Natamycin

Natamycin (pimaricin, handelsnamn: "Pimafucin") är ett svampdödande läkemedel (antimykotikum). Det används för behandling och förebyggande av icke-invasiv intestinal candidiasis , infektioner i hud och slemhinnor orsakade av Candida eller andra känsliga jästsvampar , jästliknande svampar eller dermatofyter (balanopostit, otomycosis).

Används även som konserveringsmedel i livsmedelsindustrin som livsmedelstillsats E235 .

Absorption av natamycin från huden och slemhinnorna (inklusive slemhinnorna i mag-tarmkanalen) sker inte, så det används inte för att behandla systemisk candidiasis. [ett]

Natamycin upptäcktes 1955 och godkändes för medicinskt bruk i USA 1978 [2] . Sedan 2012 har natamycin inkluderats i listan över vitala och essentiella läkemedel [3] .

Historik

Natamycin isolerades först 1955 från fermenteringsbuljongen från Streptomyces natalensis cellkultur [4] . Den fick ursprungligen namnet pimaricin efter Pietermaritzburg , där Streptomyces natalensis förvärvades . Pimaricin döptes senare om efter att Världshälsoorganisationen (WHO) gav i uppdrag att antibiotika producerad av Streptomyces slutade i -mycin. Namnet natamycin valdes i samband med artnamnet natalensis [4] .

Applikation

Medicin

Natamycin används för att behandla svampinfektioner inklusive Candida , Aspergillus , Cephalosporium , Fusarium och Penicillium . Appliceras lokalt som en kräm , ögondroppar eller (för orala infektioner) som en pastill. Natamycin uppvisar försumbar absorption i kroppen när det administreras via dessa vägar. Vid intag absorberas det praktiskt taget inte från mag-tarmkanalen, vilket gör det olämpligt för systemiska infektioner [5] . Natamycin sugtabletter ordineras också för att behandla svampinfektioner och oral trast [6] .

Livsmedelsindustrin

Natamycin är godkänt som ett säkert kosttillskott med E235-numret av livsmedelsmyndigheter i mer än 150 länder [7] . I hela Europeiska Unionen är det endast godkänt som ytkonserveringsmedel för vissa ostar och charkuterier.

Natamycin har använts i livsmedelsindustrin i decennier som en barriär mot svamptillväxt i mejeriprodukter och andra livsmedel. Natamycin har flera fördelar jämfört med andra livsmedelskonserveringsmedel genom att det har en neutral smakpåverkan och mindre pH - beroende. Det kan appliceras på en mängd olika sätt: som en vattenhaltig suspension (t.ex. blandad med saltlösning ), som sprutas på produkten eller i vilken produkten doppas, eller som ett pulver (tillsammans med ett klumpförebyggande medel som cellulosa ) strös på eller blandas med produkten.

Även om natamycin för närvarande inte är godkänt för användning i köttprodukter i USA, tillåter vissa länder att natamycin appliceras på ytan av torra och fermenterade korvar för att förhindra mögeltillväxt på höljet. Dessutom är natamycin godkänt för användning i olika mejeriprodukter i USA. I synnerhet används natamycin ofta i produkter som färskost , keso , gräddfil , yoghurt , riven ost, ostskivor och förpackade salladsblandningar. En av anledningarna till att livsmedelstillverkare använder natamycin är att ersätta konserveringsmedlet sorbinsyra [8] .

Säkerhet

Natamycin har ingen akut toxicitet. I djurstudier var den lägsta LD50 -nivån 2,5-4,5 g/kg djurkroppsvikt. Hos råttor är LD 50 ≥2300 mg/kg, och doser på 500 mg/kg/dag under 2 år orsakade inga markanta skillnader i överlevnad, tillväxt eller förekomst av tumörer. Metaboliter av natamycin har inte heller någon toxicitet. Nedbrytningsprodukter av natamycin under olika lagringsförhållanden kan ha lägre LD 50 än natamycin, men i samtliga fall är siffrorna ganska höga. Hos människor har en dos på 500 mg/kg/dag upprepad under flera dagar orsakat illamående , kräkningar och diarré .

Det finns inga bevis för att natamycin, vare sig på farmakologiska nivåer eller vid nivåer som påträffas som kosttillskott, kan skada den normala tarmfloran, men definitiva studier kanske inte finns tillgängliga. Vissa personer kan dock vara allergiska mot natamycin.

Food and Drug Administration (FDA) anser att natamycin är " allmänt erkänt som säkert " (GRAS) som en livsmedelstillsats E235 [9] . Natamycin är listat i kommissionens förordning (EU) nr 231/2012 som en tillåten säker livsmedelstillsats och klassificeras under kategorin "Andra tillsatser än färgämnen och sötningsmedel" [10] . Europeiska myndigheten för livsmedelssäkerhet (EFSA) ansåg 2009 att de föreslagna nivåerna för användning och konsumtion av natamycin var säkra för människors hälsa, men kunde inte fastställa ett acceptabelt dagligt intag (ADI) på grund av svårigheten att tolka djurdata [11] . Enligt FAO/WHO:s gemensamma expertkommitté för livsmedelstillsatser (JECFA) är ADI för natamycin 0,3 mg/kg kroppsvikt, fastställd 1976 [12] .

Verkningsmekanism

Natamycin hämmar svamptillväxt genom att specifikt binda till ergosterol som finns i svampcellmembran. Natamycin hämmar aminosyra- och glukostransportproteiner , vilket resulterar i en förlust av transport av näringsämnen över plasmamembranet . Även om denna bindning är reversibel, fungerar ergosterolbindning som en universell svamphämningsmekanism, vilket gör att natamycin kan rikta in sig på olika svamppatogener från jästen Saccharomyces till mögeln Aspergillus . Natamycin är unikt bland besläktade svampdödande medel just för att det inte direkt inducerar membranpermeabilitet [13] [14] [15] . Strukturellt besläktade antibiotika med liknande bindningsegenskaper tros producera hydrofila kanaler som tillåter kalium- och natriumjoner att läcka ut ur cellen [16] .

Natamycin har en mycket låg vattenlöslighet; dock är natamycin effektivt vid mycket låga koncentrationer. Dess lägsta hämmande koncentration är mindre än 10 ppm för de flesta former.

Biokemi

Natamycin produceras som en sekundär metabolit av flera Streptomyces- arter : S. natalensis , S. lydicus , S. chattanoogensis och S. gilvosporeus . Strukturellt är dess kärna en makrolid som innehåller ett polyensegment med fästa karboxylsyra- och mykosamingrupper. Som med andra polyenantimykotika börjar biosyntesen med en serie polyketidsyntasmoduler , följt av ytterligare enzymatiska processer för oxidation och tillägg av substituenter [17] .

Natamycin produceras kommersiellt genom fermentering av olika stammar av Streptomyces , inklusive S. chattanoogensis L10 [17] .

Anteckningar

1. ↑ Farmakokinetik för makrolidantibiotika . Hämtad 27 november 2012. (obestämd)
2. ↑ Natamycin . American Society of Health-System Pharmacists. Hämtad: 8 december 2017. (obestämd)
3. ↑ Order från Ryska federationens regering den 7 december 2011 N 2199-r (html). "RG" - Federalt nummer 5660 (284) . Moskva: Rossiyskaya Gazeta (16 december 2011). Hämtad: 6 januari 2012. (obestämd)
4. ↑ 1 2 "Pimaricin, ett nytt antifungalt antibiotikum" i Antibiotics Annual 1957. Natamycin VGP ( http://www.natamycinvgp.com/the-origins-of-natamycin/#prettyPhoto )
5. ↑ Sweetman, S. (2004). Martindale: The Complete Drug Reference
6. ↑ Virginia-Maryland Regional College of Veterinary Medicine ( http://cpharm.vetmed.vt.edu/VM8784/antimicrobials/Classes/antifungals.cfm )
7. ↑ Natamycin . www.natamycin.com . Hämtad: 7 oktober 2022. (obestämd)
8. ↑ Kraftost försvinner med konstgjorda konserveringsmedel
9. ↑ GRAS- meddelanden  . FDA . Hämtad: 7 oktober 2022.
10. ↑ Konsoliderad text: Kommissionens förordning (EU) nr 1129/2011 av den 11 november 2011 om ändring av bilaga II till Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1333/2008 genom att upprätta en unionsförteckning över  livsmedelstillsatser . Hämtad: 7 oktober 2022.
11. ↑ Vetenskapligt yttrande om användningen av natamycin (E 235) som livsmedelstillsats1 EFSA:s panel för livsmedelstillsatser och näringskällor lagts till i livsmedel (ANS)  // EFSA Journal. - Problem. 2009; 7(12):1412 . — ISSN 1831-4732 . doi : 10.2903 /j.efsa.2009.1412 .
12. ↑ Världshälsoorganisationen. NATAMYCIN  // Gemensamma FAO/WHO:s expertkommitté för livsmedelstillsatser.
13. ↑ Welscher, Yvonne M. te; Neapel, Hendrik H. ten; Balagué, Miriam Masia; Souza, Claiton M.; Riezman, Howard; de Kruijff, Ben; Breukink, Eefjan (7 mars 2008). "Natamycin blockerar svamptillväxt genom att binda specifikt till ergosterol utan att permeabilisera membranet." Journal of Biological Chemistry . 283 (10): 6393-6401. DOI : 10.1074/jbc.M707821200 . PMID  18165687 .
14. ↑ Van Leeuwen, MR; Golovina, EA; Dijksterhuis, J. (juni 2009). "Polyenantimykotikan nystatin och filipin stör plasmamembranet, medan natamycin hämmar endocytos i groddar konidier av". Journal of Applied Microbiology . 106 (6): 1908-1918. DOI : 10.1111/j.1365-2672.2009.04165.x . PMID  19228256 .
15. ↑ te Welscher, YM; van Leeuwen, M.R.; de Kruijff, B; Dijksterhuis, J; Breukink, E (10 juli 2012). "Polyenantibiotikum som hämmar membrantransportproteiner" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 109 (28): 11156-9. Bibcode : 2012PNAS..10911156T . DOI : 10.1073/pnas.1203375109 . PMC  3396478 . PMID  22733749 .
16. ↑ Nedal, A.; Sletta, H.; Brautaset, T.; Borgos, SEF; Sekurova, ON; Ellingsen, T.E.; Zotchev, SB (17 december 2020). "Analys av mykosaminbiosyntes- och bindningsgener i Nystatin biosyntetiska genkluster av Streptomyces noursei ATCC 11455." Tillämpad och miljömikrobiologi . DOI : 10.1128/AEM.01122-07 .
17. ↑ 1 2 Liu, S.-P.; Yuan, P.-H.; Wang, Y.-Y.; Liu, X.-F.; Zhou, Z.-X.; Bu, Q.-t.; Japp.; Jiang, H.; Li, Y.-Q. (2015). "Generering av natamycinanalogerna genom genteknik av biosyntetiska gener för natamycin i Streptomyces chattanoogensis L10". mikrobiologisk forskning . 173 :25-33. DOI : 10.1016/j.micres.2015.01.013 .

Länkar

• Natamycin / RLS läkemedelskatalog

Ordböcker och uppslagsverk	Britannica (online) Brockhaus