Proteiner från polycomb-gruppen

Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 9 juli 2020; kontroller kräver 19 redigeringar .

Polycomb group proteins ( PcG ) är en familj av proteiner som kan  omforma kromatin [1] . Dessa regulatoriska proteiner beskrevs först i Drosophila [1] , där de undertrycker homeotiska gener som kontrollerar individuella segmentskillnader i det utvecklande embryot [2] [3] [4] .

Polycomb group (PcG) proteiner är en familj av epigenetiska regulatorer som, genom att modifiera histoner , undertrycker aktiviteten hos flera gener som är ansvariga för celldifferentiering [5] [6] [7] . Genom att sitta på kromatin för att orsaka lokala och globala förändringar i kromosomal konformation, reglerar polykamproteiner organisationen av sina målgener i tredimensionellt nukleärt rymd. De påverkar genomets 3D-arkitektur och är involverade i regleringen av celldifferentiering och underhåll av cellulärt minne [8] . De förändrar kromatinstrukturen på ett sådant sätt att transkriptionsfaktorer inte kan binda till promotor -DNA-sekvenser [9] [10] .

Klassificering

I organismer av djur (drosophila, däggdjur) och växter har minst fem typer av komplex som innehåller polykamproteiner identifierats:

• hämmande komplex 1 (polycomb repressivt komplex 1, PRC1 ) [11] ;
• hämmande komplex 2 ( PRC2 ) [12] ;
• Pho -hämmande komplex (PhoRC) innehållande DNA-bindande proteiner Pho (Pleiohomeotic) och dSfmbt (Scm-liknande med fyra mbt-domäner), såväl som, enligt vissa rapporter, histon-deacetylas Rpd3, histonchaperon NAP1, icke-histonprotein HP1b, kromatinbindande och okarakteriserat protein CG3363 [13] ;
• dRing (Drosophila Ring) komplex av relaterade faktorer (dRAF), som består av proteinerna dRing/Sce (Sex combs extra), Psc (Posterior sex combs) och dKdm2 (Drosophila histon lysine demethylase) [14] [15]
• de ubiquitinase repressor complex ( PR-DUB ) [16] .

Mammalian PcG

Hos däggdjur hittades två huvudgrupper innehållande komplex av proteiner från polykamgruppen - dessa är hämmande komplex 1 och 2 (PRC1 och PRC2), PRC1-generna från däggdjur liknar signifikant motsvarande Drosophila-gener. Det har visat sig att uttrycket av gener från polykamgruppen är av stor betydelse vid utvecklingen av embryot; möss knockout för båda kopiorna av PRC2-generna dör i embryonalstadiet, medan knockouts för PRC1-generna är homeotiska mutanter och dör efter födseln [12] . En ökning av uttrycksnivån för polykamgruppsproteiner ökar invasiviteten och korrelerar med allvarligare utveckling av cancertumörer. [17]

PRC1-komplex

PRC1-komplexet består av flera underenheter [18] [19] [20] :

• PHC1 och PHC2 (polyhomeotic) - den exakta funktionen är ännu inte klar.

• Familjen av CBX -subenheter som är involverade i mekanismerna för att upprätthålla en balans mellan självförnyelse och differentiering av stamceller: [21] (subenheter CBX2, CBX4 och CBX8 binder till histonen H3 K27me3, hämmar uttrycket av CBX7 -genen [ 19] , vilket är nödvändigt för att upprätthålla cellens pluripotenta tillstånd och därmed främja celldifferentiering [22] [23] , i sin tur hämmar CBX7 syntesen av CBX2, CBX4 och CBX8 subenheter som krävs för differentiering, och upprätthåller därmed den pluripotenta cellens tillstånd). CBX7-proteinet (och genom det hela PRC1-komplexet) binder till histonen H3K27me3 i nukleosomen med hjälp av dess kromodomän. Små molekyler som innehåller trimetyllysin som kan förhindra bildandet av CBX7-H3K27me3-komplexet har utvecklats. [24] CBX7-subenheten har visat sig vara väsentlig för att upprätthålla muskler och liv i kroppen under diapaus [25] .
• Bmi1 (B-lymfom Mo‑MLV-insättningsregion 1 homolog) — väsentligt för stamcellsproliferation . [26] [27] Detta beror på det faktum att det undertrycker uttrycket av p16Ink4a [28] och p19Arf-proteiner (båda dessa proteiner kodas av alternativa läsramar av Ink4a/Arf-lokuset, även känt som Cdkn2a), vilket förhindra omprogrammering till inducerade pluripotenta stamceller ( iPSC ) . Dessutom kan Bmi1 ersätta transkriptionsfaktorerna Sox2, Klf4 och c-Myc vid omprogrammering av fibroblaster till iPSCs. [29] Det antas att Bmi1 styr mitokondriernas funktion och bildandet av reaktiva syrearter i dem, vilket kan orsaka DNA-skador. [30] Mängden Bmi1 i cellen regleras av mikroRNA-141, som undertrycker dess syntes genom att binda till dess mRNA i den 3'-otranslaterade regionen. [31] Transkriptionsfaktorerna för familjerna Myc , Myb , Twist1 , SALL4 , E2F1 och GLI1 är involverade i regleringen av nivån av Bmi1 i cellen. [32] Eftersom Bmi1 är ett attraktivt terapeutiskt mål för behandling av olika mänskliga cancerformer och omprogrammering av hjärtmuskelceller , visade sig den lilla molekylen PTC-209 specifikt hämma Bmi1. [32] [33] [34]
• PCGF1 (Polycomb group RING finger protein 1). I det PRC1-liknande PCGF1-PRC1-komplexet krävs PCGF1-subenheten för att initiera Polycomb-gruppmedierad genrepression under differentiering eftersom den reglerar aktiviteten hos RING1B ubiquitin-ligas, som katalyserar ubiquitination av Lys119 på H2A-histonen, vilket krävs att rekrytera PRC2 till CpG-öar . [35] Frånvaro av PCGF1-PRC1 leder till avvikande uttryck av målgener. [36]
• PCGF2 (Polycomb group RING finger protein 2) ortolog av Bmi1. Funktionellt skiljer sig inte från Bmi1. [37]
• PCGF6 har hittats i PRC1-komplex som har H3K9-metyltransferas och de som har H3K4-demetylasaktivitet [38] . Pcgf6 krävs för att upprätthålla identiteten hos embryonala stamceller (ESC). Till skillnad från kanonisk PRC1 fungerar komplex med Pcgf6 som en positiv regulator av transkription och binder företrädesvis till promotorer som bär aktiva kromatinmärken. Nivån av Pcgf6-syntes i ESCs är vanligtvis hög och krävs för att förhindra differentiering, eftersom Pcgf6 krävs för att upprätthålla syntesen av transkriptionsfaktorerna Oct-4 , Sox2 och Nanog [39] .
• RYBP eller dess homolog YAF2-subenhet av det alternativa RYBP-PRC1-komplexet [19] som innehåller RYBP, RING1B och PCGF2/Bmi1 och inte innehåller CBX, PHC, SCM-subenheter. [40] Aktiveringen av RYBP kräver undertryckande av "mognad" av miRNA -125b, som hämmar RYBP. RYBP-aktivering leder till RYBP-beroende H2AK119 ubiquitination och nedreglering av gener som krävs för differentiering. Dessutom krävs RYBP för att OCT4 ska landa på Kdm2b-promotom (histondemetylasgen), vilket är nödvändigt för framgångsrik aktivering av endogena pluripotensgener under cellomprogrammering till iPSCs . [41]
• RING1  är en subenhet av PRC1-komplexet som monoubiquitinerar H2A-histon för att bilda H2A K119ub. Borttagning av Ring1B-genen leder till förlust av flera PRC1-proteiner, inklusive RYBP, Cbx4, PCGF2 och Bmi1 [42] .
• SUV39H1 ( histon-lysin N-metyltransferas ) - detta nukleära protein flyttar till centromererna under mitos. Det spelar en viktig roll i kromatinorganisation, kromosomseparation och i mekanismerna för mitos, och fungerar som ett metyltransferas som metylerar H3 -histonlysin-9 för att bilda H3K9me3, ett förtrycksmärke [43] .
• L3mbtl2  är en medlem av det atypiska PRC1-komplexet. Det är viktigt för tidig embryonal utveckling. Främjar cellproliferation och hämmar differentiering. Interagerar med pluripotensfaktorer och PRC1-analog som innehåller G9A, Hdac1 och Ring1b. [44]

PRC1-komplexet hämmar genuttryck och omvandlar kromatin till en kompakt form [19] [45]  - heterokromatin . Med hjälp av CBX-subenheten binder den "förtryckets märke" - histonen H3K27me3 som en del av nukleosomen. Dessutom, med hjälp av Bmi1-subenheten, binder komplexet nukleosomer genom Runx1/CBFβ-transkriptionsfaktorkomplexet, oavsett H3K27me3-märkningen. Med hjälp av RING1-subenheten, stimulerad av Bmi1- eller RYBP-subenheten, monoubiquitinerar PRC1 H2A-histon för att bilda H2A K119ub, vilket resulterar i kromatinkomprimering. Dessutom främjar den med hjälp av CBX7-subenheten bindningen av långt icke-kodande RNA (lncRNA) till promotorregionerna, vilket leder till hämning av motsvarande gener. [46] [47] I det här fallet spelar CBX7 rollen som en "capping" cap som förhindrar lncRNA-nedbrytning med efterföljande "oschemalagd" genaktivering.

PRC2-komplex

PRC2-komplexet inducerar transkriptionell repression genom metylering av histoner och icke-histonproteiner. För dess landning på målgenen krävs det aktiva kromatinmärket H3K4me3 (i vilket proteiner från Trithorax-gruppen spelar en viktig roll ) och ett speciellt icke-kodande RNA som binder till SUZ12-subenheten. [12] Det finns två olika former av PRC2 som, förutom kärnan som består av EZH1/2, SUZ12, EED, samt ( RBBP4 /7) [48] , innehåller kofaktorer [49] , dessa är: PRC2. 1 (innehållande ett av de polycom-liknande proteinerna PALI1/2) och PRC2.2 (innehållande AEBP2 och JARID2). PRC2-komplexet har en komplex molekylär arkitektur [50] och består av flera underenheter:

• Ezh1 hjälper till att behålla PRC2 på kromatinet i vilande celler där Jarid2 inte syntetiseras [51] .
• EZH2 (Enhancer of Zester Homolog 2) är ett metyltransferas av histoner och icke-histonproteiner. Ezh2 är vanligtvis närvarande i celler som är dåligt differentierade och aktivt delar sig [51] . EZH2 är avgörande för vävnadsreparation och främjar den regenerativa proliferationen av progenitorceller. Förlust av EZH2 leder till försämrad regenerering, medan överdriven syntes av EZH2-metyltransferas leder till neoplastisk transformation av cellen, och mutationer i dess katalytiska domän leder till lymfom . GSK126, som mycket selektivt hämmar EZH2 samtidigt som det konkurrerar med S-adenosylmetionin (SAM), kan hjälpa till att bekämpa dessa sjukdomar, vilket resulterar i en minskning av nivån av metylerad H3K27 och aktivering av målgener som undertrycks av PRC2. [52] [53] [54] Histon H3 har flera isoformer, varav en är histon H3.3 (innehållande treonin i position 31 i aminosyrasekvensen) finns endast på de platser där generna är aktiva, medan H3 .1 isoform (innehållande alanin i position 31) finns huvudsakligen i delar av genomet där det inte finns några aktiva gener. Detta förklaras av det faktum att metylttransferas ATXR5 (Arabidopsis Trithorax-relaterat protein 5), som metylerar lysin-27 av histon H3 (H3K27), har en domän som efter att ha "läst" treonin-31 (istället för alanin-31) i histon H3, hämmar metylttransferasaktivitet ATXR5. Därför kan H3.3-isoformen inte modifieras med H3K27me1-taggen. Således är genregioner som innehåller en stor mängd H3.3-histoner skyddade från heterokromatisering och undertryckande av aktivitet under DNA-replikation [55]
• EED ( embryonal ektodermutveckling ) är en  subenhet av PRC2-komplexet, vars funktion ännu inte är helt klarlagd. Det antas att det har förmågan att binda både till proteinerna i PRC2-komplexet och till proteinerna i PRC1-komplexet. Således konsoliderar EED proteinerna i PRC2-komplexet och underlättar den efterföljande landningen av PRC1-komplexet på det trippelmetylerade H3K27-lokuset för målgenen, och ökar också ubiquitinligasaktiviteten hos PRC1 [56]
• SUZ12 ( Suppressor of Zeste  12 ) är en subenhet som binder korta icke-kodande RNA:n 50-200 nukleotider långa, uttryckta från 5'-änden av polycomb målgener i primära T-lymfocyter och stamceller från könsceller [57]
• AEBP2 (Adipocyte Enhancer-Binding Protein) - detta protein är den RBBP4 /7-bindande kofaktorn för PRC2.2 [58] , reglerad av en promotor belägen på retrotransposonet , som har ett ovanligt mönster av DNA-metylering [59] . Det antas att det beror på regleringen av AEBP2-subenheten som PRC2 preferentiellt binder metylerat DNA samtidigt som det undertrycker transkription på kromatin [60] . Denna subenhet minskar metyleringsaktiviteten och följaktligen nivån av histon H3K27me3 [61]
• Jarid2 ( jumonji  , AT-rik interaktiv domän 2 ) är ett histondemetylas, en av de epigenetiska nyckelregulatorerna för utvecklingsprocesser. Jarid2, liksom Ezh2, finns vanligtvis i celler som är dåligt differentierade och aktivt delar sig [51] och fungerar som en transkriptionell repressor av målgener. Det föreslås att JARID2 interagerar med icke-kodande RNA (lncRNA) och PRC2-komplexet och därmed reglerar PRC2-bindning till kromatin [62] [63] . Jarid2-syntesen är signifikant ökad i ESC:er jämfört med differentierade celler. Nedbrytning av denna subenhet leder till aktivering av gener associerade med celldifferentiering och minskar avsevärt möjligheten för fibroblastomprogrammering till iPSCs. [64]
• Mtf2 ( metallresponselementbindande transkriptionsfaktor 2 ) är också känd som PCL2 (polycomb- like 2 ) .  Nedbrytning av genen i denna subenhet leder till aktivering av gener associerade med celldifferentiering och minskar avsevärt möjligheten för fibroblastomprogrammering till iPSCs [65] 
• esPRC2p48  uttrycks i embryonala musstamceller på en högre nivå än i differentierade celler. Samuttryck av generna JARID2, MTF2 och esPRC2p48 förbättrar Oct4/Sox2/Klf4-medierad omprogrammering av musembryonala fibroblaster till inducerade pluripotenta stamceller.
• Mdm2 ( Mouse  double minute 2 homolog ), fysiskt bindande till EZH2 på kromatin, stödjer Polycomb-medierad repression av ett antal gener, vilket främjar en ökning av histon 3 trimetylering vid lysin 27 och histon 2A ubiquitination vid lysin 119 (H2AK119). Deletion eller inaktivering av MDM2 samtidigt med H2AK119 E3 ligas Ring1B/ RNF2 stoppar cellproliferation , oberoende av p53 [66]. Den mitogena rollen av MDM2 är avgörande för sårläkning vid vävnadsskada. Samtidigt främjar MDM2 vävnadsinflammation [67] .
• PALI1 och PALI2, respektive hänvisade till som PRC2-associerad LCOR 1 och PRC2- associerad LCORL 2,  är proteiner som endast finns i ryggradsdjur och inte finns i ryggradslösa djur eller växter. De är också frånvarande från PRC2-komplex innehållande AEBP2. Öka aktiviteten av metylering och nivån av histon H3K27me3 [61] 
• ASXL1 ( engelska:  Addition of sex combs-like 1 ), interagerar fysiskt med medlemmar av PRC2 och krävs för dess landning på kromatin-DNA. Förlust eller mutation av ASXL1 i hematopoetiska celler är associerad med en global förlust av H3K27me3 i hela genomet och i synnerhet på HOXA- lokuset , vilket leder till spridning av mutantkloner och främjar även transformation till myeloida celler . [68] [69]

Långa och korta icke-kodande RNA (lncRNA och miRNA)

Långa icke-kodande RNA ( lncRNA ) interagerar med kromatin och hämmar transkriptionen av motsvarande gener, hjälper PRC2- och PRC1-komplexen att välja målgenen [70] [71] [72] [73] . Det visade sig att vävnadsspecificitet är mycket mer uttalad för lncRNA jämfört med kodande RNA, vilket gör dem till attraktiva diagnostiska markörer [74] .

• Kcnq1ot1  - interagerar med PRC2 och PRC1, hämmar Kcnq1-klustret. [75]
• Xist interagerar  med PRC2, deltar i modifieringen av X- kromosomhistoner . nukleotidsekvens [78] [79] [80] . För att Xist ska interagera med PRC2 och placera den på X-kromosomen, krävs SHARP (SMRT och HDAC associerat repressorprotein) proteiner, som interagerar med SMRT corepressor [81] och HDAC3 histon deacetylas 3 [82] [83] .
• HOTAIR  interagerar med PRC2 och hämmar HOX-lokuset [84] [85] .
• ANRIL (Antisense Non-coding RNA in the INK4 Locus) - interagerar med PRC1 och PRC2. Orsakar hämning av PRC1-komplexet av INK4b/ARF/INK4a-lokuset, vilket är ansvarigt för undertryckandet av tumörtillväxt genom att aktivera cellåldring [86]. Det visade sig att ANRIL påskyndar utvecklingen av åderförkalkning och därför är en biomarkör och riskfaktor för kranskärlssjukdom . [87]
• Gtl2 ( Meg3 ) är ett lncRNA som reglerar imprinting vid Dlk1-Dio3-lokuset . [88] Den binder direkt till PRC2. Nedbrytning av Gtl2 i embryonala stamceller från mus leder till en minskning av innehållet av Ezh2 på Dlk1-promotorn och aktivering av Dlk1-uttryck [89] . iPSCs där Gtl2-syntes är undertryckt är inte kapabla till normal differentiering, vilket framgår av deras oförmåga att ge upphov till chimära möss och möss som endast består av iPSCs [90]
• Fendrr spelar en viktig roll i de regulatoriska nätverk som styr mesodermbildningen . Det är involverat i den epigenetiska modifieringen av genpromotorer . Genom att binda till PRC2-komplexet fungerar det som en kromatinmodulator som ändrar aktiviteten hos motsvarande gener. Hos embryon som saknar Fendrr störs utvecklingen av hjärtväggarna, vilket är associerat med en kraftig minskning av antalet PRC2 och en minskning av H3K27-trimetylering vid promotorställena. [91]
• Pint (p53-inducerat icke-kodande transkript) är ett långt intergeniskt icke-kodande RNA ( lincRNA ) som regleras av p53 . Pint främjar cellproliferation och överlevnad genom att reglera genuttryck i TGF-beta- , MAPK- och p53-vägarna. Pint är ett nukleärt lincRNA som direkt interagerar med PRC2 och krävs för riktad leverans av PRC2 till specifika gener för H3K27-trimetylering, vilket orsakar deras undertryckande. Pint är involverad i den negativa p53-autoregleringsmekanismen, där lincRNA kopplar p53-aktivering till PRC2-inducerad epigenetisk repression [92] .
• lncRNA H19/miR-675 kan aktivera cellproliferation genom att undertrycka syntesen av RUNX1-transkriptionsfaktorn [93] och genom att binda till EZH2 polycomb-promotorn [94] . Dessutom binder det mikroRNA lethal-7 (let-7) [95] som en molekylär svamp , vilket spelar en viktig roll i syntesen av EZH2 [15] och interagerar med MBD1 (metyl-CpG-bindande domänprotein 1) ) protein, deltar i upprätthållandet av repressiva H3K9me3 histonmärken som krävs för att undertrycka genintryckningsnätverket [96] , vilket i sin tur är nödvändigt för att kontrollera nivån av uttryck av tillväxtfaktorer i embryon. H19 syntetiseras rikligt i fostervävnader men är allvarligt undertryckt efter födseln. Essentiell transkription behålls endast i skelettmuskulaturen, där det krävs för satellitcellsdifferentiering till mogna muskelceller och regenerering [97] .
• lncRNA FAL1 (fokalt amplifierad på kromosom 1) är ett onkogent RNA som reglerar Bmi1-stabilitet, vilket leder till förändringar i transkriptionen av ett antal gener, inklusive CDKN1A/p21- hämning . Repression av FAL1-syntes förhindrar tumörtillväxt men aktiverar åldrande [98]
• lncRNA MIR31HG interagerar med proteiner från Polycomb-gruppen och är tillsammans med dem involverad i undertryckandet av INK4A-lokuset i mekanismen som aktiverar åldrande under onkogenes, en viktig mekanism för att undertrycka tumörtillväxt [99] .
• TERRA - interagerar med SUZ12 av PRC2-komplexet för att etablera och upprätthålla telomerkromatin i form av heterokromatin [100] , [101] . Det antas att TERRA-medierad bindning av polycomb-komplexet till pluripotens- och differentieringsgener regleras av TRF1-komponenten (Telomere Repeat Binding Factor 1) i shelterinkomplexet [ 102 ]

Se även översikt [103]

Transkriptionsfaktorer

• REST - transkriptionsfaktorn , även känd som NRSF (neuron-restriktiv ljuddämparfaktor), hämmar bindningen av PRC1 och PRC2 till platser nära promotorn och, genom att binda till CBX-subenheten, främjar H3K27me3-märkningsoberoende bindning av PRC1 till platser på avstånd från promotorn [104] . VILA är starkt korrelerad med ökad livslängd. REST-nivåerna var högst i hjärnan hos personer som levde till 90–100 års ålder utan att utveckla demens [105] .
• Runx1 / CBFβ (runt-relaterad transkriptionsfaktor 1/Core-bindande faktor subenhet beta) kan interagera med SUV39H1 och med Bmi1 subenheten av PRC1 komplexet. [106] Runx1 är en transkriptionsfaktor som reglerar differentieringen av hematopoetiska stamceller till mogna blodkroppar. Runx-proteiner bildar ett heterodimert komplex med CBFβ, vilket ökar stabiliteten hos dess bindning till DNA.
• Transkriptionsfaktorn YY1 (Yin och Yang 1) [107]  — tillsammans med Id1, hämmar syntesen av p16 -proteinet , vilket förhindrar cellåldring. [108] Det krävs för att landa RYBP-PRC1 på promotorn.

Diagram över epigenetisk reglering av PRC2- och PRC1-komplexen

För att PRC2-komplexet exakt ska träffa det erforderliga stället för målgenen, måste det binda till ett kort icke-kodande RNA som transkriberas från 5'-änden av målgenen för att undertryckas. Det RNA-bindande proteinet RBFox2 hjälper tydligen också till att landa PRC2-komplexet på platser som är föremål för repression, eftersom dess inaktivering leder till genderepression [109] . Detta RNA transkriberas av RNA-polymeras II-S5p från genpromotorn som aktiveras av H3K4me3-taggen. Först efter att PRC2 binder till detta RNA via dess SUZ12-subenhet, kan det metylera histon H3 lysin 27 i nukleosomen som styr målgenen. Men för detta måste lysin 27 först deacetyleras med NuRD-komplexet [110] [111] . Efter att PRC2, med hjälp av sin underenhet EZH2, trippelmetylerar histon H3 med bildandet av H3K27me3, träder PRC1 till verkan, som binder till nukleosomen antingen genom ett "repressionsmärke" - H3K27me3, som dess CBX-subenhet känner igen, eller genom en av transkriptionsfaktorerna (REST, YY1 eller Runx1/CBFβ). [112] Därefter förstärker PRC1 genhämning genom att binda ubiquitin till histonlysin 119 H2A (H2A K119ub).

Det faktum att H3K27me3-märkning vanligtvis sker i cellcykeln före DNA-replikering tyder på att histonmodifieringar av Polycomb-proteiner spelar en viktig roll för att upprätthålla epigenetiskt minne under celldelning [113] [114] [115]

Det har visats att förändringar i transkriptionsaktivitet i sig kan reglera modifieringen av H3K27me3-histoner. Transkriptionsavskaffande orsakat av deletion av transkriptionsstartstället är tillräckligt för att orsaka ackumulering av H3K27me3. Å andra sidan är påtvingad aktivering av transkription med en artificiell d Cas9- aktivator tillräcklig för att ta bort H3K27me3-etiketten [116] .

Den PRC2-komplexmedierade trimetyleringen av lysin 27 i histon H3 och den associerade hämningen av ett antal gener är ett nödvändigt villkor för omprogrammering av somatiska celler till iPSCs [6] [117] [118]

Bivalenta regioner av kromatin

Uppmärksamheten hos många forskare lockas av gener som kallas bivalenta eftersom de har både repressionsmarkörer (H3K27me3) och aktiveringsmarkörer (H3K4me3) [119] [120] som fungerar som allosteriska regulatorer [121] . Enzymet som katalyserar H3K4-trimetylering vid bivalenta promotorer av utvecklingsgener, såsom Hox-gener från embryonala stamceller, är en medlem av COMPASS -familjen som kallas Mll2 (KMT2b). [122] H3K4me3-markören krävs för transkriptionsaktiviteten av S5p RNA-polymeras II, som syntetiserar ett kort icke-kodande RNA som krävs för PRC2-bindning, medan H3K27me3 krävs för att binda CBX-proteinerna i PRC1-komplexet. Bivalenta regioner av kromatin finns i embryon från 8-cellsstadiet upp till blastocyststadiet, där cellerna delas in i två populationer: de inre cellerna, från vilka embryonala stamceller bildas, och ytskiktet av embryot ( trofoblast) ). Den ytliga skiktcellgenuppsättningen innehåller fortfarande bivalenta gener, men PRC1 är inte längre närvarande i dessa regioner, även om PRC2 fortfarande är närvarande. Nyckelrollen i dessa celler spelas redan av Suv39h1 , som i bivalenta gener katalyserar trimetyleringen av lysin 9 i histon H3 (H3K9me3) [123] och G9a/GLP-komplexet, som utför samma funktion men med deltagande av PRC2 komplex [124] . H3K9me3-märkningen förhindrar omprogrammering av somatiska celler till inducerade stamceller , eftersom den stör bindningen av proteinomprogrammerande pluripotensfaktorer (Oct4, Sox2, Klf4 och c-Myc) till målgener. Inaktivering av enzymerna som orsakar denna märkning ökar kraftigt omprogrammeringshastigheten. [125] Två typer av repressionsmarkörer, modifikationer H3K9me2 och H3K27me3, visade sig vara ömsesidigt uteslutande. [126] Under differentiering av embryonala stamceller försvinner bivalenta gener, [127] kvarstår endast i mindre differentierade celler, såsom vuxna stamceller, hematopoetiska (hematopoetiska) celler och satellitceller (progenitor) i kroppen. Men de uppstår under cellproliferation på grund av regenerering eller tumörtillväxt. [128] [129] [130] När somatiska celler omprogrammeras till iPSCs omvandlas Ink4a/Arf-lokuset epigenetiskt till en "tyst" bivalent form med markörerna H3K27me3 och H3K4me3, vilket leder till undertryckande av Ink4a/Arf-lokuset, vilket kodar för sådana cellcykelkinashämmare (CDK) som p16INK4A och p19Arf [131] . Den motsatta processen observeras under RAF1-inducerat åldrande , när MSK1 (mitogen- och stressaktiverat kinas 1) fosforylerar serin 28 i H3K27me3-histonen, vilket orsakar avlägsnande av PRC1/2-repressorkomplex och aktiverar uttrycket av Ink4ab/Arf locus, vilket leder till åldrande celler [132] .

Roll i imprinting

Genomisk prägling är ett epigenetiskt fenomen där gener i avkomman uttrycks monoalleliskt , beroende på vilken av föräldrarna (far eller mor) de tillhörde före befruktningen. H3K27me3-etiketten som fästs av PRC2-komplexet har visat sig spela en viktig roll i mekanismerna för imprinting [133] [134]. I synnerhet minskar förlusten av H3K27me3-medierad imprinting effektiviteten av djurkloning och bidrar till utvecklingsdefekterna observerades i klonade embryon [134] [135] . Därför kan fixering av H3K27me3-medierad imprinting avsevärt förbättra kloningseffektiviteten [136] .

Rollen av polycomb-repressorkomplex i utveckling och åldrande

Målplatserna för SUZ12- och EED-proteinerna (som är en del av det PRC2-repressiva komplexet) och de bivalenta kromatindomänerna som kontrollerar uttrycket av sådana homeotiska gener som HOX och PAX och andra ontogenetiska gener från ryggradsdjur, som det visade sig, innehåller gener innehållande hypermetylerade åldersrelaterade CpG-ställen . Därför kan både modifieringen av H3K27me3 i nukleosomer [137] och regleringen av metylering av gener på promotorer involverade i utveckling och åldrande representera en enda nyckelmekanism för tillväxt och åldrande , vilket återspeglas av formlerna för den universella epigenetiska klockan för beräkning av biologisk ålder . [138]

Anteckningar

1. ↑ 1 2 Lanzuolo C. , Orlando V. Minnen från polykamgruppens proteiner.  (engelska)  // Årlig genomgång av genetik. - 2012. - Vol. 46. ​​- s. 561-589. - doi : 10.1146/annurev-genet-110711-155603 . — PMID 22994356 .
2. ↑ Mallo M. , Alonso CR Regleringen av Hox-genuttryck under djurutveckling.  (engelska)  // Utveckling (Cambridge, England). - 2013. - Vol. 140, nr. 19 . - P. 3951-3963. - doi : 10.1242/dev.068346 . — PMID 24046316 .
3. ↑ Lewis EB Ett genkomplex som kontrollerar segmentering i Drosophila.  (engelska)  // Nature. - 1978. - Vol. 276, nr. 5688 . - S. 565-570. — PMID 103000 .
4. ↑ Pirrotta V. Polycombing genomet: PcG, trxG och kromatin-tystnad.  (engelska)  // Cell. - 1998. - Vol. 93, nr. 3 . - s. 333-336. — PMID 9590168 .
5. ↑ Huang C. , Xu M. , Zhu B. Epigenetisk nedärvning förmedlad av histonlysinmetylering: bibehålla transkriptionella tillstånd utan exakt återställande av märken?  (engelska)  // Philosophical transaktioner av Royal Society of London. Serie B, Biologiska vetenskaper. - 2013. - Vol. 368, nr. 1609 . - P. 20110332. - doi : 10.1098/rstb.2011.0332 . — PMID 23166395 .
6. ↑ 1 2 Fragola G. , Germain PL , Laise P. , Cuomo A. , Blasimme A. , Gross F. , Signaroldi E. , Bucci G. , Sommer C. , Pruneri G. , Mazzarol G. , Bonaldi T. , Mostoslavsky G. , Casola S. , Testa G. Cellomprogrammering kräver tystning av en kärnundergrupp av polykammål.  (engelska)  // PLoS genetik. - 2013. - Vol. 9, nr. 2 . — P. e1003292. - doi : 10.1371/journal.pgen.1003292 . — PMID 23468641 .
7. ↑ Aloia L. , Di Stefano B. , Di Croce L. Polycomb-komplex i stamceller och embryonal utveckling.  (engelska)  // Utveckling (Cambridge, England). - 2013. - Vol. 140, nr. 12 . - P. 2525-2534. - doi : 10.1242/dev.091553 . — PMID 23715546 .
8. ↑ Entrevan M. , Schuettengruber B. , Cavalli G. Reglering av genomarkitektur och funktion av Polycomb Proteins.  (engelska)  // Trender inom cellbiologi. - 2016. - doi : 10.1016/j.tcb.2016.04.009 . — PMID 27198635 .
9. ↑ Kirmizis A. , Bartley SM , Kuzmichev A. , Margueron R. , Reinberg D. , Green R. , Farnham PJ Tystnad av mänskliga polycomb-målgener är associerad med metylering av histon H3 Lys 27.  //  Geners & development. - 2004. - Vol. 18, nr. 13 . - P. 1592-1605. - doi : 10.1101/gad.1200204 . — PMID 15231737 .
10. ↑ Portoso M och Cavalli G. Rollen av RNAi och icke-kodande RNA i polycomb-medierad kontroll av genuttryck och genomisk programmering // RNA och regleringen av genuttryck: ett doldt lager av  komplexitet . – Caister Academic Press, 2008.
11. ↑ Molitor A. , ​​Shen WH Polycomb-komplexet PRC1: sammansättning och funktion i växter.  (engelska)  // Journal of genetics and genomics = Yi chuan xue bao. - 2013. - Vol. 40, nej. 5 . - S. 231-238. - doi : 10.1016/j.jgg.2012.12.005 . — PMID 23706298 .
12. ↑ 1 2 3 Margueron R. , Reinberg D. Polycomb-komplexet PRC2 och dess märke i livet.  (engelska)  // Nature. - 2011. - Vol. 469, nr. 7330 . - s. 343-349. - doi : 10.1038/nature09784 . — PMID 21248841 .
13. ↑ Grimm C. , Matos R. , Ly-Hartig N. , Steuerwald U. , Lindner D. , Rybin V. , Müller J. , Müller CW Molekylär igenkänning av histonlysinmetylering av Polycomb-grupprepressorn dSfmbt.  (engelska)  // The EMBO journal. - 2009. - Vol. 28, nr. 13 . - P. 1965-1977. - doi : 10.1038/emboj.2009.147 . — PMID 19494831 .
14. ↑ Lagarou A. , Mohd-Sarip A. , Moshkin YM , Chalkley GE , Bezstarosti K. , Demmers JA , Verrijzer CP dKDM2 kopplar histon H2A ubiquitylering till histon H3-demetylering under Polycomb-grupptystnad.  (engelska)  // Gener och utveckling. - 2008. - Vol. 22, nr. 20 . - P. 2799-2810. - doi : 10.1101/gad.484208 . — PMID 18923078 .
15. ↑ 1 2 Tzatsos A. , Paskaleva P. , Lymperi S. , Contino G. , Stoykova S. , Chen Z. , Wong KK , Bardeesy N. Lysinspecifik demetylas 2B (KDM2B)-let-7-förstärkare av zesterhomolog 2 (EZH2)-vägen reglerar cellcykelprogression och senescens i primära celler.  (engelska)  // The Journal of biological chemistry. - 2011. - Vol. 286, nr. 38 . - P. 33061-33069. - doi : 10.1074/jbc.M111.257667 . — PMID 21757686 .
16. ↑ Scheuermann JC , de Ayala Alonso AG , Oktaba K. , Ly-Hartig N. , McGinty RK , Fraterman S. , Wilm M. , Muir TW , Müller J. Histone H2A deubiquitinase-aktivitet av det Polycomb-repressiva komplexet PR-DUB.  (engelska)  // Nature. - 2010. - Vol. 465, nr. 7295 . - S. 243-247. - doi : 10.1038/nature08966 . — PMID 20436459 .
17. ↑ Piunti, A., & Shilatifard, A. (2021). Rollerna för Polycomb-repressiva komplex i utveckling av däggdjur och cancer. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22(5):326-345 PMID 33723438 doi : 10.1038/s41580-021-00341-1
18. ↑ Gil J. , O'Loghlen A. PRC1 komplex mångfald: vart tar den oss?  (engelska)  // Trender inom cellbiologi. - 2014. - Vol. 24, nr. 11 . - s. 632-641. - doi : 10.1016/j.tcb.2014.06.005 . — PMID 25065329 .
19. ↑ 1 2 3 4 Morey L. , Aloia L. , Cozzuto L. , Benitah SA , Di Croce L. RYBP och Cbx7 definierar specifika biologiska funktioner hos polykamkomplex i embryonala stamceller från mus.  (engelska)  // Cellrapporter. - 2013. - Vol. 3, nr. 1 . - S. 60-69. - doi : 10.1016/j.celrep.2012.11.026 . — PMID 23273917 .
20. ↑ Turner SA , Bracken AP En "komplex" fråga: dechiffrera rollen av variant PRC1 i ESC.  (eng.)  // Cellstamcell. - 2013. - Vol. 12, nr. 2 . - S. 145-146. - doi : 10.1016/j.stem.2013.01.014 . — PMID 23395440 .
21. ↑ Camahort R. , Cowan CA Cbx-proteiner hjälper ESC:er att gå på gränsen mellan självförnyelse och differentiering.  (eng.)  // Cellstamcell. - 2012. - Vol. 10, nr. 1 . - S. 4-6. - doi : 10.1016/j.stem.2011.12.011 . — PMID 22226347 .
22. ↑ Morey L. , Pascual G. , Cozzuto L. , Roma G. , Wutz A. , Benitah SA , Di Croce L. Icke-överlappande funktioner av Polycomb-gruppen Cbx-familjen av proteiner i embryonala stamceller.  (eng.)  // Cellstamcell. - 2012. - Vol. 10, nr. 1 . - S. 47-62. - doi : 10.1016/j.stem.2011.12.006 . — PMID 22226355 .
23. ↑ O'Loghlen A. , Muñoz-Cabello AM , Gaspar-Maia A. , Wu HA , Banito A. , Kunowska N. , Racek T. , Pemberton HN , Beolchi P. , Lavial F. , Masui O. , Vermeulen M. , Carroll T. , Graumann J. , Heard E. , Dillon N. , Azuara V. , Snijders AP , Peters G. , Bernstein E. , Gil J. MicroRNA- reglering av Cbx7 förmedlar ett byte av Polycomb-ortologer under ESC-differentiering.  (eng.)  // Cellstamcell. - 2012. - Vol. 10, nr. 1 . - S. 33-46. - doi : 10.1016/j.stem.2011.12.004 . — PMID 22226354 .
24. ↑ Simhadri C. , Daze KD , Douglas SF , Quon TT , Dev A. , Gignac MC , Peng F. , Heller M. , Boulanger MJ , Wulff JE , Hof F. Chromodomain-antagonister som riktar sig mot polycomb-gruppens metylchromoboxläsarprotein homolog 7 (CBX7).  (engelska)  // Journal of medicinal chemistry. - 2014. - Vol. 57, nr. 7 . - P. 2874-2883. - doi : 10.1021/jm401487x . — PMID 24625057 .
25. ↑ Chi-Kuo Hu, Wei Wang, Julie Brind'Amour et al., (2020). Diapause hos ryggradsdjur bevarar organismer långsiktigt genom Polycomb-komplexmedlemmar Arkiverad 22 februari 2020 på Wayback Machine . Vetenskap. 367(6480), 870-874 doi : 10.1126/science.aaw2601
26. ↑ George Wendt, Shunsuke Nakamura, Atsushi Iwama. Avgörande roll för Polycomb Group-genprodukten BMI-1 i underhållet av självförnyande hematopoetiska stamceller // Stamceller och cancerstamceller. - 2013. - T. 9. - S. 143-153. - doi : 10.1007/978-94-007-5645-8_14 .
27. ↑ Molofsky AV , Pardal R. , Iwashita T. , Park IK , Clarke MF , Morrison SJ . Bmi-1-beroende skiljer självförnyelse av neurala stamceller från progenitorproliferation.  (engelska)  // Nature. - 2003. - Vol. 425, nr. 6961 . - s. 962-967. - doi : 10.1038/nature02060 . — PMID 14574365 .
28. ↑ Wang Y. , Zang X. , Wang Y. , Chen P. Högt uttryck av p16INK4a och lågt uttryck av Bmi1 är associerat med endotelcellulär senescens i den mänskliga hornhinnan.  (engelska)  // Molecular vision. - 2012. - Vol. 18. - P. 803-815. — PMID 22509111 .
29. ↑ Moon JH , Heo JS , Kim JS , Jun EK , Lee JH , Kim A. , Kim J. , Whang KY , Kang YK , Yeo S. , Lim HJ , Han DW , Kim DW , Oh S. , Yoon BS , Schöler HR , You S. Omprogrammering av fibroblaster till inducerade pluripotenta stamceller med Bmi1.  (engelska)  // Cell research. - 2011. - Vol. 21, nr. 9 . - P. 1305-1315. - doi : 10.1038/cr.2011.107 . — PMID 21709693 .
30. ↑ Liu J. , Cao L. , Chen J. , Song S. , Lee IH , Quijano C. , Liu H. , Keyvanfar K. , Chen H. , Cao LY , Ahn BH , Kumar NG , Rovira II , Xu XL , van Lohuizen M. , Motoyama N. , Deng CX , Finkel T. Bmi1 reglerar mitokondriell funktion och DNA-skada-responsvägen.  (engelska)  // Nature. - 2009. - Vol. 459, nr. 7245 . - s. 387-392. - doi : 10.1038/nature08040 . — PMID 19404261 .
31. ↑ Dimri M. , Carroll JD , Cho JH , Dimri GP microRNA-141 reglerar BMI1-uttryck och inducerar åldrande i humana diploida fibroblaster.  (engelska)  // Cellcykel (Georgetown, Tex.). - 2013. - Vol. 12, nr. 22 . - P. 3537-3546. - doi : 10.4161/cc.26592 . — PMID 24091627 .
32. ↑ 1 2 Zhou, M., Xu, Q., Huang, D., & Luo, L. (2021). Reglering av gentranskription av B-lymfom Mo-MLV-insättningsregion 1 homolog. Biomedicinska rapporter, 14(6), 1-8. PMID 33884195 PMC 8056379 doi : 10.3892/br.2021.1428
33. ↑ Yang, D., Liu, HQ, Yang, Z., Fan, D., & Tang, QZ (2021). BMI1 i hjärtat: Nya funktioner bortom tumörbildning. EBioMedicine, 63, 103193. PMID 33421944 PMC 7804972 doi : 10.1016/j.ebiom.2020.103193
34. ↑ Testa, G., Russo, M., Di Benedetto, G., Barbato, M., Parisi, S., Pirozzi, F., ... & Passaro, F. (2020). Bmi1-hämmaren PTC-209 främjar kemiskt inducerad direkt hjärtomprogrammering av hjärtfibroblaster till kardiomyocyter. Vetenskapliga rapporter, 10(1), 1-16. PMID 32346096 PMC 7189257 doi : 10.1038/s41598-020-63992-8
35. ↑ Riising, E.M., Comet, I., Leblanc, B., Wu, X., Johansen, J.V., & Helin, K. (2014). Gentystnad utlöser rekrytering av polycomb-repressivt komplex 2 till CpG-öarnas genom. Molecular cell, 55(3), 347-360. PMID 24999238 doi : 10.1016/j.molcel.2014.06.005
36. ↑ Sugishita H, Kondo T, Ito S, et al. (2021). "Variant PCGF1-PRC1 länkar PRC2-rekrytering med differentieringsassocierad transkriptionell inaktivering vid målgener." NatCommun . 12 (5341). DOI : 10.1038/s41467-021-24894-z .
37. ↑ Ishida A. , Asano H. , Hasegawa M. , Koseki H. , Ono T. , Yoshida MC , Taniguchi M. , Kanno M. Kloning och kromosomkartläggning av den humana Mel-18-genen som kodar för ett DNA-bindande protein med ett nytt 'RING-finger'-motiv.  (engelska)  // Gene. - 1993. - Vol. 129, nr. 2 . - S. 249-255. — PMID 8325509 .
38. ↑ Gao Z. , Zhang J. , Bonasio R. , Strino F. , Sawai A. , Parisi F. , Kluger Y. , Reinberg D. PCGF-homologer, CBX-proteiner och RYBP definierar funktionellt distinkta PRC1-familjekomplex.  (engelska)  // Molecular cell. - 2012. - Vol. 45, nr. 3 . - s. 344-356. - doi : 10.1016/j.molcel.2012.01.002 . — PMID 22325352 .
39. ↑ Yang CS , Chang KY , Dang J. , Rana TM Polycomb Group Protein Pcgf6 fungerar som en masterregulator för att upprätthålla embryonal stamcellsidentitet.  (engelska)  // Vetenskapliga rapporter. - 2016. - Vol. 6. - P. 26899. - doi : 10.1038/srep26899 . — PMID 27247273 .
40. ↑ Gao Z. , Zhang J. , Bonasio R. , Strino F. , Sawai A. , Parisi F. , Kluger Y. , Reinberg D. PCGF-homologer, CBX-proteiner och RYBP definierar funktionellt distinkta PRC1-familjekomplex.  (engelska)  // Molecular cell. - 2012. - Vol. 45, nr. 3 . - s. 344-356. - doi : 10.1016/j.molcel.2012.01.002 . — PMID 22325352 .
41. ↑ Huanhuan Li, Ping Lai, Jinping Jia et al., (2017). RNA Helicase DDX5 hämmar omprogrammering till pluripotens genom miRNA-baserad repression av RYBP och dess PRC1-beroende och -oberoende funktioner Arkiverad 7 april 2020 på Wayback Machine . Cell Stem Cell doi : 10.1016/j.stem.2016.12.002
42. ↑ Hanson IM , Poustka A. , Trowsdale J. Nya gener i klass II-regionen av det mänskliga stora histokompatibilitetskomplexet.  (engelska)  // Genomics. - 1991. - Vol. 10, nr. 2 . - s. 417-424. — PMID 1906426 .
43. ↑ Aagaard L. , Laible G. , Selenko P. , Schmid M. , Dorn R. , Schotta G. , Kuhfittig S. , Wolf A. , Lebersorger A. , ​​Singh PB , Reuter G. , Jeuwein T. Functional mammalian homologues av Drosophila PEV-modifieraren Su(var)3-9 kodar för centromerassocierade proteiner som komplexbinder med heterokromatinkomponenten M31.  (engelska)  // The EMBO journal. - 1999. - Vol. 18, nr. 7 . - P. 1923-1938. - doi : 10.1093/emboj/18.7.1923 . — PMID 10202156 .
44. ↑ Qin J. , Whyte WA , Anderssen E. , Apostolou E. , Chen HH , Akbarian S. , Bronson RT , Hochedlinger K. , Ramaswamy S. , Young RA , Hock H. Polycomb-gruppproteinet L3mbtl2 sätter ihop en atypisk PRC1- familjekomplex som är avgörande för pluripotenta stamceller och tidig utveckling.  (eng.)  // Cellstamcell. - 2012. - Vol. 11, nr. 3 . - s. 319-332. - doi : 10.1016/j.stem.2012.06.002 . — PMID 22770845 .
45. ↑ Luis NM , Morey L. , Di Croce L. , Benitah SA Polycomb i stamceller: PRC1 förgrenar sig.  (eng.)  // Cellstamcell. - 2012. - Vol. 11, nr. 1 . - S. 16-21. - doi : 10.1016/j.stem.2012.06.005 . — PMID 22770239 .
46. ↑ Nakama M. , Kawakami K. , Kajitani T. , Urano T. , Murakami Y. DNA-RNA-hybridbildning medierar RNAi-riktad heterokromatinbildning.  (eng.)  // Gener till celler: tillägnad molekylära och cellulära mekanismer. - 2012. - Vol. 17, nr. 3 . - S. 218-233. - doi : 10.1111/j.1365-2443.2012.01583.x . — PMID 22280061 .
47. ↑ Saxena A. , Carninci P. Långt icke-kodande RNA modifierar kromatin: epigenetisk tystnad av långa icke-kodande RNA.  (engelska)  // BioEssays: nyheter och recensioner inom molekylär, cellulär och utvecklingsbiologi. - 2011. - Vol. 33, nr. 11 . - s. 830-839. - doi : 10.1002/bies.201100084 . — PMID 21915889 .
48. ↑ Kasinath, V., Faini, M., Poepsel, S., Reif, D., Feng, XA, Stjepanovic, G., ... & Nogales, E. (2018). Strukturer av human PRC2 med dess kofaktorer AEBP2 och JARID2. Science, 359(6378), 940-944 doi : 10.1126/science.aar5700
49. ↑ Moritz, LE, & Trievel, RC (2017). Struktur, mekanism och reglering av polycomb repressivt komplex 2. Journal of Biological Chemistry, jbc-R117. doi : 10.1074/jbc.R117.800367jbc.R117.800367
50. ↑ Ciferri C. , Lander GC , Maiolica A. , Herzog F. , Aebersold R. , Nogales E. Molecular architecture of human polycomb repressive complex 2.  //  eLife. - 2012. - Vol. 1. - P. e00005. - doi : 10.7554/eLife.00005 . — PMID 23110252 .
51. ↑ 1 2 3 Son J. , Shen SS , Margueron R. , Reinberg D. Nukleosombindande aktiviteter inom JARID2 och EZH1 reglerar funktionen av PRC2 på kromatin.  (engelska)  // Gener och utveckling. - 2013. - Vol. 27, nr. 24 . - P. 2663-2677. doi : 10.1101 / gad.225888.113 . — PMID 24352422 .
52. ↑ McCabe MT , Ott HM , Ganji G. , Korenchuk S. , Thompson C. , Van Aller GS , Liu Y. , Graves AP , Della Pietra A. 3rd , Diaz E. , LaFrance LV , Mellinger M. , Duquenné C. , Tian X. , Kruger RG , McHugh CF , Brandt M. , Miller WH , Dhanak D. , Verma SK , Tummino PJ , Creasy CL EZH2-hämning som en terapeutisk strategi för lymfom med EZH2-aktiverande mutationer.  (engelska)  // Nature. - 2012. - Vol. 492, nr. 7427 . - S. 108-112. - doi : 10.1038/nature11606 . — PMID 23051747 .
53. ↑ Cavalli G. Molecular biology. EZH2 går solo.  (engelska)  // Science (New York, NY). - 2012. - Vol. 338, nr. 6113 . - P. 1430-1431. - doi : 10.1126/science.1232332 . — PMID 23239724 .
54. ↑ Melnick A. Epigenetisk terapi tar ett steg framåt med specifik inriktning på EZH2.  (engelska)  // Cancercell. - 2012. - Vol. 22, nr. 5 . - s. 569-570. - doi : 10.1016/j.ccr.2012.10.016 . — PMID 23153531 .
55. ↑ Jacob Y. , Bergamin E. , Donoghue MT , Mongeon V. , LeBlanc C. , Voigt P. , Underwood CJ , Brunzelle JS , Michaels SD , Reinberg D. , Couture JF , Martienssen RA Selektiv metylering av histon H3-variant H3.1 reglerar heterokromatinreplikation.  (engelska)  // Science (New York, NY). - 2014. - Vol. 343, nr. 6176 . - P. 1249-1253. - doi : 10.1126/science.1248357 . — PMID 24626927 .
56. ↑ Cao Q. , Wang X. , Zhao M. , Yang R. , Malik R. , Qiao Y. , Poliakov A. , Yocum AK , Li Y. , Chen W. , Cao X. , Jiang X. , Dahiya A. . , Harris C. , Feng FY , Kalantry S. , Qin ZS , Dhanasekaran SM , Chinnaiyan AM Den centrala rollen för EED i orkestreringen av polycomb-gruppkomplex.  (engelska)  // Naturkommunikation. - 2014. - Vol. 5. - P. 3127. - doi : 10.1038/ncomms4127 . — PMID 24457600 .
57. ↑ Kanhere A. , Viiri K. , Araújo CC , Rasaiyaah J. , Bouwman RD , Whyte WA , Pereira CF , Brookes E. , Walker K. , Bell GW , Pombo A. , Fisher AG , Young RA , Jenner RG Short RNAs transkriberas från undertryckta polycomb målgener och interagerar med polycomb repressivt komplex-2.  (engelska)  // Molecular cell. - 2010. - Vol. 38, nr. 5 . - s. 675-688. - doi : 10.1016/j.molcel.2010.03.019 . — PMID 20542000 .
58. ↑ Sun, A., Li, F., Liu, Z., Jiang, Y., Zhang, J., Wu, J., & Shi, Y. (2017). Strukturella och biokemiska insikter i humant zinkfingerprotein AEBP2 avslöjar interaktioner med RBBP4 Arkiverad 11 april 2018 på Wayback Machine . Protein & cell, 1-5. {{doi:10.1007/s13238-017-0483-6}}
59. ↑ Kim, H., Bakshi, A., & Kim, J. (2015). Retrotransposon-härledd promotor av däggdjur aebp2. PloS one, 10(4), e0126966. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0126966
60. ↑ Wang, X., Paucek, RD, Gooding, AR, Brown, ZZ, Eva, JG, Muir, TW, & Cech, TR (2017). Molekylär analys av PRC2-rekrytering till DNA i kromatin och dess hämning av RNA. Nature Structural and Molecular Biology, 24(12), 1028-1038. doi : 10.1038/nsmb.3487
61. ↑ 1 2 Conway, E., Jerman, E., Healy, E., Ito, S., Holoch, D., Oliviero, G., .. & Watson, A. (2018). En familj av ryggradsdjursspecifika polykomber kodade av LCOR/LCORL-gener Balans PRC2-undertypaktiviteter . Molekylär cell. doi|10.1016/j.molcel.2018.03.005
62. ↑ Kaneko S. , Bonasio R. , Saldaña-Meyer R. , Yoshida T. , Son J. , Nishino K. , Umezawa A. , Reinberg D. Interaktioner mellan JARID2 och icke-kodande RNA hämmar PRC2-rekrytering till kromatin.  (engelska)  // Molecular cell. - 2014. - Vol. 53, nr. 2 . - S. 290-300. - doi : 10.1016/j.molcel.2013.11.012 . — PMID 24374312 .
63. ↑ Sanulli S. , Justin N. , Teissandier A. , Ancelin K. , Portoso M. , Caron M. , Michaud A. , Lombard B. , da Rocha ST , Offer J. , Loew D. , Servant N. , Wassef M. , Burlina F. , Gamblin SJ , Heard E. , Margueron R. Jarid2 Metylering via PRC2-komplexet reglerar H3K27me3-avsättning under celldifferentiering.  (engelska)  // Molecular cell. - 2015. - Vol. 57, nr. 5 . - s. 769-783. - doi : 10.1016/j.molcel.2014.12.020 . — PMID 25620564 .
64. ↑ Zhang Z. , Jones A. , Sun CW , Li C. , Chang CW , Joo HY , Dai Q. , Mysliwiec MR , Wu LC , Guo Y. , Yang W. , Liu K. , Pawlik KM , Erdjument-Bromage H. , Tempst P. , Lee Y. , Min J. , Townes TM , Wang H. PRC2-komplex med JARID2, MTF2 och esPRC2p48 i ES-celler för att modulera ES-cellpluripotens och somatisk cellomprogrammering.  (engelska)  // Stamceller (Dayton, Ohio). - 2011. - Vol. 29, nr. 2 . - S. 229-240. doi : 10.1002 / stam.578 . — PMID 21732481 .
65. ↑ Jones A. , Wang H. Polycomb repressivt komplex 2 i embryonala stamceller: en översikt.  (engelska)  // Protein & cell. - 2010. - Vol. 1, nr. 12 . - P. 1056-1062. - doi : 10.1007/s13238-010-0142-7 . — PMID 21213100 .
66. ↑ Wienken Magdalena , Dickmanns Antje , Nemajerova Alice , Kramer Daniela , Najafova Zeynab , Weiss Miriam , Karpiuk Oleksandra , Kassem Moustapha , Zhang Yanping , Lozano Guillermina , Johnsen Steven A. , Moll Ute M. MDM2 associerar med Polycomb Repressor Complex 2 och förbättrar stamhetsfrämjande kromatinmodifieringar oberoende av p53  // Molecular Cell. - 2016. - Januari ( vol. 61 , nr 1 ). - S. 68-83 . — ISSN 1097-2765 . - doi : 10.1016/j.molcel.2015.12.008 .
67. ↑ Ebrahim M. , Mulay SR , Anders HJ , Thomasova D. MDM2 beyond cancer: podoptos, development, inflammation, and tissue regeneration.  (engelska)  // Histologi och histopatologi. - 2015. - Vol. 30, nej. 11 . - P. 1271-1282. - doi : 10.14670/HH-11-636 . — PMID 26062755 .
68. ↑ Abdel-Wahab, O., Adli, M., LaFave, LM, Gao, J., Hricik, T., Shih, AH, ... & Levine, RL (2012). ASXL1-mutationer främjar myeloid transformation genom förlust av PRC2-medierad genrepression. Cancercell, 22(2), 180-193. PMID 22897849 PMC 3422511 doi : 10.1016/j.ccr.2012.06.032
69. ↑ Fujino, T., Goyama, S., Sugiura, Y., Inoue, D., Asada, S., Yamasaki, S., ... & Kitamura, T. (2021). Mutant ASXL1 inducerar åldersrelaterad expansion av fenotypiska hematopoetiska stamceller genom aktivering av Akt/mTOR-vägen. Naturkommunikationer, 12(1), 1-20. PMID 33758188 PMC 7988019 doi : 10.1038/s41467-021-22053-y
70. ↑ Quinodoz Sofia , Guttman Mitchell. Långa icke-kodande RNA: en framväxande länk mellan genreglering och kärnorganisation  // Trends in Cell Biology. - 2014. - November ( vol. 24 , nr 11 ). - S. 651-663 . — ISSN 0962-8924 . - doi : 10.1016/j.tcb.2014.08.009 .
71. ↑ Lee JT Epigenetisk reglering av långa icke-kodande RNA.  (engelska)  // Science (New York, NY). - 2012. - Vol. 338, nr. 6113 . - P. 1435-1439. - doi : 10.1126/science.1231776 . — PMID 23239728 .
72. ↑ Kornienko AE , Guenzl PM , Barlow DP , Pauler FM Genreglering genom lång icke-kodande RNA-transkription.  (engelska)  // BMC biologi. - 2013. - Vol. 11. - P. 59. - doi : 10.1186/1741-7007-11-59 . — PMID 23721193 .
73. ↑ Long, Y., Hwang, T., Gooding, A.R. et al. RNA är väsentligt för PRC2-kromatinbeläggning och funktion i mänskliga pluripotenta stamceller. Nat Genet (2020). https://doi.org/10.1038/s41588-020-0662-x
74. ↑ Reis EM , Verjovski-Almeida S. Perspectives of Long Non-Coding RNAs in Cancer Diagnostics.  (engelska)  // Frontiers in genetics. - 2012. - Vol. 3. - P. 32. - doi : 10.3389/fgene.2012.00032 . — PMID 22408643 .
75. ↑ Kanduri C. Kcnq1ot1: ett kromatinreglerande RNA.  (engelska)  // Seminarier i cell- och utvecklingsbiologi. - 2011. - Vol. 22, nr. 4 . - S. 343-350. - doi : 10.1016/j.semcdb.2011.02.020 . — PMID 21345374 .
76. ↑ Wang XQ , Crutchley JL , Dostie J. Forma genomet med icke-kodande RNA.  (engelska)  // Aktuell genomik. - 2011. - Vol. 12, nr. 5 . - s. 307-321. - doi : 10.2174/138920211796429772 . — PMID 21874119 .
77. ↑ Sado T. , Brockdorff N. Framsteg i förståelsen av kromosomtystnad av det långa icke-kodande RNA Xist.  (engelska)  // Philosophical transaktioner av Royal Society of London. Serie B, Biologiska vetenskaper. - 2013. - Vol. 368, nr. 1609 . - P. 20110325. - doi : 10.1098/rstb.2011.0325 . — PMID 23166390 .
78. ↑ Engreitz JM , Pandya-Jones A. , McDonel P. , Shishkin A. , Sirokman K. , Surka C. , Kadri S. , Xing J. , Goren A. , Lander ES , Plath K. , Guttman M. The Xist lncRNA utnyttjar tredimensionell genomarkitektur för att spridas över X-kromosomen.  (engelska)  // Science (New York, NY). - 2013. - Vol. 341, nr. 6147 . - P. 1237973. - doi : 10.1126/science.1237973 . — PMID 23828888 .
79. ↑ ICKE-KODANDE RNA HJÄLP ATT SÖKA EFTER DE OBLIGATORISKA GENER FÖR REGLERANDE PROTEINER . Hämtad 22 februari 2020. Arkiverad från originalet 22 februari 2020. (obestämd)
80. ↑ Kochanova Natalya (2013). Den kryptiska resan av icke-kodande RNA Xist längs X-kromosomen Arkiverad 19 oktober 2014.
81. ↑ Shi Y. , Downes M. , Xie W. , Kao HY , Ordentlich P. , Tsai CC , Hon M. , Evans RM Sharp, en inducerbar kofaktor som integrerar nukleär receptorrepression och aktivering.  (engelska)  // Gener och utveckling. - 2001. - Vol. 15, nr. 9 . - P. 1140-1151. - doi : 10.1101/gad.871201 . — PMID 11331609 .
82. ↑ McHugh CA , Chen CK , Chow A. , Surka CF , Tran C. , McDonel P. , Pandya-Jones A. , Blanco M. , Burghard C. , Moradian A. , Sweredoski MJ , Shishkin AA , Su J .. Lander ES , Hess S. , Plath K. , Guttman M. Xist lncRNA interagerar direkt med SHARP för att tysta transkription genom HDAC3.  (engelska)  // Nature. - 2015. - Vol. 521, nr. 7551 . - S. 232-236. - doi : 10.1038/nature14443 . — PMID 25915022 .
83. ↑ Hur en RNA-gen tystar en hel kromosom. Arkiverad 29 april 2015 på Wayback Machine . ScienceDaily, 27 april 2015
84. ↑ Wutz A. RNA-medierade tystnadsmekanismer i däggdjursceller.  (engelska)  // Framsteg inom molekylärbiologi och translationsvetenskap. - 2011. - Vol. 101. - s. 351-376. - doi : 10.1016/B978-0-12-387685-0.00011-1 . — PMID 21507358 .
85. ↑ Woo CJ , Kingston RE HOTAIR lyfter icke-kodande RNA till nya nivåer.  (engelska)  // Cell. - 2007. - Vol. 129, nr. 7 . - P. 1257-1259. - doi : 10.1016/j.cell.2007.06.014 . — PMID 17604716 .
86. ↑ Yap KL , Li S. , Muñoz-Cabello AM , Raguz S. , Zeng L. , Mujtaba S. , Gil J. , Walsh MJ , Zhou MM Molekylärt samspel mellan det icke-kodande RNA ANRIL och metylerad histon H3 lysin 27 av polycomb CBX7 i transkriptionell tystnad av INK4a.  (engelska)  // Molecular cell. - 2010. - Vol. 38, nr. 5 . - s. 662-674. - doi : 10.1016/j.molcel.2010.03.021 . — PMID 20541999 .
87. ↑ Chen, L., Qu, H., Guo, M., Zhang, Y., Cui, Y., Yang, Q., ... & Shi, D. (2020). ANRIL och ateroskleros Arkiverad 14 juni 2021 på Wayback Machine . Journal of clinical pharmacy and therapeutics, 45(2), 240-248. PMID 31703157 doi : 10.1111/jcpt.13060
88. ↑ Hung Ko-Hsuan , Wang Yang , Zhao Jing. Reglering av däggdjursgendosering av långa icke-kodande RNA  // Biomolekyler. - 2013. - 4 februari ( vol. 3 , nr 4 ). - S. 124-142 . — ISSN 2218-273X . - doi : 10.3390/biom3010124 .
89. ↑ Zhao J. , Ohsumi TK , Kung JT , Ogawa Y. , Grau DJ , Sarma K. , Song JJ , Kingston RE , Borowsky M. , Lee JT Genomomfattande identifiering av polycomb-associerade RNA genom RIP-seq.  (engelska)  // Molecular cell. - 2010. - Vol. 40, nej. 6 . - P. 939-953. - doi : 10.1016/j.molcel.2010.12.011 . — PMID 21172659 .
90. ↑ Stadtfeld M. , Apostolou E. , Akutsu H. , Fukuda A. , Follett P. , Natesan S. , Kono T. , Shioda T. , Hochedlinger K. Aberrant tystnad av inprintade gener på kromosom 12qF1 i muspotinducerade stamceller plus stamceller .  (engelska)  // Nature. - 2010. - Vol. 465, nr. 7295 . - S. 175-181. - doi : 10.1038/nature09017 . — PMID 20418860 .
91. ↑ Grote P. , Wittler L. , Hendrix D. , Koch F. , Währisch S. , Beisaw A. , Macura K. , Bläss G. , Kellis M. , Werber M. , Herrmann BG Det vävnadsspecifika lncRNA Fendrr är en viktig regulator för utvecklingen av hjärta och kroppsväggar hos musen.  (engelska)  // Utvecklingscell. - 2013. - Vol. 24, nr. 2 . - S. 206-214. - doi : 10.1016/j.devcel.2012.12.012 . — PMID 23369715 .
92. ↑ Marín-Béjar O. , Marchese FP , Athie A. , Sánchez Y. , González J. , Segura V. , Huang L. , Moreno I. , Navarro A. , Monzó M. , García-Foncillas J. , Rinn JL , Guo S. , Huarte M. Pint lincRNA förbinder p53-vägen med epigenetisk tystnad av det Polycomb repressiva komplexet 2.  (engelska)  // Genome biology. - 2013. - Vol. 14, nr. 9 . - P. 104. - doi : 10.1186/gb-2013-14-9-r104 . — PMID 24070194 .
93. ↑ Zhuang M. , Gao W. , Xu J. , Wang P. , Shu Y. Den långa icke-kodande RNA H19-härledda miR-675 modulerar human magcancercellproliferation genom att rikta in sig på tumörsuppressorn RUNX1.  (engelska)  // Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation. - 2014. - Vol. 448, nr. 3 . - s. 315-322. - doi : 10.1016/j.bbrc.2013.12.126 . — PMID 24388988 .
94. ↑ Luo M. , Li Z. , Wang W. , Zeng Y. , Liu Z. , Qiu J. Långt icke-kodande RNA H19 ökar urinblåsancancermetastaser genom att associeras med EZH2 och hämma uttryck av E-cadherin.  (engelska)  // Cancer letters. - 2013. - Vol. 333, nr. 2 . - S. 213-221. - doi : 10.1016/j.canlet.2013.01.033 . — PMID 23354591 .
95. ↑ Kallen AN , Zhou XB , Xu J. , Qiao C. , Ma J. , Yan L. , Lu L. , Liu C. , Yi JS , Zhang H. , Min W. , Bennett AM , Gregory RI , Ding Y. . , Huang Y. Det präglade H19 lncRNA:t motverkar let-7 mikroRNA.  (engelska)  // Molecular cell. - 2013. - Vol. 52, nr. 1 . - S. 101-112. - doi : 10.1016/j.molcel.2013.08.027 . — PMID 24055342 .
96. ↑ Monnier P. , Martinet C. , Pontis J. , Stancheva I. , Ait-Si-Ali S. , Dandolo L. H19 lncRNA kontrollerar genuttryck av Imprinted Gene Network genom att rekrytera MBD1.  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2013. - Vol. 110, nr. 51 . - P. 20693-20698. - doi : 10.1073/pnas.1310201110 . — PMID 24297921 .
97. ↑ Dey BK , Pfeifer K. , Dutta A. H19 långa icke-kodande RNA ger upphov till mikroRNA miR-675-3p och miR-675-5p för att främja skeletmuskeldifferentiering och regenerering.  (engelska)  // Gener och utveckling. - 2014. - Vol. 28, nr. 5 . - s. 491-501. - doi : 10.1101/gad.234419.113 . — PMID 24532688 .
98. ↑ Hu X. , Feng Y. , Zhang D. , Zhao SD , ​​​​Hu Z. , Greshock J. , Zhang Y. , Yang L. , Zhong X. , Wang LP , Jean S. , Li C. , Huang Q. , Katsaros D. , Montone KT , Tanyi JL , Lu Y. , Boyd J. , Nathanson KL , Li H. , Mills GB , Zhang L. Ett funktionellt genomiskt tillvägagångssätt identifierar FAL1 som ett onkogent långt icke-kodande RNA som associerar med BMI1 och undertrycker p21-uttryck i cancer.  (engelska)  // Cancercell. - 2014. - Vol. 26, nr. 3 . - s. 344-357. - doi : 10.1016/j.ccr.2014.07.009 . — PMID 25203321 .
99. ↑ Montes Marta , Nielsen Morten M. , Maglieri Giulia , Jacobsen Anders , Højfeldt Jonas , Agrawal-Singh Shuchi , Hansen Klaus , Helin Kristian , van de Werken Harmen JG , Pedersen Jakob S. , Lund Anders H. The lncRNA MIR31HG suppresses expression p16INK4A att modulera senescens  // Nature Communications. - 2015. - 24 april ( vol. 6 , nr 1 ). — ISSN 2041-1723 . - doi : 10.1038/ncomms7967 .
100. ↑ Montero, JJ, López-Silanes, I., Megías, D., Fraga, MF, Castells-García, Á., & Blasco, MA (2018). TERRA-rekrytering av polycomb till telomerer är avgörande för histon-trymetyleringsmärken vid telomert heterokromatin. Nature communications, 9(1), 1548. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03916-3
101. ↑ Bettin, N., Oss Pegorar, C., & Cusanelli, E. (2019). TERRAs framväxande roller i telomerunderhåll och genomstabilitet. Cells, 8(3), 246; https://doi.org/10.3390/cells8030246
102. ↑ Marión RM et al., & Blasco MA (2019). TERRA reglerar transkriptionslandskapet för pluripotenta celler genom TRF1-beroende rekrytering av PRC2. eLife 2019;8:e44656 https://doi.org/10.7554/eLife.44656.001
103. ↑ Almeida, M., Bowness, JS, & Brockdorff, N. (2020). Polycomb-regleringens många ansikten genom RNA. Current Opinion in Genetics & Development, 61, 53-61. PMID 32403014 doi : 10.1016/j.gde.2020.02.023
104. ↑ Ren X. , Kerppola TK REST interagerar med Cbx-proteiner och reglerar polycomb-repressivt komplex 1-beläggning vid RE1-element.  (engelska)  // Molekylär och cellulär biologi. - 2011. - Vol. 31, nr. 10 . - P. 2100-2110. - doi : 10.1128/MCB.05088-11 . — PMID 21402785 .
105. ↑ Lu T. , Aron L. , Zullo J. , Pan Y. , Kim H. , Chen Y. , Yang TH , Kim HM , Drake D. , Liu XS , Bennett DA , Colaiácovo MP , Yankner BA VILA och stresstålighet vid åldrande och Alzheimers sjukdom.  (engelska)  // Nature. - 2014. - Vol. 507, nr. 7493 . - S. 448-454. - doi : 10.1038/nature13163 . — PMID 24670762 .
106. ↑ Yu M. , Mazor T. , Huang H. , Huang HT , Kathrein KL , Woo AJ , Chouinard CR , Labadorf A. , Akie TE , Moran TB , Xie H. , Zacharek S. , Taniuchi I. , Roeder RG , Kim CF , Zon LI , Fraenkel E. , Cantor AB Direkt rekrytering av polycomb repressivt komplex 1 till kromatin genom kärnbindande transkriptionsfaktorer.  (engelska)  // Molecular cell. - 2012. - Vol. 45, nr. 3 . - s. 330-343. - doi : 10.1016/j.molcel.2011.11.032 . — PMID 22325351 .
107. ↑ Berk AJ Yin och yang av mediatorfunktion avslöjat av mänskliga mutanter.  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2012. - Vol. 109, nr. 48 . - P. 19519-19520. - doi : 10.1073/pnas.1217267109 . — PMID 23184968 .
108. ↑ Rayess H. , Wang MB , Srivatsan ES Cellulär senescens och tumörsuppressorgen p16.  (engelska)  // International journal of cancer. - 2012. - Vol. 130, nr. 8 . - P. 1715-1725. - doi : 10.1002/ijc.27316 . — PMID 22025288 .
109. ↑ Wei C. , Xiao R. , Chen L. , Cui H. , Zhou Y. , Xue Y. , Hu J. , Zhou B. , Tsutsui T. , Qiu J. , Li H. , Tang L. , Fu XD RBFox2 binder begynnande RNA för att globalt reglera polycomb Complex 2-inriktning i däggdjursgenom.  (engelska)  // Molecular cell. - 2016. - Vol. 62, nr. 6 . - s. 875-889. - doi : 10.1016/j.molcel.2016.04.013 . — PMID 27211866 .
110. ↑ Hu G. , Wade PA NuRD och pluripotens: en komplex balansgång.  (eng.)  // Cellstamcell. - 2012. - Vol. 10, nr. 5 . - s. 497-503. - doi : 10.1016/j.stem.2012.04.011 . — PMID 22560073 .
111. ↑ Reynolds N., Salmon-Divon M., Dvinge H., Hynes-Allen A., Balasooriya G., Leaford D., Behrens A., Bertone P., Hendrich B. NuRD-medierad deacetylering av H3K27 underlättar rekrytering av Polycomb Repressive Complex 2 för att styra genrepression.  (engelska)  // The EMBO journal. - 2012. - Vol. 31, nr. 3 . - S. 593-605. - doi : 10.1038/emboj.2011.431 . — PMID 22139358 .
112. ↑ Arnold P. , Schöler A. , Pachkov M. , Balwierz PJ , Jørgensen H. , Stadler MB , van Nimwegen E. , Schübeler D. Modellering av epigenomdynamik identifierar transkriptionsfaktorer som förmedlar Polycomb-inriktning.  (engelska)  // Genomforskning. - 2013. - Vol. 23, nr. 1 . - S. 60-73. - doi : 10.1101/gr.142661.112 . — PMID 22964890 .
113. ↑ Lanzuolo C. , Lo Sardo F. , Diamantini A. , Orlando V. PcG-komplex satte scenen för epigenetisk nedärvning av gentystnad i tidig S-fas före replikering.  (engelska)  // PLoS genetik. - 2011. - Vol. 7, nr. 11 . — P. e1002370. - doi : 10.1371/journal.pgen.1002370 . — PMID 22072989 .
114. ↑ Petruk S. , Sedkov Y. , Johnston DM , Hodgson JW , Black KL , Kovermann SK , Beck S. , Canaani E. , Brock HW , Mazo A. TrxG- och PcG-proteiner men inte metylerade histoner förblir associerade med DNA genom replikation.  (engelska)  // Cell. - 2012. - Vol. 150, nr. 5 . - s. 922-933. - doi : 10.1016/j.cell.2012.06.046 . — PMID 22921915 .
115. ↑ Abmayr SM , Workman JL Håller på genom DNA-replikation: histonmodifiering eller modifierare?  (engelska)  // Cell. - 2012. - Vol. 150, nr. 5 . - s. 875-877. - doi : 10.1016/j.cell.2012.08.006 . — PMID 22939615 .
116. ↑ Hosogane M. , Funayama R. , Shirota M. , Nakayama K. Brist på transkription utlöser H3K27me3-ackumulation i genkroppen.  (engelska)  // Cellrapporter. - 2016. - doi : 10.1016/j.celrep.2016.06.034 . — PMID 27396330 .
117. ↑ Luo M., Ling T., Xie W., Sun H., Zhou Y., Zhu Q., Shen M., Zong L., Lyu G., Zhao Y., Ye T., Gu J., Tao W., Lu Z., Grummt I. NuRD blockerar omprogrammering av somatiska musceller till pluripotenta stamceller.  (engelska)  // Stamceller (Dayton, Ohio). - 2013. - Vol. 31, nr. 7 . - P. 1278-1286. doi : 10.1002 / stam.1374 . — PMID 23533168 .
118. ↑ Rais Y., Zviran A., Geula S., Gafni O., Chomsky E., Viukov S., Mansour A. A., Caspi I., Krupalnik V., Zerbib M., Maza I., Mor N., Baran D. ., Weinberger L., Jaitin D. A., Lara-Astiaso D., Blecher-Gonen R., Shipony Z., Mukamel Z., Hagai T., Gilad S., Amann-Zalcenstein D., Tanay A., Amit I. , Novershtern N., Hanna J. H. Deterministisk direkt omprogrammering av somatiska celler till pluripotens.  (engelska)  // Nature. - 2013. - Vol. 502, nr. 7469 . - S. 65-70. - doi : 10.1038/nature12587 . — PMID 24048479 .
119. ↑ Voigt P. , Tee W.W. , Reinberg D. A double take on bivalent promotors.  (engelska)  // Gener och utveckling. - 2013. - Vol. 27, nr. 12 . - P. 1318-1338. - doi : 10.1101/gad.219626.113 . — PMID 23788621 .
120. ↑ De Gobbi M. , Garrick D. , Lynch M. , Vernimmen D. , Hughes JR , Goardon N. , Luc S. , Lower KM , Sloane-Stanley JA , Pina C. , Soneji S. , Renella R. , Enver T. , Taylor S. , Jacobsen SE , Vyas P. , Gibbons RJ , Higgs DR Generering av bivalenta kromatindomäner under cellödebeslut.  (engelska)  // Epigenetik & kromatin. - 2011. - Vol. 4, nr. 1 . - P. 9. - doi : 10.1186/1756-8935-4-9 . — PMID 21645363 .
121. ↑ Lu C. , Ward A. , Bettridge J. , Liu Y. , Desiderio S. En autoregulatorisk mekanism ålägger allosterisk kontroll på V(D)J-rekombinaset genom histon H3-metylering.  (engelska)  // Cellrapporter. - 2015. - Vol. 10, nr. 1 . - S. 29-38. - doi : 10.1016/j.celrep.2014.12.001 . — PMID 25543141 .
122. ↑ Hu D. , Garruss AS , Gao X. , Morgan MA , Cook M. , Smith ER , Shilatifard A. Mll2-grenen av COMPASS-familjen reglerar bivalenta promotorer i embryonala musstamceller.  (engelska)  // Naturens strukturella & molekylära biologi. - 2013. - Vol. 20, nej. 9 . - P. 1093-1097. doi : 10.1038 / nsmb.2653 . — PMID 23934151 .
123. ↑ Alder O. , Lavial F. , Helness A. , Brookes E. , Pinho S. , Chandrashekran A. , Arnaud P. , Pombo A. , O'Neill L. , Azuara V. Ring1B och Suv39h1 avgränsar distinkta kromatintillstånd vid bivalenta gener under tidig muslinjeengagemang.  (engelska)  // Utveckling (Cambridge, England). - 2010. - Vol. 137, nr. 15 . - P. 2483-2492. - doi : 10.1242/dev.048363 . — PMID 20573702 .
124. ↑ Mozzetta C. , Pontis J. , Fritsch L. , Robin P. , Portoso M. , Proux C. , Margueron R. , Ait-Si-Ali S. Histon H3 lysin 9 metyltransferaserna G9a och GLP reglerar polycomb repressivt komplex 2 -medierad gentystnad.  (engelska)  // Molecular cell. - 2014. - Vol. 53, nr. 2 . - s. 277-289. - doi : 10.1016/j.molcel.2013.12.005 . — PMID 24389103 .
125. ↑ Soufi A. , Donahue G. , Zaret KS Facilitatorer och hinder för pluripotensomprogrammeringsfaktorernas initiala engagemang med genomet.  (engelska)  // Cell. - 2012. - Vol. 151, nr. 5 . - P. 994-1004. - doi : 10.1016/j.cell.2012.09.045 . — PMID 23159369 .
126. ↑ Lienert F. , Mohn F. , Tiwari VK , Baubec T. , Roloff TC , Gaidatzis D. , Stadler MB , Schübeler D. Genomisk prevalens av heterokromatisk H3K9me2 och transkription diskriminerar inte pluripotenta från terminalt differentierade celler.  (engelska)  // PLoS genetik. - 2011. - Vol. 7, nr. 6 . - P. e1002090. - doi : 10.1371/journal.pgen.1002090 . — PMID 21655081 .
127. ↑ Aldiri I. , Vetter ML PRC2 under organogenes av ryggradsdjur: ett komplex i övergång.  (engelska)  // Utvecklingsbiologi. - 2012. - Vol. 367, nr. 2 . - S. 91-99. - doi : 10.1016/j.ydbio.2012.04.030 . — PMID 22565092 .
128. ↑ Mallen-St Clair J. , Soydaner-Azeloglu R. , Lee KE , Taylor L. , Livanos A. , Pylayeva-Gupta Y. , Miller G. , Margueron R. , Reinberg D. , Bar-Sagi D. EZH2 par pankreatisk regenerering till neoplastisk progression.  (engelska)  // Gener och utveckling. - 2012. - Vol. 26, nr. 5 . - s. 439-444. - doi : 10.1101/gad.181800.111 . — PMID 22391448 .
129. ↑ Richly H , Aloia L , Di Croce L. Roller för Polycomb-gruppens proteiner i stamceller och cancer  // Celldöd och sjukdom. - 2011. - September ( vol. 2 , nr 9 ). - S. e204-e204 . — ISSN 2041-4889 . - doi : 10.1038/cddis.2011.84 .
130. ↑ Zheng Y. , He L. , Wan Y. , Song J. H3K9me-förstärkt DNA-hypermetylering av p16INK4a-genen: en epigenetisk signatur för spontan transformation av mesenkymala stamceller från råtta.  (engelska)  // Stamceller och utveckling. - 2013. - Vol. 22, nr. 2 . - S. 256-267. - doi : 10.1089/scd.2012.0172 . — PMID 22873822 .
131. ↑ Ding X. , Wang X. , Sontag S. , Qin J. , Wanek P. , Lin Q. , Zenke M. Polykamproteinet Ezh2 påverkar inducerad generering av pluripotenta stamceller.  (engelska)  // Stamceller och utveckling. - 2014. - Vol. 23, nr. 9 . - s. 931-940. - doi : 10.1089/scd.2013.0267 . — PMID 24325319 .
132. ↑ Culerrier R. , Carraz M. , Mann C. , Djabali M. MSK1 utlöser uttrycket av INK4AB/ARF-lokuset i onkogeninducerad senescens.  (engelska)  // Cellens molekylärbiologi. - 2016. - Vol. 27, nr. 17 . - P. 2726-2734. - doi : 10.1091/mbc.E15-11-0772 . — PMID 27385346 .
133. ↑ Chen, Z., Yin, Q., Inoue, A., Zhang, C., & Zhang, Y. (2019). Allelisk H3K27me3 till allelisk DNA-metyleringsväxel bibehåller icke-kanonisk prägling i extraembryonala celler. Science Advances, 5(12), eaay7246. doi : 10.1126/sciadv.aay7246 PMC 6989337
134. ↑ 1 2 Chen, Z., & Zhang, Y. (2020). Moderns H3K27me3-beroende autosomal och X-kromosomavtryck. Nature Reviews Genetics, 1-17. doi : 10.1038/s41576-020-0245-9 PMID 32514155
135. ↑ Matoba, S., Wang, H., Jiang, L., Lu, F., Iwabuchi, KA, Wu, X., ... & Ogura, A. (2018). Förlust av H3K27me3-intryck i somatiska cellkärnöverföringsembryon stör utvecklingen efter implantation. Cellstamcell, 23(3), 343-354. doi : 10.1016/j.stem.2018.06.008 PMC 6326833
136. ↑ Att övervinna genomisk imprinting-barriär förbättrar däggdjurskloning . Hämtad 20 juni 2020. Arkiverad från originalet 20 juni 2020. (obestämd)
137. ↑ Das, P., & Taube, JH (2020). Reglering av metylering vid H3K27: Ett trick eller behandling för cancercellplasticitet. Cancers, 12(10), 2792. PMID 33003334 PMC 7600873 doi : 10.3390/cancers12102792
138. ↑ Ake T. Lu, Zhe Fei, Amin Haghani, Todd R. Robeck et al., & Steve Horvath (2021). Universell DNA-metyleringsålder över däggdjursvävnader Arkiverad 21 januari 2021 på Wayback Machine . biorxiv.org doi : 10.1101/2021.01.18.426733

Litteratur

• Guido van Mierlo, Gert Jan C. Veenstra, Michiel Vermeulen, Hendrik Marks (2019). Komplexiteten hos PRC2-subkomplex. Trends in Cell Biology, DOI: https://doi.org/10.1016/j.tcb.2019.05.004
• Laugesen A., Højfeldt JW, Helin K. (2019). Molekylära mekanismer som styr PRC2-rekrytering och H3K27-metylering . Molecular Cell, 74(1), 8-18, DOI: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.03.011
• Vidal, M. (2014). Polycomb-komplex: kromatinregulatorer som krävs för celldiversitet och vävnadshomeostas. I Transcriptional and Epigenetic Mechanisms Regulating Normal and Aberrant Blood Cell Development (s. 95–139). Springer Berlin Heidelberg. doi : 10.1007/978-3-642-45198-0_5 Online ISBN 978-3-642-45198-0
• Marianne Entrevan, Bernd Schuettengruber, Giacomo Cavalli (2016). Reglering av genomarkitektur och funktion av Polycomb Proteins . Trends in Cell Biology, 26(7), 511–525 doi : 10.1016/j.tcb.2016.04.009
• Comet, I., & Helin, K. (2014). Revolution i Polycomb-hierarkin . Nature structural & molecular biology, 21(7), 573-575. doi : 10.1038/nsmb.2848
• Schwartz, YB, & Pirrotta, V. (2014). Ruled by Ubiquitylation: A New Order for Polycomb Recruitment . Cellrapporter, 8(2), 321-325. doi : 10.1016/j.celrep.2014.07.001
• Nathan R. Rose, Robert J. Klose, (2014). Förstå sambandet mellan DNA-metylering och histonlysinmetylering . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms doi : 10.1016/j.bbagrm.2014.02.007
• Gozani, O., & Shi, Y. (2014). Histonmetylering i kromatinsignalering. I: Fundamentals of Chromatin (s. 213–256). Springer New York. doi : 10.1007/978-1-4614-8624-4_5
• Jeffrey A. Simon, Robert E. Kingston (2013) Occupying Chromatin: Polycomb Mechanisms for Get to Genomic Targets, Stopping Transcriptional Traffic, and Staying Put. Molecular Cell, 49(5), 808-824 https://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2013.02.013
• Bernd Schuettengruber, Henri-Marc Bourbon, Luciano Di Croce, Giacomo Cavalli (2017). Genomreglering av Polycomb och Trithorax: 70 år och räknar . Cell, 171(1), 34–57, DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.08.002
• Di Croce, L., & Helin, K. (2013) Transcriptional Regulation by Polycomb group proteins . Nature structural & molecular biology, 20(10), 1147-1155. doi:10.1038/nsmb.2669
• Olsen, JB, Greenblatt, J., & Emili, A. (2014). Histonmetyltransferaskomplex vid transkription, utveckling och cancer. I Systemanalys av kromatinrelaterade proteinkomplex vid cancer (s. 33–47). Springer New York. doi : 10.1007/978-1-4614-7931-4_2
• Shahram Golbabapour, Nazia Abdul Majid, Pouya Hassandarvish, Maryam Hajrezaie, Mahmood Ameen Abdulla och A. Hamid A. Hadi. (Juni 2013). Gentystnad och Polycomb Group Proteins: En översikt av deras struktur, mekanismer och fylogenetik . OMICS: A Journal of Integrative Biology, 17(6): 283-296. doi : 10.1089/omi.2012.0105
• Anne Laugesen , Kristian Helin (juni 2014). Kromatinrepressiva komplex i stamceller, utveckling och cancer. Cell Stem Cell, 14(6), 735-751 doi : 10.1016/j.stem.2014.05.006
• Jesús Gi, Ana O'Loghlenemai (2014). PRC1 komplex mångfald: vart tar det oss? doi : 10.1016/j.tcb.2014.06.005
• John W Whitaker, Zhao Chen & Wei Wang (2014). Förutsäga det mänskliga epigenomet från DNA-motiv . Nature Methods doi : 10.1038/nmeth.3065
• Beatrice Bodega, Chiara Lanzuolo (2016). Polycomb Group Proteins: Methods and Protocols Detaljerade, lätt reproducerbara laboratorieprotokoll, plus tips om hur man undviker kända fel.
• Filippo Ciabrelli, Federico Comoglio, Simon Fellous, Boyan Bonev, Maria Ninova, Quentin Szabo, Anne Xuéreb, Christophe Klopp, Alexei Aravin, Renato Paro, Frédéric Bantignies, Giacomo Cavalli (2017). Stabilt polycomb-beroende transgenerationellt arv av kromatintillstånd i Drosophila . Naturgenetik; doi : 10.1038/ng.3848
• Takahiro Ito, Yee Voan Teo, Shane A. Evans, Nicola Neretti, John M. Sedivy (2018). Reglering av cellulär senescens av Polycomb Chromatin Modifiers genom distinkt DNA-skada- och histonmetyleringsberoende cellrapporter , 22(13), 3480–3492 doi : 10.1016/j.celrep.2018.03.002
• Skourti-Stathaki, K., Triglia, E.T., Warburton, M., Voigt, P., Bird, A., & Pombo, A. (2019). R-loopar förbättrar polycomb-repression vid en delmängd av utvecklingsregulatorgener . molekylär cell. 73(5), 930-945.E4
• Ren, X., Hu, B., Song, M., Ding, Z., Dang, Y., Liu, Z., ... & Chan, P. (2019). Underhåll av nukleolär homeostas av CBX4 lindrar åldrande och artros. Cell reports, 26(13), 3643-3656. doi : 10.1016/j.celrep.2019.02.088
• Zhou, C., Wang, Y., Zhang, J., Su, J., An, Q., Liu, X., ... & Zhang, Y. (2019). H3K27me3 är en epigenetisk barriär medan KDM6A-överuttryck förbättrar effektiviteten vid omprogrammering av kärnkraft. The FASEB Journal, 33(3), 4638-4652. PMID 30673507 doi : 10.1096/fj.201801887R
• Lee, S., Lee, C., Hwang, CY, Kim, D., Han, Y., Hong, SN, ... & Cho, KH (2020). Nätverksslutledningsanalys identifierar SETDB1 som en nyckelregulator för att återställa kolorektala cancerceller till differentierade normalliknande celler. Molecular Cancer Research, 18(1), 118-129. PMID 31896605 doi : 10.1158/1541-7786.MCR-19-0450
• Fukuda, K., & Shinkai, Y. (2020). SETDB1-förmedlad tystnad av retroelement. Virus, 12(6), 596. PMID 32486217 PMC 7354471 doi : 10.3390/v12060596
• Strepkos, D., Markouli, M., Klonou, A., Papavassiliou, A.G., & Piperi, C. (2021). Histonmetyltransferas SETDB1: En gemensam nämnare för tumörbildning med terapeutisk potential. Cancer Research, 81(3), 525-534. PMID 33115801 doi : 10.1158/0008-5472.CAN-20-2906
• Kalashnikova, DA, Maksimov, DA, Romanov, SE, Laktionov, PP, & Koryakov, DE (2021). SetDB1 och Su (var) 3-9 spelar icke-överlappande roller i somatiska cellkromosomer av Drosophila melanogaster. Journal of cell science, 134(2), jcs253096. PMID 33288549 doi : 10.1242/jcs.253096

Eukromatinproteinet histon H3 lysin 9-specifikt metyltransferas SetDB1 binder till kromatin utanför domänerna med H3K27me3-modifieringen, är frånvarande från repetitiva DNA-fack och bidrar till genomets stabilitet genom att hämma aktiviteten av retroelement . SetDB1 är närvarande vid transkriptionsstartställen och 5' otranslaterade regioner av många uttryckta gener. Utarmning av SETDB1 omvandlar effektivt kolorektala cancerstamceller till post-mitotiska celler och återställer normal morfologi hos patienthärledda kolorektal cancerorganoider.

• Collier, AJ, Bendall, A., Fabian, C., et al., & Rugg-Gunn, PJ (2022). Genomomfattande screening identifierar Polycomb repressivt komplex 1.3 som en viktig regulator av mänsklig naiv pluripotent cellomprogrammering. Science Advances, 8(12), eabk0013. PMID 35333572 doi : 10.1126/sciadv.abk0013
• Zhu, Y., Dong, L., Wang, C., Hao, K., Wang, J., Zhao, L., ... & Qin, J. (2022). Funktionell redundans bland Polycomb-komplex för att upprätthålla det pluripotenta tillståndet hos embryonala stamceller. Stamcellsrapporter. https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2022.02.020

Se även

• epigenetik
• Histoner