| Rasmussens hjärninflammation | |
|---|---|
| Datortomografi av hjärnan på en 8-årig flicka med Rasmussens hjärninflammation i det akuta skedet. | |
| ICD-10 | G04.8 |
| MKB-10-KM | G04.8 |
| ICD-9 | 323,81 |
| MKB-9-KM | 323,9 [1] |
| SjukdomarDB | 33757 |
| Maska | C535291 |
| Mediafiler på Wikimedia Commons | |
Rasmussens encefalit (syn.: kronisk progressiv fokal encefalit , Rasmussens syndrom , Rasmussens sjukdom) är en sällsynt inflammatorisk hjärnsjukdom som främst drabbar barn under 15 år och kännetecknas av extremt behandlingsresistent epilepsi , involvering av en av hjärnans hemisfärer och dess progressiva atrofi. Medelåldern för debut är 6 år. [2] Tonåringar och vuxna är mycket mindre benägna att utveckla encefalit. [3] Den senaste debuten beskrivs i litteraturen - 58 år. [fyra]
Den exakta etiologin för sjukdomen är okänd. Inledningsvis presenterades 3 nyckelfaktorer som initierar och upprätthåller utvecklingen av den patologiska processen i centrala nervsystemet: virus , autoimmuna antikroppar och autoimmuna cytotoxiska T-lymfocyter . [5] [6] [7] En möjlig roll spelas av cytomegalovirus , som har isolerats från hjärnbarken hos vuxna patienter. [3]
För närvarande är fler och fler forskare benägna till det autoimmuna konceptet med patogenesen av encefalit, [8] där cytotoxiska T-lymfocyter spelar en direkt roll. Bland de direkta anhöriga till patienter med Rasmussens hjärninflammation finns även patienter med andra autoimmuna sjukdomar, till exempel Behcets sjukdom , vilket tyder på inblandning av vanliga genetiska faktorer som HLA-halotyper. [9]
På 1990 -talet fanns det vissa bevis som kopplade Rasmussens hjärninflammation med antikroppar mot glutamatreceptorn GRIA3 (GluR3), [10] [11] men nya studier har inte funnit denna bekräftelse [12] . Det är möjligt att autoantikroppar mot ε2-subenheten av glutamat NMDA-receptorer (GluRepsilon2), som hittades i blodserum och cerebrospinalvätska hos patienter med Rasmussens encefalit, bidrar till sjukdomens patogenes och deras titer korrelerade direkt med frekvensen av epileptiska anfall. Rougier A. et al. (2007) menar tvärtom att ett direkt samband mellan epileptiska och inflammatoriska processer ännu inte har identifierats. [13] De upptäckta autoantikropparna kan bli en diagnostisk markör för Rasmussens encefalit, [14] men liksom antikroppar mot GluR3 och andra neuromolekyler är de inte specifika för Rasmussens encefalit. Till exempel, hos en patient med autoimmun meningoencefalit, upptäcktes antikroppar mot både ε2- och δ2-subenheten (GluRdelta2), vilket kliniskt manifesterades av elektrisk epistatus , små förändringar på MRT och ett bra svar på pulsterapi med metylprednisolon. Dessa kliniska egenskaper skiljer sig dock fundamentalt från Rasmussens encefalit. [15] Antikroppar mot GluRepsilon2 upptäcktes inom 6 månader från början av epileptiska anfall hos alla patienter med Rasmussens encefalit, och endast hos vissa patienter i det kroniska stadiet. Detta tyder på att antikroppar mot GluRepsilon2 är involverade i patologiska processer endast i det inledande skedet. [16]
Andra författare har undersökt uttrycket av pro- och antiinflammatoriska cytokiner och karakteriserat T-lymfocytsubtyper hos patienter med encefalit. Osorio I. et al. (2007) fastställde under loppet av sina experiment att Rasmussens hjärninflammation medieras genom Tc2-polarisering av immunsvaret och immunhistopatologi, det naturliga förloppet och utvecklingen av den kliniska bilden (kronisk, stegvis progression) återspeglar dualiteten/överflöd av verkan av interleukin-10 , som, beroende på tillståndet för aktivering av immunsystemet, kan vara antingen cytolytiskt eller immunsuppressivt. De fann också att lymfocytinfiltratet i de drabbade områdena av hjärnan huvudsakligen bestod av CD3 + och CD8 + T-celler. [17]
Aktuella histopatologiska kriterier för Rasmussens encefalit inkluderar: dominans av T-cellsinfiltration, mikrogliaaktivering, neuronal död (apoptos följt av en signifikant minskning av deras antal) och astrocytaktivering. Apoptos av astrocyter och deras efterföljande död både i cortex och i den vita substansen är specifika för Rasmussens encefalit. En liknande egenskap hittades inte vid andra sjukdomar (paraneoplastisk encefalomyelit, ammonhornsskleros, fokal kortikal dysplasi). In vitro- experiment har föreslagit att astrocytdöd beror på antikroppar mot GluR3, men in vivo-studier tyder på en specifik attack av cytotoxiska T-lymfocyter som en möjlig mekanism för astrocytdöd. Astrocyternas död leder till neuronal dysfunktion, anfallsinduktion och accelererad död av nervceller. [arton]
Omfattande aktivering av Iba1 + mikroglia har nyligen hittats i hjärnan hos patienter , särskilt i områden som väsentligt förändrats av skleros, och den var mer uttalad vid Rasmussens encefalit än vid kortikal dysplasi och tuberös skleros . Det fanns dock inget kvalitativt samband mellan Iba1-immunfärgning och närvaron av CD8 + cytotoxiska T-lymfocyter, inte heller ett statistiskt samband med kliniska variationer i epilepsi såsom anfallslängd och frekvens. [19]
Rasmussens encefalit kännetecknas av behandlingsresistenta fokala epileptiska anfall, ofta åtföljda av Kozhevnikovs epilepsi ( epilepsia partialis continua - mot bakgrund av konstant hyperkinesis , uppträder generaliserade epileptiska anfall med förlust av medvetande), en progressiv unilateral motordefekt ( hemiparesis ), (med skada på den dominerande hemisfären), demens . EEG registrerar långsam aktivitet över hela ytan av den drabbade hemisfären. Neuroimaging avslöjar fokal vit substans hyperintensitet och insulär kortikal atrofi. [7] I de tidiga stadierna av sjukdomen kan neuroavbildningsfynd vara svåra att tolka, till exempel kan de likna fokal kortikal dysplasi. Studier inom dynamik hjälper dock till att ställa rätt diagnos. [tjugo]
Förutom de välstuderade kliniska manifestationerna av encefalit har några egenskaper som är karakteristiska för patienter från utvecklingsländer nyligen identifierats: isolerad Kozhevnikov-epilepsi i tungan, som försvann efter kortikal resektion, bilateral hjärnskada, atrofi av putamen , och frånvaron av hemipares, trots det långa sjukdomsförloppet. [21] Histologiskt bekräftade fall av ett gynnsamt förlopp av encefalit utan progression har beskrivits, vilka främst manifesterades av fokala epileptiska anfall utan signifikant motorisk underskott och koreo-dystonisk hyperkinesi. Hos de flesta patienter började sjukdomen i en sen ålder. [22]
Enligt den europeiska konsensus om patogenes, diagnos och behandling av Rasmussens encefalit (2005), [2] finns det 3 stadier av sjukdomen: prodromal, akut och kvarvarande. Varaktigheten av prodromalstadiet är i genomsnitt 7 månader (från 0 till 8 år), manifesterad av ospecifika symtom, enstaka epileptiska anfall; hemipares, och mild, är mycket sällsynt. Efter prodromen går alla patienter in i det akuta stadiet, även om det första steget i 1/3 av fallen saknas. Det akuta stadiet kännetecknas av frekventa epileptiska anfall, huvudsakligen partiella (enkel motorisk, vanligtvis i form av Kozhevnikov epilepsi). Försämringen av den neurologiska statusen manifesterar sig som progressiv hemipares , hemianopsi , kognitiv försämring och afasi (med skada på den dominerande hemisfären). Stadiets genomsnittliga varaktighet är 8 månader (från 4 till 8 månader), varefter patienterna övergår till reststadiet med ett ihållande och stabilt neurologiskt underskott, epileptiska anfall, men inte lika frekvent som i det akuta skedet. I detta skede har inte alla patienter hemipares. En stor tidsspridning under varaktigheten av stadierna indikerar en betydande variation i hastigheten och svårighetsgraden av den destruktiva processen hos olika patienter. Hemipares är den mest bekväma markören för klinisk övervakning, eftersom den detekteras och kvantifieras mest konsekvent även hos barn. På grund av det faktum att hemipares kan förvärras ytterligare av övergående postiktal pares hos patienter med motoriska anfall, är det nödvändigt att genomföra undersökningar i dynamik, särskilt under perioder då anfall blir sällsynta. Detta är viktigt för en tillförlitlig bedömning av graden av permanent motorisk dysfunktion. Periodisk neuropsykologisk utvärdering rekommenderas för att upptäcka kognitiv funktionsnedsättning, särskilt hos patienter utan öppen hemipares, såsom de med temporallobsinblandning.
Den europeiska konsensus [2] identifierade också följande särdrag av epilepsi i Rasmussens encefalit: 1) polymorfism av anfall hos en viss patient; 2) frekvent förekomst av Kozhevnikov epilepsi; och 3) läkemedelsresistens vid anfall, särskilt Kozhevnikov epilepsi. Anfallens varierande semiologi, som ofta avslöjas genom långtidsuppföljning, förklaras bäst av det epileptiska fokusets marsch över hjärnhalvan, vilket bekräftas av seriella neuroimagingstudier. Förutom i sällsynta fall av bilateral encefalit, har alla anfall endast sitt ursprung i en halvklot. Partiella enkla motoriska anfall som involverar ena sidan av kroppen och efterföljande sekundära generaliserade tonisk-kloniska anfall är de mest typiska. Mindre vanligt förekommer partiella komplexa (med automatism eller med efterföljande unilateral motorisk inblandning), posturala och somatosensoriska anfall.
Epilepsia partialis continua förekommer hos 56-92 % av patienterna i något skede av hjärninflammation. Det beskrevs ursprungligen av den ryske neurologen A. Ya. Kozhevnikov 1895 hos vuxna som hade varit sjuka i fästingburen hjärninflammation. Funktioner hos Kozhevnikovs epilepsi: 1) kan inte behandlas med antikonvulsiva medel; 2) inte har en allmän tendens att sprida sig, till skillnad från andra motoriska anfall (som det till exempel händer med Jacksonian epilepsi, även om Kozhevnikovs epilepsi också kan manifesteras av Jacksonian-anfall då och då); 3) slutar inte efter en vanligtvis kort period av fokala motoriska anfall.
Även om de sent debuterande formerna kan likna de tidigt debuterande formerna, fortskrider symtomen långsamt och det neurologiska underskottet är mer varierande. Den vuxna formen kännetecknas av involvering av occipitalloben , bilateral skada på hemisfärerna , en klinik för temporallobsepilepsi och närvaron av rörelsestörningar i början av sjukdomen. Kirurgisk behandling (se nedan) är inte lika effektiv som hos barn [23] , men intravenöst immunglobulin ger bra resultat. [4] Hos vuxna är ett tvåfasförlopp av encefalit möjligt: till exempel fick en patient anfall och vänstersidig dyskinesi i början, och ett år senare tillkom talstörningar. Seriell MRT och PET visade tidigt involvering av höger hjärnhalva och sedan involvering av vänster. [24]
Den vuxna formen kännetecknas också av atypism av EEG-mönstret: till exempel kan standard-EEG inte "se" den elektriska status epilepticus, medan subduralt placerade elektroder kan registrera det. [25]
Villani F. et al (2006), efter att ha studerat fall av sjukdomen i Italien, identifierade 2 anatomiska och elektrofysiologiska varianter av encefalit hos vuxna: "epileptisk" - kännetecknad av fokala motoriska epileptiska anfall, och "myokloniska" - manifesterad huvudsakligen av fokal kortikala myoklonuser. Ensidigt neurologiskt underskott och hjärnatrofi fortskrider i båda varianterna, men är mer uttalade och ses tidigare vid "epileptiker". [26]
Fall av Rasmussens encefalit associerad med neurovisceral porfyri , akut intermittent porfyri , [27] och även efter akut disseminerad encefalomyelit beskrivs. [28] Läkemedelsresistenta fall av epilepsi, Lennox-Gastaut syndrom, kräver mer djupgående undersökningar för neurovisceral porfyri, inklusive akut intermittent porfyri, ärftlig koproporfyri och brokig porfyri av sydafrikansk typ . I närvaro av dessa genetiska sjukdomar bör antiepileptisk polyterapi och utnämning av porfyrinogena läkemedel (fenobarbital, valproater och andra cytokrom P450-inducerare) undvikas. Diagnos är vanligtvis svår hos barn som behöver enzym- eller DNA-testning för dessa sjukdomar.
Diagnosen av Rasmussens encefalit baseras på kliniska, elektrofysiologiska (EEG) och morfologiska kriterier (MRT, i vissa fall histopatologi). Hos de flesta kroniska patienter (dvs. med en sjukdomslängd på mer än 1 år) är differentialdiagnosen inte svår. Tidig diagnos av encefalit är emellertid av praktisk betydelse, det vill säga innan progressiv hemiatrofi och en neurologisk defekt blir uppenbar. Tidig diagnos är också väsentlig för att initiera immunsuppressiv behandling , som kan vara mest effektiv tidigt i sjukdomsförloppet. Därför bör formella diagnostiska kriterier finnas tillgängliga för att identifiera både tidiga och kroniska fall. Ålder för sjukdomsdebut ingår inte i dessa kriterier, även om det bör betonas att hjärninflammation främst börjar i barndomen.
1994 föreslogs formella diagnostiska kriterier för Rasmussens encefalit. [29] Därefter kompletterades de av det europeiska samförståndet [2] och är för närvarande giltiga. Dessa kriterier har följande mål: 1) möjliggör diagnostisering av encefalit i alla stadier; 2) tillhandahålla tidig diagnos och därför ett tidigt beslut att påbörja en specifik behandling (kirurgisk eller immunterapi); och 3) begränsa användningen av hjärnbiopsi till de fall där en definitiv diagnos inte kan ställas med andra metoder. För att uppnå dessa mål skapades en metod i två steg, som presenteras i tabell 1.
| Tabell 1. Diagnostiska kriterier för Rasmussens encefalit [2] | |
|---|---|
| Rasmussens hjärninflammation kan diagnostiseras om alla tre kriterierna från del A eller två av de tre kriterierna från del B finns närvarande. Kontrollera först kriterierna från del A, sedan, om de inte är helt lämpliga, från del B. Tillägg: om en biopsi inte görs, följ beställningen gadolinium-MR eller hjärn -CT för att visa frånvaron av gadoliniumkontrastförstärkning och förkalkningar som är karakteristiska för unihemisfärisk vaskulit. [trettio] | |
| Del A: | |
| 1. Klinik | Fokala anfall (med eller utan Kozhevnikov epilepsi) och Unilateral kortikalt underskott |
| 2.EEG | Ensidig långsam aktivitet med eller utan epileptiform aktivitet och ensidigt debut av anfall |
| 3.MRT | Unihemisfärisk fokal kortikal atrofi och minst en av följande: - T2/FLAIR hyperintensiv signal från grå eller vit substans - Hyperintensiv signal eller ipsilateral caudate huvudatrofi |
| Del B: | |
| 1. Klinik | Kozhevnikov epilepsi eller progressiv 1 unilateral kortikalt underskott |
| 2.MRT | Progressiv 1 unihemisfärisk fokal atrofi av cortex |
| 3. Histopatologi | Encefalit med en övervikt av T-lymfocyter och aktiverade mikrogliaceller (typiskt, men bildar inte nödvändigtvis knölar) och reaktiv astroglios. Flera parenkymala makrofager, B-celler, plasmaceller eller inneslutningar av virala kroppar utesluter diagnosen Rasmussens encefalit. |
| 1 "Progressiv" betyder att minst två på varandra följande kliniska undersökningar eller MRI krävs för att tillämpa detta kriterium. För att indikera neurologisk progression måste det neurologiska underskottet i var och en av dessa undersökningar dokumenteras och öka över tiden. För att indikera progressiv hemiatrofi måste varje MRT som utförs visa hemiatrofi, och den måste öka med tiden. | |
Varje patient med misstänkt Rasmussens encefalit bör screenas för de karakteristiska kliniska, EEG- och MRI-kriterierna som anges i del A. Om alla indikatorer överensstämmer kan Rasmussens encefalit diagnostiseras utan ytterligare undersökningar (för att bekräfta sjukdomsprogression) och hjärnbiopsi. Kriterierna i del A i tabell 1 är mycket specifika för tidiga fall. Del B finns för att täcka patienter med olika manifestationer av hjärninflammation. Om en patient inte helt uppfyller kriterierna för del A, bör de screenas för kriterierna för del B. Dessa parametrar är baserade på utvecklingen av kliniska och MRT-brist eller hjärnan biopsi. Kriterierna i del B, förutom del A, kommer sannolikt att täcka tidiga, kvarvarande "fullständiga" och mindre typiska former av hjärninflammation. Endast mycket sällsynta fall av bilateral encefalit kanske inte uppfyller dessa kriterier. Å andra sidan utesluter full överensstämmelse med kriterierna andra sjukdomar. Förresten, litteraturen beskriver det enda fallet av histopatologiskt bekräftad vaskulit , som felaktigt kan diagnostiseras som Rasmussens hjärninflammation, eftersom den uppfyllde alla formella kriterier utan en hjärnbiopsi. Icke-invasiva skillnader från Rasmussens hjärninflammation i detta fall var endast kontrastförstärkning med gadolinium på MRT och förkalkningar på CT . Därför är det nödvändigt att genomföra sådana undersökningar om Rasmussens encefalit diagnostiseras utan histopatologisk undersökning. [trettio]
Differentialdiagnos bör vanligtvis utföras med: 1) andra unilaterala neurologiska syndrom; 2) andra orsaker till Kozhevnikov epilepsi; 3) andra inflammatoriska eller infektionssjukdomar som efterliknar Rasmussens hjärninflammation. Möjliga sjukdomar och diagnostiska steg för uteslutning av dem visas i tabell 2.
| Tabell 2. Differentialdiagnos av Rasmussens encefalit [2] | |
|---|---|
| Sjukdomar | Kliniska och laboratoriekriterier |
| 1. Unihemisfäriska epileptiska syndrom | |
| Kortikal dysplasi Hemimegalencefali Tuberös skleros |
Kozhevnikov epilepsi börjar vanligtvis i spädbarnsåldern eller tidig barndom |
| Sturge-Webers syndrom 1 | MRT med gadolinium |
| Stroke | Ingen progression på MRT |
| Hemi-anfall-hemiplegi-epilepsisyndrom [31] [32] [33] | Uppstår vanligtvis i spädbarnsåldern eller tidig barndom (under 4 år) Initialt (toniska-)kloniska anfall som manifesterar sig som status epilepticus MRT Tidigt: hel hemisfärisk inblandning som indikerar diffust cytotoxiskt ödem . Därefter: ihållande stabil eller lätt förbättrad hemipares; hemisfärisk atrofi på MRI; fokal epilepsi |
| Tumör | MRI |
| 2. Kozhevnikov epilepsi på grund av metabola störningar | |
| diabetes mellitus : | Anamnes |
| - Hyperglykemi med eller utan ketoacidos | Blodprov |
| - Typ I-diabetes och anti-GAD65-antikroppar | Anti-GAD65 antikroppar |
| Njur- eller leverencefalopati | Historia Blodprov |
| 3. Metabolisk eller degenerativ progressiv neurologisk sjukdom | |
| MELAS 2 -syndrom och andra mitokondriopatier | Blodlaktat (låg känslighet) Test av mitokondriellt DNA för mutationer Muskelbiopsi Biokemisk bedömning av mitokondriell enzymaktivitet |
| Alpers syndrom | Historik, sjukdomsprogression EEG MRT Framkallade potentialer Leverfunktionstester Biokemisk bedömning av mitokondriell enzymaktivitet |
| Kufs sjukdom 3 | EEG MRI Framkallade potentialer Hudbiopsi |
| 4. Inflammatoriska/infektionssjukdomar | |
| Cerebral vaskulit i systemiska bindvävssjukdomar (t.ex. systemisk lupus erythematosus ) | Historik Andra kliniska egenskaper Autoantikroppar (antinukleär [ANA], antineutrofil cytoplasmisk [ANCA]) |
| "Unihemisfärisk cerebral vaskulit som härmar Rasmussens encefalit" [30] | Datortomografi av hjärnan: förkalkning MRT: kontrastförbättring med gadolinium Hjärnbiopsi |
| Subakut skleroserande panencefalit och annan fördröjd subakut mässlingsencefalit med eller utan immunbrist | Anamnes (vaccinationsstatus, tidig mässling ) EEG: periodiska epi-urladdningar Mässlingantikroppar i CSF |
| paraneoplastiskt syndrom | Tumörsökning Onconeural antikroppar (anti-Hu) |
| Fästingburen encefalit | Förekommer i endemiska regioner Historik av fästingbett Specifika serologiska tester för antikroppar mot fästingburet encefalitvirus Hjärnbiopsi: inneslutningar av virala kroppar |
| Multipel skleros | Historik av tidigare episoder Ytterligare neurologiskt underskott MRT Oligoklonala antikroppar Framkallade potentialer |
| Creutzfeldt-Jakobs sjukdom | CSF 14-3-3-protein (ingen absolut specificitet; 14-3-3-status är dock inte känd hos patienter med Rasmussens encefalit) EEG MRT |
| HIV- infektion | Blodprov för antikroppar |
| kattskrapssjukdom | Anamnes Hudpapuller, lymfadenopati Serologi (Bartonella henselae) |
| 5. Andra | |
| Tar läkemedel som kan orsaka anfall: Metrisimid Penicillin, Azlocillin-cefotaxim |
Anamnes |
| Röd benmärgstransplantation | Anamnes |
| Gliomatos i hjärnan | MRI |
| 1 Sturge-Webers syndrom - i ryskspråkig litteratur skrivs ibland som Sturge-Webers syndrom 2 MELAS syndrom (mitokondriell encefalomyopati, laktacidos och strokeliknande episoder) - mitokondriell encefalomyopati, laktacidos och sena episoder av strokeliknande sjukdomar -3 Kufs amaurotisk idioti | |
I närvaro av terapiresistenta anfall, kombinerat med ett ihållande neurologiskt underskott ( hemiplegi, afasi ), indikeras kirurgisk behandling - avlägsnande eller skärning av anslutningarna till den drabbade delen av hjärnan (anatomisk eller funktionell hemisfärektomi). Antiepileptika och en ketogen kost (rik på fett och låg på kolhydrater) kan rekommenderas initialt, men de är ineffektiva i de flesta fall. 2008 föreslogs transkraniell magnetisk stimulering för behandling av Kozhevnikovs epilepsi, som kan stoppa anfall under en kort tid. [34] Alternativa behandlingar inkluderar antivirala läkemedel, plasmaferes , immunadsorption, immunsuppression ( glukokortikoider , etc.) och immunmodulering ( intravenöst immunglobulin ). Men på grund av bristen på ett stort antal studier finns det för närvarande ingen etablerad behandlingsstrategi. [5]
Prognosen för Rasmussens encefalit är varierande. Obehandlad kan sjukdomen leda till ihållande och betydande neurologiska brister, inklusive mental retardation och förlamning . Hos vissa patienter kan kirurgisk behandling minska frekvensen av anfall. De flesta patienter kvarstår dock med pareser och talstörningar. Det finns rapporter i litteraturen att ju tidigare sjukdomen debuterar, desto mer benägen är den för bilaterala lesioner; sådana former är vanligtvis prognostiskt ogynnsamma och slutar i regel med döden. Kanske beror detta på immunförsvarets omognad. [35] Ett fall av anaplastiskt ependymom associerat med Rasmussens encefalit har beskrivits, men det är fortfarande svårt att fastställa ett orsakssamband mellan dessa två tillstånd. [36]
Sjukdomen är uppkallad efter den amerikanske neurokirurgen Theodor Rasmussen, som beskrev den 1958 [37]
| Inflammatoriska sjukdomar i hjärnan | |
|---|---|