levertyp [5] ; angiogenin , som orsakar vaskularisering av normala och maligna vävnader; eosinofilt katjoniskt protein [6] , cytotoxin och helmintotoxin med ribonukleasaktivitet; och grodlever-ribonukleas och sialinsyrabindande lektin. Sekvensen av pankreatiska ribonukleaser innehåller fyra konserverade disulfidbindningar och tre aminosyrarester involverade i katalytisk aktivitet [7] .

Mänskliga gener

Humana gener som kodar för proteiner som innehåller denna domän inkluderar:

• ANG ,
• RNASE1, RNASE10, RNASE12, RNASE2, RNASE3, RNASE4, RNASE6, RNASE7 och RNASE8.

Cytotoxicitet

Vissa medlemmar av familjen pankreatisk ribonukleas har cytotoxiska effekter. Däggdjursceller är skyddade från dessa effekter på grund av deras extremt höga affinitet för ribonukleasinhibitorn (RI), som skyddar cellulärt RNA från förstörelse av bukspottkörtelribonukleaser [8] . Pankreatiska RNaser som inte hämmas av RI är ungefär lika toxiska som alfa-sarcin , difteritoxin eller ricin [9] .

Två pankreatiska ribonukleaser isolerade från nordliga leopardgrodaoocyter  , amfinas och ranpyrnas , hämmas  inte av RI och uppvisar differentiell cytotoxicitet mot tumörceller [10] . Ranpirnase har studerats i fas 3 kliniska prövningar som en kandidat för behandling av mesoteliom , men prövningen visade inte statistisk signifikans för de viktigaste effektmåtten [11] .

Anteckningar

1. ^ "Jämförelse av strukturen hos ribonukleas från sköldpaddas pankreas med strukturen hos däggdjursribonukleaser". FEBS Lett . 194 (2): 338-343. 1986. DOI : 10.1016/0014-5793(86)80113-2 . PMID  3940901 .
2. ↑ "Tillbaka till framtiden: ribonukleas A". biopolymerer . 90 (3): 259-77. 2008. doi : 10.1002/ bip.20845 . PMID 17868092 . 
3. ^ "Bevarande av dynamik associerad med biologisk funktion i en enzymsuperfamilj". struktur . 26 (3): 426-436. Mar 2018. DOI : 10.1016/j.str.2018.01.015 . PMID29478822  . _
4. ↑ "Molekylär kloning av det humana eosinofilhärledda neurotoxinet: en medlem av ribonukleasgenfamiljen". Proc. Natl. Acad. sci. USA . 86 (12): 4460-4464. 1989. doi : 10.1073/pnas.86.12.4460 . PMID2734298  . _
5. ↑ "Primär struktur av ett ribonukleas från svinlever, en ny medlem av ribonukleas-superfamiljen". biokemi . 28 (25): 9806-9813. 1989. doi : 10.1021/ bi00451a040 . PMID 2611266 . 
6. ↑ "Humant eosinofilt katjoniskt protein. Molekylär kloning av ett cytotoxin och helmintotoxin med ribonukleasaktivitet”. J. Exp. Med . 170 (1): 163-176. 1989. doi : 10.1084/ jem.170.1.163 . PMID2473157 . _ 
7. ^ "Ribonukleas A". Chem. Rev. _ 98 (3): 1045-1066. 1998. doi : 10.1021/ cr960427h . PMID 11848924 . 
8. ↑ Gaur, D (6 juli 2001). "Interaktion mellan humant bukspottkörtelribonukleas med humant ribonukleasinhibitor. Generering av inhibitorresistenta cytotoxiska varianter” . Journal of Biological Chemistry . 276 (27): 24978-84. doi : 10.1074/ jbc.m102440200 . PMID 11342552 . 
9. ↑ Saxena, SK (5 november 1991). "Jämförelse av RNaser och toxiner vid injektion i Xenopus oocyter" . Journal of Biological Chemistry . 266 (31): 21208-14. PMID  1939163 .
10. ^ "Ribonukleaser som nya kemoterapeutika: ranpirnasexemplet". BioDrugs . 22 (1): 53-58. 2008. DOI : 10.2165/00063030-200822010-00006 . PMID  18215091 .
11. ↑ Alfacell årsredovisning 2009 . Hämtad 2 februari 2015. Arkiverad från originalet 8 april 2019. (obestämd)