Helgenomföreningssökning

Genomomfattande associationsstudier [2] ( eng.  genome-wide association studies , GWA study, GWAS ) är en riktning för biologisk (vanligtvis biomedicinsk ) forskning relaterad till studiet av samband mellan genomiska varianter och fenotypiska egenskaper. Ofta betyder en genomomfattande associationssökning endast sökning efter kopplingar mellan singelnukleotidpolymorfismer ( singelnukleotidpolymorfism, SNP ) och mänskliga sjukdomar, men termen används också för andra organismer .  Det huvudsakliga målet för den genomomfattande associationssökningen är att identifiera genetiska riskfaktorer för att ge en välgrundad prognos om predisposition för sjukdomen, samt att identifiera den biologiska grunden för mottaglighet för sjukdomen för att utveckla ny förebyggande och behandling strategier [3] .

I studier av denna typ jämförs vanligtvis genomen hos en grupp sjuka personer med olika fenotyper med genomen från en kontrollgrupp, som inkluderar friska personer som liknar ålder, kön och andra egenskaper. Med hjälp av GWAS är det möjligt att jämföra inte bara patienternas genom, utan även friska människor med olika manifestationer av samma fenotypiska egenskap. Materialet för studien är genomiska DNA- prover från varje deltagare i studien, där SNP:er genomsöks med hjälp av mikroarrayer . Om det är möjligt att identifiera varianter av genom (närmare bestämt en uppsättning alleler ) som är betydligt vanligare hos personer med en viss sjukdom, så säger de att en sådan variant är associerad (eller associerad) med sjukdomen. Till skillnad från metoder som testar för en eller flera specifika regioner av genomet använder sökningar i hela genomet hela DNA-sekvensen. Det bör noteras att denna forskningsmetod inte avslöjar de mutationer som orsakade sjukdomen, utan endast en mer eller mindre signifikant korrelation med sjukdomen eller andra egenskaper [4] [5] [6] . Till exempel har GWAS identifierat en SNP ( G till A -substitution ) i den 5'-otranslaterade regionen av FOXE1 -genen som är associerad med en ökad risk för sköldkörtelcancer [7] .

Det näst viktigaste tillämpningsområdet för genomomfattande associationsanalys är farmakogenetik , det vill säga sökandet efter alleler associerade med metabolismen av läkemedel och deras biverkningar [3] .

Historik

Resultaten av den första framgångsrika genomomfattande associationssökningen publicerades 2002; forskare har letat efter genomiska varianter associerade med känslighet för hjärtinfarkt [8] . 2005 tillämpades GWAS-metoden på en grupp patienter med makuladegeneration . Som ett resultat av studien hittades två autosomala enkelnukleotidpolymorfismer associerade med makuladegeneration [9] . Från och med 2017 har tusentals människor deltagit i GWAS-studier. Mer än 1800 sjukdomar och fenotypiska egenskaper har studerats i mer än 3000 GWAS-projekt, och mer än tusen sjukdomsassocierade SNP har identifierats som ett resultat av forskningen [10] .

Bakgrund

Genomerna för två personer har ett stort antal skillnader. Dessa kan vara både singelnukleotidpolymorfismer och större förändringar: deletioner , insertioner och förändringar i antal genkopior . Någon av dessa skillnader kan vara ansvarig för individuella egenskaper hos individen (t.ex. ögonfärg, hårfärg) [11] eller orsaka sjukdom [12] . Fram till tillkomsten av metoder för genomomfattande associationsstudier baserades studier på analys av kopplat arv i familjer. Detta tillvägagångssätt har visat sig vara mycket effektivt för att identifiera de gener som är ansvariga för sjukdomar med enkel mendelsk arv , såsom cystisk fibros . Sådana genetiska studier har dock visat sig vara ineffektiva för att identifiera orsakerna till mer komplexa sjukdomar [13] . Genomomfattande associationssökningar har föreslagits som ett alternativ till denna metod. Denna typ av forskning bygger på analys av allelfrekvensen för olika gener bland individer. Om vid jämförelse vissa alleler av gener hittas hos personer med den studerade fenotypen (till exempel hos bärare av sjukdomen) betydligt oftare än hos andra, så finns det anledning att anta att dessa alleler är ansvariga för manifestationen av detta fenotyp. Kraftavläsningar av statistiska tester som används för genomomfattande associationssökningar visade att denna metod är bättre än andra, såsom länkstudier , för att upptäcka svaga genetiska effekter [14] .

Vissa ytterligare faktorer har också påverkat utvecklingen av genomomfattande associationsstudier. En av dem var uppkomsten av biobanker , som är förråd av mänskligt genetiskt material , som underlättade insamlingen av biologiska prover för forskning [15] . En annan sådan faktor var det internationella projektet HapMap , som är en katalog över singelnukleotidpolymorfismer (SNP) [16] . Utvecklingen av genotypning av alla SNP: er med hjälp av SNP-matriser [17] var av stor betydelse .

Metoder

Sökandet efter genomomfattande associationer baseras som regel på en jämförelse av genomen hos två grupper av människor: bärare av den studerade fenotypen (sjukdomen) och kontrollgruppen. Alla individer genotypas för de flesta kända enkelnukleotidpolymorfismer (SNP) med hjälp av DNA-mikroarrayer. Antalet SNP som ingår i analysen beror på metoden för genotypning, men som regel är det inte mindre än en miljon [3] . Sekvensering i GWAS används inte. Därefter kontrolleras för varje SNP hur betydande skillnaderna är i fördelningen av allelfrekvenser mellan studie- och kontrollgrupperna [18] . I dessa studier är den nyckelparameter som kännetecknar hur allvarliga skillnaderna är oddskvoten . Oddskvoten är förhållandet mellan sannolikheten att en individ med en viss allel lider av sjukdomen som studeras och förhållandet mellan sannolikheten att ha sjukdomen för en individ som inte har den allelen. Om frekvensen av någon allel är mycket högre i studieprovet än i kontrollgruppen, är oddskvoten större än 1 och mindre än 1 om någon allel är mer sällsynt i studieprovet än i kontrollgruppen. Dessutom, med hjälp av χ²-kriteriet , beräknas ett P-värde som kännetecknar signifikansen av oddskvoten. Målet med GWAS är att identifiera oddskvoter större än 1 eftersom de indikerar SNP associerade med sjukdomen [18] .

Ett alternativ till storgruppering i genomomfattande studier är kvantitativ analys av fenotypen, såsom höjd, biomarkörkoncentration eller genuttryck . Dessutom kan data om penetrans av de studerade alleler användas [18] . Beräkningarna utförs vanligtvis med hjälp av bioinformatikprogram som SNPTEST och PLINK, som tar hänsyn till en mängd alternativ statistik [19] [20] . Inledningsvis fokuserade GWAS på effekterna av individuella SNP. Studier har dock visat att utvecklingen av komplexa sjukdomar kan påverkas av interaktionen mellan flera SNP - epistas . Dessutom försöker forskare för närvarande koppla GWAS-data med andra biologiska data, såsom nätverket av protein-protein-interaktioner , för att få de mest informativa resultaten [21] [22] .

Nyckelsteget av GWAS är imputeringen genotyper på en SNP-mikroarray som innehåller ett stort antal varianter av olika SNP: er [23] . Genom detta steg är det möjligt att öka antalet SNP: er som bör testas för association med fenotypen av intresse, öka studiens omfattning och underlätta ytterligare metaanalys av GWAS-resultat över olika kohorter. Genotypimputation utförs med hjälp av speciella statistiska metoder som "överlagrar" GWAS - data på en referenspanel med kontrollhaplotyper . Allelimputation underlättas i hög grad av närvaron av identiska sekvenser i haplotyper erhållna från olika individer. Genotypimputering kan utföras med hjälp av programmen IMPUTE2 [24] och MaCH [25] .

GWAS tar även hänsyn till variabler som kan påverka både de beroende och oberoende variablerna i analysen. Sådana variabler kan till exempel vara ålder och kön. Dessutom är det känt att många genetiska variationer är associerade med de geografiska och historiska populationer där de förekom [26] . I detta avseende bör analysen ta hänsyn till studiedeltagarens etniska och geografiska ursprung och kontrollera skiktningen av populationer . Om dessa parametrar inte beaktas kan analysen ge falskt positiva resultat [27] .

Efter att oddskvoter och P-värden har beräknats för alla SNP:er skapas en Manhattan-plot . I detta diagram betraktas den negativa logaritmen för P-värdet som en funktion av koordinaten i genomet. Därför kommer de SNP:er som har störst inflytande inte att inkluderas i diagrammet. Dessutom korrigeras P-värdets cut -off som indikerar signifikans för multipel testning . Gränsvärdet varierar från studie till studie [28] men är oftast satt till 5 × 10 −8 för analyser som har tittat på hundratusentals och miljoner SNPs [3] [18] [29] .

Resultat

Försök görs för att skapa omfattande kataloger över enstaka nukleotidpolymorfismer associerade med olika egenskaper [30] . Antalet loci som hittas varierar kraftigt beroende på sjukdomen: från ett fåtal vid psykisk ohälsa till ett hundratal eller fler vid inflammatoriska tarmsjukdomar , såsom Crohns sjukdom eller ulcerös kolit [31] .

Den första genomomfattande associationsstudien som genomfördes 2005 undersökte åldersrelaterad makuladegeneration. Studien involverade 96 patienter och 50 friska personer [32] . Två enkelnukleotidpolymorfismer hittades med signifikanta frekvensskillnader mellan de två grupperna. Dessa polymorfismer var lokaliserade i faktor H -genen i komplementsystemet . Denna studie sporrade ytterligare forskning om detta protein [3] [33] .

En annan viktig milstolpe i historien om genomomfattande associationsstudier är fall-kontrollstudier av ett konsortium som ägs av Wellcome Trust . Vid tidpunkten för publiceringen (2007) var detta den största studien i sitt slag. Urvalet bestod av 14 000 fall av vanliga allmänsjukdomar, vardera 2 000 fall. Sjukdomar som övervägs inkluderar kranskärlssvikt , typ 1 diabetes mellitus , typ 2 diabetes mellitus , reumatoid artrit , Crohns sjukdom, bipolär sjukdom och högt blodtryck . Kontrollgruppens storlek var 3000 personer [19] . 500 000 genetiska variationer och 10 gener har identifierats som predisponerar för dessa sjukdomar [19] [34] .

Efter de första framgångsrika studierna skisserades två riktningar för vidareutveckling av GWAS [35] . En av dem var att öka studieurvalet. År 2018 hade flera GWAS genomförts med över en miljon människor i studiegruppen. Till exempel var 1,1 miljoner människor inblandade i sökandet efter den genetiska grunden för utbildningsnivå [36] , och 1,3 miljoner människor var involverade i studien av sömnlöshet [37] . En ökning av studieprovet gör det möjligt att identifiera sjukdomsassocierade SNP som har en lägre oddskvot och en lägre frekvens av potentiellt skadliga alleler. Den andra riktningen är att använda de snästa möjliga fenotypiska egenskaperna, såsom koncentrationen av lipider i blodet , proinsulin och andra biomarkörer [38] [39] . Dessa kallas intermediära fenotyper och deras analys är mycket viktig för studier av funktionella biomarkörer [40] . I vissa varianter av GWAS undersöks patienters närmaste blodsläktingar. De fick namnet GWAX från engelsmännen.  genomomfattande associationsstudie genom proxy [41] .

Den största kontroversen angående GWAS är att de flesta av de SNP som identifieras av GWAS ökar sjukdomsrisken endast något och har liten prediktiv kraft. Medianoddskvoten är 1,33 per sjukdomsassocierad SNP, och endast ett fåtal av dessa har en oddskvot större än 3 [4] [42] . Värden av denna ordning anses vara små eftersom de inte förklarar mycket av den ärvda variationen. Ärvd variation studeras vanligtvis hos enäggstvillingar [43] . Till exempel fann man att 80-90 % av tillväxtvariationerna är ärftliga, men GWAS underskattade signifikant denna siffra [43] .

Medicinska applikationer

En av utmaningarna för framtiden är tillämpningen av genomomfattande associationssökning i läkemedelsutveckling och utvecklingen av diagnostik [44] . Det har gjorts några studier om användningen av markörenkelnukleotidpolymorfismer för att förbättra noggrannheten av sjukdomsprognosen, men betydelsen av denna ansökan är fortfarande en fråga om kontrovers [45] [46] . I allmänhet är problemet med detta tillvägagångssätt den svaga observerade effekten, som praktiskt taget inte bidrar till att förbättra prognosens noggrannhet. Detta tillvägagångssätt har dock framgångsrikt tillämpats inom patofysiologi [47] . Ett exempel på detta är identifieringen av en genetisk variant associerad med respons på hepatit C- behandling . Behandling av hepatit C av genotyp 1 med pegylerat interferon alfa-2a eller pegylerat interferon alfa-2b kombinerat med ribavirin har visat sig inducera olika svar associerade med singelnukleotidpolymorfismer nära den humana genen som kodar för interleukin 28B [48] . Det har också visats att samma genetiska varianter är ansvariga för spontan självläkning av hepatit C-virus av genotyp 1 [49] .

Införandet av GWAS i patofysiologin har underblåst intresset för att hitta kopplingar mellan riskassocierade SNP: er och uttrycket av närliggande gener som kallas expression quantitative trait loci (eQTL ) loci [ 50 .  Faktum är att GWAS identifierar SNP associerade med risk, inte gener, men det är de påverkade generna som är viktiga för läkemedelsutvecklingen. Därför, sedan 2011, inkluderar stora GWAS eQTL-analys [51] [52] [53] . En av de mest framträdande eQTLs associerade med den identifierade GWAS SNP är SORT1- locuset . Studien av detta lokus med användning av små störande RNA och knockout- möss har belyst många aspekter av lågdensitetslipoproteinmetabolism , som är viktiga för utvecklingen av hjärt-kärlsjukdomar [38] [54] [55] .

Begränsningar

Det finns vissa problem och begränsningar förknippade med genomomfattande associationsstudier och de metoder för kvalitetskontroll och studiedesign som används i detta avseende. Bristen på tydligt definierade test- och kontrollprover, otillräcklig urvalsstorlek, behovet av att korrigera för flera test och kontrollpopulationsstratifiering är de största svårigheterna [5] . I detta avseende har det noterats att "genomfattande associationsstrategi kan vara problematisk eftersom det stora antalet statistiska tester ger en aldrig tidigare skådad möjlighet till falska positiva resultat" [5] . Men förutom dessa lätt eliminerade komplexiteter finns det många icke-triviala problem förknippade med GWAS. Till exempel dök de upp i en högprofilerad GWAS som syftade till att hitta livslängdsrelaterade SNPs i ett urval av individer med mycket lång livslängd [56] . Publikationen kritiserades hårt på grund av inkonsekvensen av genotypningschips för studie- och kontrollgrupperna, på grund av vilket många SNP:er felaktigt associerades med livslängd [57] . Artikeln drogs tillbaka [58] , men efter revidering publicerades den ändå [59] .

GWAS har också kritiserats mer globalt, främst på grund av antagandet att vanliga genetiska variationer spelar en stor roll i den ärftliga naturen hos vanliga sjukdomar [31] . Dessutom visade den kraftiga nedgången i priset för helgenomsekvensering möjligheten till ett alternativ till GWAS baserat på genotypning av mikroarrayer [60] .

Anteckningar

  1. ↑ Ikram MK , Sim X. , Jensen RA , Cotch MF , Hewitt AW , Ikram MA , Wang JJ , Klein R. , Klein BE , Breteler MM , Cheung N. , Liew G. , Mitchell P. , Uitterlinden AG , Rivadeneira F. . , Hofman A. , de Jong PT , van Duijn CM , Kao L. , Cheng CY , Smith AV , Glazer NL , Lumley T. , McKnight B. , Psaty BM , Jonasson F. , Eiriksdottir G. , Aspelund T. , Harris TB , Launer LJ , Taylor KD , Li X. , Iyengar SK , Xi Q. , ​​Sivakumaran TA , Mackey DA , Macgregor S. , Martin NG , Young TL , Bis JC , Wiggins KL , Heckbert SR , Hammond CJ , Andrew T. . , Fahy S. , Attia J. , Holliday EG , Scott RJ , Islam FM , Rotter JI , McAuley AK , Boerwinkle E. , Tai ES , Gudnason V. , Siscovick DS , Vingerling JR , Wong TY Four novel Loci, (19q13) 6q24, 12q24 och 5q14) påverkar mikrocirkulationen in vivo.  (engelska)  // PLoS genetik. - 2010. - Vol. 6, nr. 10 . — P. e1001184. - doi : 10.1371/journal.pgen.1001184 . — PMID 21060863 .
  2. ↑ Utkin Lev Vladimirovich , Zhuk Yulia Alexandrovna. En genomomfattande associationsstudie med hjälp av parvisa jämförelsematriser  //  SPIIRAS Proceedings. - 2016. - 1 augusti ( vol. 4 , nr 47 ). — S. 225 . — ISSN 2078-9599 . - doi : 10.15622/sp.47.12 .
  3. ↑ 1 2 3 4 5 Bush W.S. , Moore JH Kapitel 11: Genome-wide association studies.  (engelska)  // Public Library of Science for Computational Biology. - 2012. - Vol. 8, nr. 12 . — P. e1002822. - doi : 10.1371/journal.pcbi.1002822 . — PMID 23300413 .
  4. ↑ 1 2 Manolio TA Genomomfattande associationsstudier och bedömning av risken för sjukdom.  (engelska)  // The New England journal of medicine. - 2010. - Vol. 363, nr. 2 . - S. 166-176. - doi : 10.1056/NEJMra0905980 . — PMID 20647212 .
  5. ↑ 1 2 3 Pearson TA , Manolio TA Hur man tolkar en genomomfattande associationsstudie.  (engelska)  // JAMA. - 2008. - Vol. 299, nr. 11 . - P. 1335-1344. doi : 10.1001 / jama.299.11.1335 . — PMID 18349094 .
  6. ^ Genom-Wide Association Studies . National Human Genome Research Institute.
  7. ↑ Fareed Mohd , Afzal Mohammad. Single nucleotide polymorphism in genome-wide association of human population: A tool for broad spectrum service  (engelska)  // Egyptian Journal of Medical Human Genetics. - 2013. - April ( vol. 14 , nr 2 ). - S. 123-134 . — ISSN 1110-8630 . - doi : 10.1016/j.ejmhg.2012.08.001 .
  8. ↑ Ozaki K. , Ohnishi Y. , Iida A. , Sekine A. , Yamada R. , Tsunoda T. , Sato H. , Sato H. , Hori M. , Nakamura Y. , Tanaka T. Functional SNPs in the lymfotoxin- alfa-gen som är associerad med känslighet för hjärtinfarkt.  (engelska)  // Nature Genetics. - 2002. - December ( vol. 32 , nr 4 ). - s. 650-654 . - doi : 10.1038/ng1047 . — PMID 12426569 .
  9. ↑ Klein RJ , Zeiss C. , Chew EY , Tsai JY , Sackler RS , Haynes C. , Henning AK , SanGiovanni JP , Mane SM , Mayne ST , Bracken MB , Ferris FL , Ott J. , Barnstable C. , Hoh J. Komplementfaktor H-polymorfism vid åldersrelaterad makuladegeneration.  (engelska)  // Science (New York, NY). - 2005. - Vol. 308, nr. 5720 . - s. 385-389. - doi : 10.1126/science.1109557 . — PMID 15761122 .
  10. ↑ GWAS-katalog: NHGRI-EBI-katalogen över publicerade genomomfattande associationsstudier . European Molecular Biology Laboratory . European Molecular Biology Laboratory. Tillträdesdatum: 18 april 2017.
  11. ↑ Sulem P. , Gudbjartsson DF , Stacey SN , Helgason A. , Rafnar T. , Magnusson KP , Manolescu A. , Karason A. , Palsson A. , Thorleifsson G. , Jakobsdottir M. , Steinberg S. , Pálsson S. , Jonasson F. , Sigurgeirsson B. , Thorisdottir K. , Ragnarsson R. , Benediktsdottir KR , Aben KK , Kiemeney LA , Olafsson JH , Gulcher J. , Kong A. , Thorsteinsdottir U. , Stefansson K. Genetic determinants of hair, eye and hudpigmentering hos européer.  (engelska)  // Naturgenetik. - 2007. - Vol. 39, nr. 12 . - P. 1443-1452. - doi : 10.1038/ng.2007.13 . — PMID 17952075 .
  12. ↑ Strachan T., Läs A. Human Molecular Genetics  (obestämd) . — 4:a. — Garland Science, 2011. - S.  467 -495. - ISBN 978-0-8153-4149-9 .
  13. ↑ Altmüller J. , Palmer LJ , Fischer G. , Scherb H. , Wjst M. Genomomfattande genomsökningar av komplexa mänskliga sjukdomar: sann koppling är svår att hitta.  (engelska)  // American journal of human genetics. - 2001. - Vol. 69, nr. 5 . - P. 936-950. - doi : 10.1086/324069 . — PMID 11565063 .
  14. ↑ Risch N. , Merikangas K. Framtiden för genetiska studier av komplexa mänskliga sjukdomar.  (engelska)  // Science (New York, NY). - 1996. - Vol. 273, nr. 5281 . - P. 1516-1517. — PMID 8801636 .
  15. ↑ Greely HT Den oroliga etiska och juridiska grunden för storskaliga genomiska biobanker.  (engelska)  // Årlig översyn av genomik och mänsklig genetik. - 2007. - Vol. 8. - s. 343-364. - doi : 10.1146/annurev.genom.7.080505.115721 . — PMID 17550341 .
  16. ↑ Det internationella HapMap-projektet.  (engelska)  // Nature. - 2003. - Vol. 426, nr. 6968 . - s. 789-796. - doi : 10.1038/nature02168 . — PMID 14685227 .
  17. ↑ Schena M. , Shalon D. , Davis RW , Brown P.O. Kvantitativ övervakning av genuttrycksmönster med en komplementär DNA-mikroarray.  (engelska)  // Science (New York, NY). - 1995. - Vol. 270, nr. 5235 . - S. 467-470. — PMID 7569999 .
  18. ↑ 1 2 3 4 Clarke GM , Anderson CA , Pettersson FH , Cardon LR , Morris AP , Zondervan KT Grundläggande statistisk analys i genetiska fall-kontrollstudier.  (engelska)  // Nature Protocols. - 2011. - Februari ( vol. 6 , nr 2 ). - S. 121-133 . - doi : 10.1038/nprot.2010.182 . — PMID 21293453 .
  19. ↑ 1 2 3 Wellcome Trust Case Control Consortium. Genomomfattande associationsstudie av 14 000 fall av sju vanliga sjukdomar och 3 000 delade kontroller.  (engelska)  // Nature. - 2007. - 7 juni ( vol. 447 , nr 7145 ). - s. 661-678 . - doi : 10.1038/nature05911 . — PMID 17554300 .
  20. ↑ Purcell S. , Neale B. , Todd-Brown K. , Thomas L. , Ferreira MA , Bender D. , Maller J. , Sklar P. , de Bakker PI , Daly MJ , Sham PC PLINK: a tool set for the hel-genomassociation och populationsbaserade länkanalyser.  (engelska)  // American Journal Of Human Genetics. - 2007. - September ( vol. 81 , nr 3 ). - s. 559-575 . - doi : 10.1086/519795 . — PMID 17701901 .
  21. ↑ Ayati M. , Erten S. , Chance MR , Koyutürk M. MOBAS: identifiering av sjukdomsassocierade proteinsubnätverk med hjälp av modularitetsbaserad poängsättning.  (engelska)  // EURASIP Journal On Bioinformatics & Systems Biology. - 2015. - December ( vol. 2015 ). — S. 7 . - doi : 10.1186/s13637-015-0025-6 . — PMID 28194175 .
  22. ↑ Ayati Marzieh , Koyutürk Mehmet. Bedömning av den kollektiva sjukdomsassociationen av flera genomiska loci  //  Proceedings of the 6th ACM Conference on Bioinformatics, Computational Biology and Health Informatics - BCB '15. - 2015. - ISBN 9781450338530 . - doi : 10.1145/2808719.2808758 .
  23. ↑ Marchini J. , Howie B. Genotypimputation för genomomfattande associationsstudier.  (engelska)  // Naturrecensioner. genetik. - 2010. - Juli ( vol. 11 , nr 7 ). - s. 499-511 . - doi : 10.1038/nrg2796 . — PMID 20517342 .
  24. ↑ Howie B. , Marchini J. , Stephens M. Genotypimputation med tusentals genom.  (engelska)  // G3 (Bethesda, Md.). - 2011. - November ( vol. 1 , nr 6 ). - S. 457-470 . - doi : 10.1534/g3.111.001198 . — PMID 22384356 .
  25. ↑ Cáp J. , Misíková Z. Kronisk myelogen leukemi som en möjlig konsekvens av immunsuppressiv behandling av nefrotiskt syndrom (författarens översättning).  (tyska)  // Monatsschrift Fur Kinderheilkunde. - 1975. - Oktober ( vol. 123 , nr 10 ). - S. 718-720 . — PMID 1058334 .
  26. ↑ Novembre J. , Johnson T. , Bryc K. , Kutalik Z. , Boyko AR , Auton A. , Indap A. , King KS , Bergmann S. , Nelson MR , Stephens M. , Bustamante CD Genes spegla geografi inom Europa.  (engelska)  // Nature. - 2008. - 6 november ( vol. 456 , nr 7218 ). - S. 98-101 . - doi : 10.1038/nature07331 . — PMID 18758442 .
  27. ↑ Charney Evan. Gener, beteende och beteendegenetik  //  Wiley Interdisciplinary Reviews: Cognitive Science. - 2016. - 1 december ( vol. 8 , nr 1-2 ). — P. e1405 . — ISSN 1939-5078 . - doi : 10.1002/wcs.1405 .
  28. ↑ Wittkowski KM , Sonakya V. , Bigio B. , Tonn MK , Shic F. , Ascano M. , Nasca C. , Gold-Von Simson G. Ett nytt beräkningsbiostatistiskt tillvägagångssätt innebär försämrad defosforylering av tillväxtfaktorreceptorer i samband med svårighetsgraden av autism.  (engelska)  // Translational Psychiatry. - 2014. - 28 januari ( vol. 4 ). - P. e354-354 . - doi : 10.1038/tp.2013.124 . — PMID 24473445 .
  29. ↑ Barsh GS , Copenhaver GP , Gibson G. , Williams SM Riktlinjer för genomomfattande associationsstudier.  (engelska)  // PLoS Genetics. - 2012. - Juli ( vol. 8 , nr 7 ). - P. e1002812-1002812 . - doi : 10.1371/journal.pgen.1002812 . — PMID 22792080 .
  30. ↑ Hindorff LA , Sethupathy P. , Junkins HA , Ramos EM , Mehta JP , Collins FS , Manolio TA. Potentiella etiologiska och funktionella implikationer av genomomfattande associationsställen för mänskliga sjukdomar och egenskaper.  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2009. - 9 juni ( vol. 106 , nr 23 ). - P. 9362-9367 . - doi : 10.1073/pnas.0903103106 . — PMID 19474294 .
  31. ↑ 1 2 Visscher PM , Brown MA , McCarthy MI , Yang J. Fem år av GWAS-upptäckt.  (engelska)  // American Journal Of Human Genetics. - 2012. - 13 januari ( vol. 90 , nr 1 ). - S. 7-24 . - doi : 10.1016/j.ajhg.2011.11.029 . — PMID 22243964 .
  32. ↑ Haines JL , Hauser MA , Schmidt S. , Scott WK , Olson LM , Gallins P. , Spencer KL , Kwan SY , Noureddine M. , Gilbert JR , Schnetz-Boutaud N. , Agarwal A. , Postel EA , Pericak-Vance MA Komplement faktor H-variant ökar risken för åldersrelaterad makuladegeneration.  (engelska)  // Science (New York, NY). - 2005. - 15 april ( vol. 308 , nr 5720 ). - s. 419-421 . - doi : 10.1126/science.1110359 . — PMID 15761120 .
  33. ↑ Fridkis-Hareli M. , Storek M. , Mazsaroff I. , Risitano AM , Lundberg AS , Horvath CJ , Holers VM Design och utveckling av TT30, en ny C3d-riktad C3/C5-konvertashämmare för behandling av humant komplement alternativ väg- förmedlade sjukdomar.  (engelska)  // Blood. - 2011. - 27 oktober ( vol. 118 , nr 17 ). - P. 4705-4713 . - doi : 10.1182/blood-2011-06-359646 . — PMID 21860027 .
  34. ↑ Wellcome Trust Case Control Consortium (2007-06-06). Den största studien någonsin om genetik för vanliga sjukdomar publicerad idag . Pressmeddelande . Hämtad 2008-06-19 .
  35. ↑ Ioannidis JP , Thomas G. , Daly MJ Validera, förstärka och förfina genomomfattande associationssignaler.  (engelska)  // Naturrecensioner. genetik. - 2009. - Maj ( vol. 10 , nr 5 ). - s. 318-329 . - doi : 10.1038/nrg2544 . — PMID 19373277 .
  36. ↑ Lee JJ , Wedow R. , Okbay A. , Kong E. , Maghzian O. , Zacher M. , Nguyen-Viet TA , Bowers P. , Sidorenko J. , Karlsson Linnér R. , Fontana MA , Kundu T. , Lee C. , Li H. , Li R. , Royer R. , Timshel PN , Walters RK , Willoughby EA , Yengo L. , COGENT (Cognitive Genomics Consortium). , Social Science Genetic Association Consortium. , Alver M. , Bao Y. , Clark DW , Day FR , Furlotte NA , Joshi PK , Kemper KE , Kleinman A. , Langenberg C. , Mägi R. , Trampush JW , Verma SS , Wu Y. , Lam M. , Zhao JH , Zheng Z. , Boardman JD , Campbell H. , Freese J. , Harris KM , Hayward C. , Herd P. , Kumari M. , Lencz T. , Luan J. , Malhotra AK , Metspalu A. , Milani L. . , Ong KK , Perry JRB , Porteous DJ , Ritchie MD , Smart MC , Smith BH , Tung JY , Wareham NJ , Wilson JF , Beauchamp JP , Conley DC , Esko T. , Lehrer SF , Magnusson PKE , Oskarsson S. , Pers TH , Robinson MR , Thom K. , Watson C. , Chabris CF , Meyer MN , Laibson DI , Yang J. , Johannesson M. , Koellinger PD , Turley P. , Visscher PM , Benjamin DJ , Cesarini D. Gene discovery and polygenic förutsägelse från en genomomfattande associationsstudie av utbildningsnivå hos 1,1 miljoner individer.  (engelska)  // Nature Genetics. - 2018. - Augusti ( vol. 50 , nr 8 ). - P. 1112-1121 . - doi : 10.1038/s41588-018-0147-3 . — PMID 30038396 .
  37. ↑ Jansen Philip R , Watanabe Kyoko , Stringer Sven , Skene Nathan , Bryois Julien , Hammerschlag Anke R , de Leeuw Chrstiaan A , Benjamins Jeroen , Munoz-Manchado Ana B , Nagel Mats , Savage Jeanne E , Tiemeier Henning , , T Joyce Y , Hinds David A , Vacic Vladimir , Sullivan Patrick F , van der Sluis Sophie , Polderman Tinca JC , Smit August B , Hjerling-Leffler Jens , van Someren Eus JW , Posthuma Danielle. Genomomfattande analys av sömnlöshet (N=1 331 010) identifierar nya lägen och funktionella vägar  . - 2018. - 30 januari. - doi : 10.1101/214973 .
  38. ↑ 1 2 Kathiresan S. , Willer CJ , Peloso GM , Demissie S. , Musunuru K. , Schadt EE , Kaplan L. , Bennett D. , Li Y. , Tanaka T. , Voight BF , Bonnycastle LL , Jackson AU , Crawford G. , Surti A. , Guiducci C. , Burtt NP , Parish S. , Clarke R. , Zelenika D. , Kubalanza KA , Morken MA , Scott LJ , Stringham HM , Galan P. , Swift AJ , Kuusisto J. , Bergman RN , Sundvall J. , Laakso M. , Ferrucci L. , Scheet P. , Sanna S. , Uda M. , Yang Q. , Lunetta KL , Dupuis J. , de Bakker PI , O'Donnell CJ , Chambers JC , Kooner JS , Hercberg S. , Meneton P. , Lakatta EG , Scuteri A. , Schlessinger D. , Tuomilehto J. , Collins FS , Groop L. , Altshuler D. , Collins R. , Lathrop GM , Melander O. , Salomaa V. , Peltonen L. , Orho-Melander M. , Ordovas JM , Boehnke M. , Abecasis GR , Mohlke KL , Cupples LA Vanliga varianter vid 30 loci bidrar till polygen dyslipidemi.  (engelska)  // Nature Genetics. - 2009. - Januari ( vol. 41 , nr 1 ). - S. 56-65 . - doi : 10.1038/ng.291 . — PMID 19060906 .
  39. ↑ Strawbridge RJ , Dupuis J. , Prokopenko I. , Barker A. , ​​Ahlqvist E. , Rybin D. , Petrie JR , Travers ME , Bouatia-Naji N. , Dimas AS , Nica A. , Wheeler E. , Chen H. , Voight BF , Taneera J. , Kanoni S. , Peden JF , Turrini F. , Gustafsson S. , Zabena C. , Almgren P. , Barker DJ , Barnes D. , Dennison EM , Eriksson JG , Eriksson P. , Eury E. . , Folkersen L. , Fox CS , Frayling TM , Goel A. , Gu HF , Horikoshi M. , Isomaa B. , Jackson AU , Jameson KA , Kajantie E. , Kerr-Conte J. , Kuulasmaa T. , Kuusisto J. , Loos RJ , Luan J. , Makrilakis K. , Manning AK , Martínez-Larrad MT , Narisu N. , Nastase Mannila M. , Ohrvik J. , Osmond C. , Pascoe L. , Payne F. , Sayer AA , Sennblad B. . , Silveira A. , Stancáková A. , Stirrups K. , Swift AJ , Syvänen AC , Tuomi T. , van 't Hooft FM , Walker M. , Weedon MN , Xie W. , Zethelius B. , DIAGRAM Consortium. , JÄTTEkonsortium. , MuTHER-konsortiet. , CARDIoGRAM Consortium. , Ongen H. , Mälarstig A. , Hopewell JC , Saleheen D. , Chambers J. , Parish S. , Danesh J. , Kooner J. , Ostenson CG , Lind L. , Cooper CC , Serrano-Ríos M. , Ferrannini E. . , Forsen TJ , Clarke R. , Franzosi MG , Seedorf U. , Watkins H. , Froguel P. , Johnson P. , Deloukas P. , Collins FS , Laakso M. , Dermitzakis ET , Boehnke M. , McCarthy MI , Wareham NJ , Groop L. , Pattou F. , Gloyn AL , Dedoussis GV , Lyssenko V. , Meigs JB , Barroso I. , Watanabe RM , Ingelsson E. , Langenberg C. , Hamsten A. , Florez JC Genome-wide association identifierar nio vanliga varianter förknippade med fastande proinsulinnivåer och ger nya insikter i patofysiologin för typ 2-diabetes.  (engelska)  // Diabetes. - 2011. - Oktober ( vol. 60 , nr 10 ). - P. 2624-2634 . doi : 10.2337 /db11-0415 . — PMID 21873549 .
  40. ↑ Danesh J. , Pepys MB C-reaktivt protein och kranskärlssjukdom: finns det ett orsakssamband?  (engelska)  // Circulation. - 2009. - 24 november ( vol. 120 , nr 21 ). - P. 2036-2039 . - doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.907212 . — PMID 19901186 .
  41. ↑ Liu JZ , Erlich Y. , Pickrell JK Kartläggning av fallkontrollassociation genom proxy med hjälp av familjehistoria av sjukdom.  (engelska)  // Nature Genetics. - 2017. - Mars ( vol. 49 , nr 3 ). - s. 325-331 . - doi : 10.1038/ng.3766 . — PMID 28092683 .
  42. ↑ Ku CS , Loy EY , Pawitan Y. , Chia KS Strävan efter genomomfattande associationsstudier: var är vi nu?  (engelska)  // Journal of Human Genetics. - 2010. - April ( vol. 55 , nr 4 ). - S. 195-206 . - doi : 10.1038/jhg.2010.19 . — PMID 20300123 .
  43. ↑ 1 2 Maher B. Personliga genom: Fallet med den saknade ärftligheten.  (engelska)  // Nature. - 2008. - 6 november ( vol. 456 , nr 7218 ). - S. 18-21 . - doi : 10.1038/456018a . — PMID 18987709 .
  44. ↑ Iadonato SP , Katze MG Genomics: Hepatit C-virus blir personligt.  (engelska)  // Nature. - 2009. - 17 september ( vol. 461 , nr 7262 ). - s. 357-358 . - doi : 10.1038/461357a . — PMID 19759611 .
  45. ↑ Muehlschlegel JD , Liu KY , Perry TE , Fox AA , Collard CD , Shernan SK , Body SC , CABG Genomics Investigators. Kromosom 9p21-variant förutsäger dödlighet efter kranskärlsbypassoperation.  (engelska)  // Circulation. - 2010. - 14 september ( vol. 122 , nr 11 Suppl ). - S. 60-65 . - doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.924233 . — PMID 20837927 .
  46. ↑ Paynter NP , Chasman DI , Paré G. , Buring JE , Cook NR , Miletich JP , Ridker PM Samband mellan en litteraturbaserad genetisk riskpoäng och kardiovaskulära händelser hos kvinnor.  (engelska)  // JAMA. - 2010. - 17 februari ( vol. 303 , nr 7 ). - s. 631-637 . - doi : 10.1001/jama.2010.119 . — PMID 20159871 .
  47. ↑ Couzin-Frankel J. Gener för stora hjärtsjukdomar visar sig svårfångade.  (engelska)  // Science (New York, NY). - 2010. - 4 juni ( vol. 328 , nr 5983 ). - P. 1220-1221 . - doi : 10.1126/science.328.5983.1220 . — PMID 20522751 .
  48. ↑ Ge D. , Fellay J. , Thompson AJ , Simon JS , Shianna KV , Urban TJ , Heinzen EL , Qiu P. , Bertelsen AH , Muir AJ , Sulkowski M. , McHutchison JG , Goldstein DB Genetisk variation i IL28B C förutsäger hepati behandlingsinducerad viral clearance.  (engelska)  // Nature. - 2009. - 17 september ( vol. 461 , nr 7262 ). - s. 399-401 . - doi : 10.1038/nature08309 . — PMID 19684573 .
  49. ↑ Thomas DL , Thio CL , Martin MP , Qi Y. , Ge D. , O'Huigin C. , Kidd J. , Kidd K. , Khakoo SI , Alexander G. , Goedert JJ , Kirk GD , Donfield SM , Rosen HR , Tobler LH , Busch MP , McHutchison JG , Goldstein DB , Carrington M. Genetisk variation i IL28B och spontan clearance av hepatit C-virus.  (engelska)  // Nature. - 2009. - Vol. 461, nr. 7265 . - s. 798-801. - doi : 10.1038/nature08463 . — PMID 19759533 .
  50. ↑ Folkersen L. , van't Hooft F. , Chernogubova E. , Agardh HE , Hansson GK , Hedin U. , Liska J. , Syvänen AC , Paulsson-Berne G. , Franco-Cereceda A. , Hamsten A. , Gabrielsen A. , Eriksson P. , BiKE och ASAP studiegrupper. Association av genetiska riskvarianter med uttryck av proximala gener identifierar nya känslighetsgener för hjärt-kärlsjukdom.  (engelska)  // Circulation. Kardiovaskulär genetik. - 2010. - Augusti ( vol. 3 , nr 4 ). - s. 365-373 . - doi : 10.1161/CIRCGENETICS.110.948935 . — PMID 20562444 .
  51. ↑ Bown MJ , Jones GT , Harrison SC , Wright BJ , Bumpstead S. , Baas AF , Gretarsdottir S. , Badger SA , Bradley DT , Burnand K. , Child AH , Clough RE , Cockerill G. , Hafez H. , Scott DJ , Futers S. , Johnson A. , Sohrabi S. , Smith A. , Thompson MM , van Bockxmeer FM , Waltham M. , Matthiasson SE , Thorleifsson G. , Thorsteinsdottir U. , Blankensteijn JD , Teijink JA , Wijmenga C. , de Graaf J. , Kiemeney LA , Assimes TL , McPherson R. , CARDIoGRAM Consortium. , DIAGRAM Konsortium. , VRCNZ Consortium. , Folkersen L. , Franco-Cereceda A. , Palmen J. , Smith AJ , Sylvius N. , Wild JB , Refstrup M. , Edkins S. , Gwilliam R. , Hunt SE , Potter S. , Lindholt JS , Frikke-Schmidt R. , Tybjærg-Hansen A. , Hughes AE , Golledge J. , Norman PE , van Rij A. , Powell JT , Eriksson P. , Stefansson K. , Thompson JR , Humphries SE , Sayers RD , Deloukas P. , Samani NJ . Abdominalt aortaaneurysm är associerat med en variant av lågdensitets lipoproteinreceptorrelaterat protein 1.  (engelska)  // American Journal Of Human Genetics. - 2011. - 11 november ( vol. 89 , nr 5 ). - s. 619-627 . - doi : 10.1016/j.ajhg.2011.10.002 . — PMID 22055160 .
  52. ↑ Genetikkonsortium för kranskärlssjukdom (C4D). En genomomfattande associationsstudie i européer och sydasiater identifierar fem nya loci för kranskärlssjukdom.  (engelska)  // Nature Genetics. - 2011. - 6 mars ( vol. 43 , nr 4 ). - s. 339-344 . - doi : 10.1038/ng.782 . — PMID 21378988 .
  53. ↑ Johnson T. , Gaunt TR , Newhouse SJ , Padmanabhan S. , Tomaszewski M. , Kumari M. , Morris RW , Tzoulaki I. , O'Brien ET , Poulter NR , Sever P. , Shields DC , Thom S. , Wannamethee SG , Whincup PH , Brown MJ , Connell JM , Dobson RJ , Howard PJ , Mein CA , Onipinla A. , Shaw-Hawkins S. , Zhang Y. , Davey Smith G. , Day IN , Lawlor DA , Goodall AH , Fowkes FG , Abecasis GR , Elliott P. , Gateva V. , Braund PS , Burton PR , Nelson CP , Tobin MD , van der Harst P. , Glorioso N. , Neuvrith H. , Salvi E. , Staessen JA , Stucchi A. , Devos N. , Jeunemaitre X. , Plouin PF , Tichet J. , Juhanson P. , Org E. , Putku M. , Sõber S. , Veldre G. , Viigimaa M. , Levinsson A. , Rosengren A. , Thelle DS , Hastie. CE , Hedner T. , Lee WK , Melander O. , Wahlstrand B. , Hardy R. , Wong A. , Cooper JA , Palmen J. , Chen L. , Stewart AF , Wells GA , Westra HJ , Wolfs MG , Clarke R. . , Franzosi MG , Goel A. , Hamsten A. , Lathrop M. , Peden JF , Seedorf U. , Watkins H. , Ouwehand WH , Sambrook J. , Stephe ns J. , Casas JP , Drenos F. , Holmes MV , Kivimaki M. , Shah S. , Shah T. , Talmud PJ , Whittaker J. , Wallace C. , Delles C. , Laan M. , Kuh D. , Humphries SE , Nyberg F. , Cusi D. , Roberts R. , Newton-Cheh C. , Franke L. , Stanton AV , Dominiczak AF , Farrall M. , Hingorani AD , Samani NJ , Caulfield MJ , Munroe PB Blodtrycksställen identifierade med en gencentrerad array.  (engelska)  // American Journal Of Human Genetics. - 2011. - 9 december ( vol. 89 , nr 6 ). - P. 688-700 . - doi : 10.1016/j.ajhg.2011.10.013 . — PMID 22100073 .
  54. ↑ Dubé JB , Johansen CT , Hegele RA Sortilin: en ovanlig misstänkt i kolesterolmetabolism: från GWAS-identifiering till in vivo biokemiska analyser har sortilin identifierats som en ny mediator av human lipoproteinmetabolism.  (engelska)  // BioEssays: Nyheter och recensioner inom molekylär-, cell- och utvecklingsbiologi. - 2011. - Juni ( vol. 33 , nr 6 ). - s. 430-437 . doi : 10.1002 / bies.201100003 . — PMID 21462369 .
  55. ↑ Bauer RC , Stylianou IM , Rader DJ Funktionell validering av nya vägar i lipoproteinmetabolism identifierade av mänsklig genetik.  (engelska)  // Current Opinion In Lipidology. - 2011. - April ( vol. 22 , nr 2 ). - S. 123-128 . - doi : 10.1097/MOL.0b013e32834469b3 . — PMID 21311327 .
  56. ↑ Sebastiani P. , Solovieff N. , Puca A. , Hartley SW , Melista E. , Andersen S. , Dworkis DA , Wilk JB , Myers RH , Steinberg MH , Montano M. , Baldwin CT , Perls TT Genetiska signaturer med exceptionell livslängd i människor.  (engelska)  // Science (New York, NY). - 2010. - 1 juli ( vol. 2010 ). - doi : 10.1126/science.1190532 . — PMID 20595579 .
  57. ↑ MacArthur, Daniel. Allvarliga brister avslöjade i studien "livslängdsgener"  // Wired  :  magazine.
  58. ↑ Sebastiani P. , Solovieff N. , Puca A. , Hartley SW , Melista E. , Andersen S. , Dworkis DA , Wilk JB , Myers RH , Steinberg MH , Montano M. , Baldwin CT , Perls TT Retraction.  (engelska)  // Science (New York, NY). - 2011. - 22 juli ( vol. 333 , nr 6041 ). - S. 404-404 . - doi : 10.1126/science.333.6041.404-a . — PMID 21778381 .
  59. ↑ Sebastiani P. , Solovieff N. , Dewan AT , Walsh KM , Puca A. , Hartley SW , Melista E. , Andersen S. , Dworkis DA , Wilk JB , Myers RH , Steinberg MH , Montano M. , Baldwin CT , Hoh J. , Perls TT Genetiska signaturer av exceptionell livslängd hos människor.  (engelska)  // PloS One. - 2012. - Vol. 7 , nr. 1 . - P. e29848-29848 . - doi : 10.1371/journal.pone.0029848 . — PMID 22279548 .
  60. ↑ Visscher PM , Goddard ME , Derks EM , Wray NR Evidensbaserad psykiatrisk genetik, AKA den falska dikotomin mellan vanliga och sällsynta varianthypoteser.  (engelska)  // Molecular Psychiatry. - 2012. - Maj ( vol. 17 , nr 5 ). - s. 474-485 . - doi : 10.1038/mp.2011.65 . — PMID 21670730 .