Echinokandiner är svampdödande läkemedel som förhindrar syntesen av glukaner i cellväggen genom icke-konkurrerande hämning av enzymet 1,3-β-glukansyntas [1] [2] , och därför kallas de (tillsammans med papulokandiner) "svampdödande penicilliner". " [3] , eftersom penicillin har en liknande verkningsmekanism mot bakterier, inte svampar. Betaglukaner är kolhydratpolymerer som är tvärbundna med andra komponenter i svampens cellvägg (bakteriemotsvarigheten är peptidoglykan). Caspofungin, micafungin och anidulafungin är semisyntetiska echinocandinderivat som har funnit praktisk användning på grund av deras löslighet, svampdödande spektrum och deras farmakokinetiska egenskaper [4] .
Godkända läkemedel och läkemedelskandidater i denna klass har svampdödande egenskaper mot vissa jästsvampar (de flesta arter av släktet Candida , men inte mot Cryptococcus , Trichosporon och Rhodotorula ). Echinocandins visar också aktivitet mot candidal biofilm, speciellt i synergistisk aktivitet med amfotericin B och additiv aktivitet med flukonazol . Echinocandins är fungistatiska mot vissa former av Aspergillus (men inte Fusarium och Rhizopus ), och mindre aktiva mot dimorfa svampar ( Blastomyces och Histoplasma ). De har viss aktivitet mot sporer av svampen Pneumocystis carinii . Caspofungin används vid behandling av febril neutropeni och som räddningsterapi vid behandling av invasiv aspergillos [5] . Micafungin används för att förhindra Candida-infektion hos patienter som genomgår hematopoetisk stamcellstransplantation [5] .
Echinocandin-toxicitet är sällsynt. Dess manifestation var associerad med en ökning av nivåerna av aminotransferaser och alkaliskt fosfatas [6] .
För närvarande är kliniskt använda echinokandiner en halvsyntetisk produkt av pneumokandiner, vilka är kemiskt lipopeptider till sin natur, bestående av stora cykliska (hexa)peptoider. Caspofungin, micafungin och anidulafungin liknar cykliska hexapeptidantibiotika förknippade med långmodifierade N-länkade fettsyrarester. Kedjorna fungerar som ankare på svampens cellmembran, vilket underlättar svampdödande verkan [7] . På grund av den begränsade biotillgängligheten av enterala (tagna via munnen) former av echinocandins, administreras de intravenöst.
Echinocandins hämmar icke-kompetitivt syntesen av 1,3-β-D-glukan, en viktig komponent i svampens cellvägg, som saknas i däggdjursceller [8] . Förstörelsen av beta-glukan undertrycker motståndet mot osmotiska krafter , vilket leder till cellys [9] . De har fungistatisk aktivitet mot aspergillus - svampar och svampdödande aktivitet mot de flesta medlemmar av Candida - släktet , inklusive fluconazol-resistenta stammar [5] . Det har visats in vitro och i musmodeller att echinokandiner också kan förbättra värdens immunsvar genom att frigöra mycket antigena beta-glukanepitoper som kan påskynda cellulär igenkänning och inflammatoriska svar [10] .
Resistens mot echinocandins är sällsynt. Fallstudier har dock visat viss resistens hos C. albicans, C. glabrata, C. lusitaniae, C. tropicalis och C. parapsilosis . Deras motstånd beror på förändringar i glukansyntas (Fks1-Fks2-komplex), såväl som överuttryck av pumpande proteiner.
På grund av sin höga molekylvikt har echinokandiner dålig oral biotillgänglighet och administreras därför via intravenös infusion. Dessutom begränsar deras stora strukturer penetration i cerebrospinalvätskan , urinen och ögonen . Echinocandins har en hög affinitet för serumproteiner. De har inga större interaktioner med P-glykoprotein eller CYP450-pumpar . Caspofungin har en trefas icke-linjär farmakokinetik, medan micafungin (metaboliseras i levern via arylsulfatas , katekol-o-metyltransferas och hydroxylering) och anidulafungin (sönderfaller spontant och utsöndras huvudsakligen som en metabolit i urinen) elimineras linjärt [6 ] [11] . Unga patienter uppvisar högre eliminationshastigheter av micafungin och caspofungin [12] .
Caspofungin påverkar metabolismen av ciklosporin ; micafungin påverkar metabolismen av sirolimus (rapamycin); anidulafungin kräver ingen dosjustering i kombination med ciklosporin, takrolimus eller vorikonazol [13][ specificera ] .
Fördelar med Echinocandins:
Nackdelar med echinocandins:
Lista över echinocandins:
Upptäckten av echinocandiner följer av studier av liposackarider (derivat av fettsyror och disackarider) av papulocandiner isolerade från en stam av Papularia sphaerosperma (Pers.) , blockerade 1,3-β-glukansyntas och verkade endast på Candida spp. Screening av naturliga produkter från svampjäsning på 1970-talet ledde till upptäckten av echinocandins, en ny grupp av bredspektrum svampdödande medel mot Candida spp . 1974 var echinocandin B en av de första echinocandinerna av pneumokandintyp som upptäcktes, men den kunde inte användas i klinisk praxis på grund av den höga risken för hemolys . Screening av semisyntetiska echinocandinanaloger ledde till skapandet av cilofungin, den första echinofunginanalogen som testades kliniskt, men den drogs tillbaka från försök 1980 på grund av toxiciteten hos lösningsmedlet som krävs för systemisk administrering. Senare hittades semisyntetiska analoger av echinocandins med samma svampdödande aktivitet, men mindre giftiga. Caspofungin var det första av de nya echinocandinerna som godkändes, följt av micafungin och anidulafungin. Alla dessa läkemedel har låg biotillgänglighet, därför används de endast intravenöst. Echinocandins har nu blivit ett av förstahandsläkemedlen för behandling mot svampar av släktet Candida med en oidentifierad patogen, och till och med som antifungal profylax vid hematopoetisk stamcellstransplantation (benmärgstransplantation).
| Antimykotika: ATC-kod D01 och J02A - ATC-kod: D01 | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ||||||||||
| ||||||||||
| ||||||||||