| Baloxavir marboxil | |
|---|---|
| baloxavir marboxil | |
| Kemisk förening | |
| IUPAC | ({(12aR ) -12-[( 11S )-7,8-difluoro-6,11-dihydrodibenso[b,e]tiepin-11-yl]-6,8-dioxo-3,4,6, 8,12,12a-hexahydro- lH- [1,4]oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl}oxi)metylmetylkarbonat |
| Grov formel | C27H23F2N3O7S _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ |
| CAS | 1985606-14-1 |
| PubChem | 124081896 |
| drogbank | 13997 |
| Förening | |
| Klassificering | |
| Pharmacol. Grupp | antivirala medel |
| ATX | J05AX25 |
| Doseringsformer | |
| tabletter | |
| Administreringsmetoder | |
| oralt | |
| Andra namn | |
| Xofluza | |
Baloxavir marboxil ( engelska baloxavir marboxil , S-033188 ) är ett antiviralt medel för behandling och förebyggande av influensa , en hämmare av enzymet som syntetiserar budbärar-RNA från viruset [1] . Det är det första i denna klass av droger [2] . Det tas oralt en gång, hos vuxna, vid behandling av influensa, det stoppar frisättningen av viruset på 1 dag, lindrar symtomen på influensa efter 2 dagar. [3] .
Baloxavir marboxil utvecklades som en prodrug , och dess metabolism frisätter den aktiva substansen, baloxavirsyra (BXA). BXA fungerar sedan som en enzyminhibitor , vilket påverkar den cap -beroende endonukleasaktiviteten hos influensaviruset, som används i "cap capture" av virusets polymeraskomplex, vilket är viktigt för dess livscykel [4] .
På grund av dess specifika effekt på influensaviruset har det en gynnsam säkerhetsprofil - i kliniska studier var biverkningar vid intag av baloxavir kvantitativt mindre vanliga än i placebogruppen. [5] .
Baloxavir (Baloxavir marboxil) utvecklades av det japanska företaget Shionogi & Co. ( Eng. Shionogi & Co. ). Den tillverkas av det schweiziska läkemedelsföretaget Roche , som 2016 ingick ett licensavtal med Sionogi and Co. Utvecklaren positionerar det som ett pålitligt verktyg mot influensavirus typ A och B [1] .
Läkemedlet tillverkas under varumärket Xofluza. Det har godkänts för behandling av influensa i Japan sedan februari 2018 [6] [1] , i USA sedan oktober 2018 [2] .
I september 2020 registrerades Xofluza i Ryssland för behandling av influensa hos patienter i åldern 12 år. [6] .
Baloxavir marboxil godkändes för försäljning i Japan i februari 2018 [7] . I oktober 2018 godkände FDA det för behandling av akut okomplicerad influensa hos personer tolv år och äldre som har haft symtom i mindre än 48 timmar [8] [9] . FDA-ansökan för baloxavir marboxil har prioriterats i USA, och godkännande för Xofluza har beviljats Shionogi & Co., Ltd. i oktober 2018 [8] [9] . I synnerhet har FDA godkänt användningen av baloxavirmarboxil för personer med hög risk för influensarelaterade komplikationer [10] . I oktober 2019 godkände FDA en uppdaterad indikation för behandling av akut okomplicerad influensa hos personer tolv år och äldre som löper risk för influensakomplikationer [11] . I november 2020 godkände FDA en uppdaterad indikation som inkluderar influensa (influensa) postexponeringsprofylax för personer som är tolv år och äldre efter exponering för en person som har influensa [5] .
Baloxavir marboxil godkändes för medicinsk användning i Australien i februari 2020.
Baloxavir marboxil är ett influensaläkemedel, ett antiviralt medel [12] [13] för personer som är tolv år och äldre [12] som har symtom på denna infektion i högst 48 timmar [12] [14] . I september 2020 registrerades Xofluza i Ryssland för behandling av influensa hos patienter i åldern 12 år, inklusive de som riskerar att utveckla influensakomplikationer Arkiverad 28 januari 2021 på Wayback Machine .
I oktober 2019 godkände FDA en uppdaterad indikation för behandling av akut okomplicerad influensa hos personer tolv år och äldre som löper risk för influensakomplikationer [11] .
I november 2020 godkände FDA en uppdaterad indikation som inkluderar influensa (influensa) postexponeringsprofylax för personer som är tolv år och äldre efter exponering för en person som har influensa [5] .
Baloxavir markboxil finns i form av tabletter, 20 mg och 40 mg, i en förpackning med 2 tabletter, som tas oralt en gång, beroende på kroppsvikt. [2]
En gång, under de första 48 timmarna efter debut av influensasymptom [15] .
Hos 2,2 % av baloxavirmottagarna i fas II-studien och hos cirka 10 % av baloxavirmottagarna i fas III-studien blev den infektiösa influensastammen resistent mot läkemedlet på grund av polymerasproteinvarianter som uppvisade isoleucin-38-substitutioner, särskilt I38T, I38M- eller I38F-mutationer [16] . Uppkomsten av resistenta stammar är ett typiskt fenomen för direkta antivirala läkemedel och är föremål för ständig övervakning. [17]
Baloxavir marboxil ska inte tas vid överkänslighet mot komponenterna i läkemedlet, med laxermedel eller antacida som innehåller flervärda katjoner, såväl som med kosttillskott som innehåller järn, zink, selen, kalcium, magnesium; med laktosintolerans, laktasbrist, glukos-galaktosmalabsorption; barn under 12 år. [3]
Vanliga biverkningar efter att ha tagit en enda dos baloxavir marboxil inkluderar diarré, bronkit, förkylning, huvudvärk och illamående [13] [14] [8] . På grund av dess specifika effekt på influensaviruset har det en gynnsam säkerhetsprofil - i kliniska studier var biverkningar vid intag av baloxavir kvantitativt mindre vanliga än i placebogruppen. [3]
Att ta baloxavir marboxil åtföljdes av sådana biverkningar som: diarré 3 %, bronkit 3 %, illamående 2 %, bihåleinflammation 2 % och huvudvärk 1 %. Frekvensen av dessa biverkningar i placebogruppen var 4 %, 4 %, 3 %, 3 % respektive 1 %. [fyra]
Baloxavirmarboxil är en prodrug - en substans som omvandlas i kroppen till baloxavir - en hämmare av cap - beroende endonukleas , ett influensavirusspecifikt enzym i dess RNA-polymeraskomplex som krävs för viral transkription . Till skillnad från neuraminidashämmare ( oseltamivir , zanamivir , peramivir och laninamivir ), som förhindrar att nya virioner lossnar från ytan av infekterade celler och därigenom begränsar spridningen av infektion i hela kroppen, hämmar baloxavir influensavirusreplikation . Molekylen hämmar initieringen av mRNA -syntes , det första steget av virusproliferation efter att den kommit in i cellen, som ett resultat av vilket det blir omöjligt att bilda de proteiner som är nödvändiga för bildandet av en viral partikel [18] .
Baloxavirmarboxyl är ett substituerat pyridonderivat av den polycykliska familjen, som har rapporterats kemiskt syntetiserat på flera sätt av dess upptäckare Shionogi och Co. från Japan (liksom andra); Shionogi-rapporter förekom flera gånger i den japanska patentlitteraturen mellan 2016 och 2019, vilket gav insikt i möjliga industriella syntesmetoder som kan användas [19] [20] [21] [22] [23] [24] .
Baloxavirmarboxyl (BXM) är en prodrug vars aktiva medel, baloxavirsyra (BXA), snabbt frisätts in vivo, eftersom BXM-hydrolys katalyseras av arylacetamiddeacetylaser i blodkroppar, lever och lumen i tunntarmen [25] [26 ] ] [27] . Sammansättningsnumren för BXM och BXA som användes i publikationer av Shionogi och andra vid tiden för upptäckt och utveckling (före USAN-namnet) var S-033188 respektive S-033447 [28] .
Japans hälso-, arbets- och välfärdsministerium (JMHLW) och Food and Drug Administration (FDA) godkände baloxavirmarboxil baserat på bevis på dess effekt och säkerhet i två kliniska studier på vuxna och barn över 12 år med influensa (CAPSTONE -1 och CAPSTONE-2). [3] [29]
CAPSTONE-1 var en fas III randomiserad, dubbelblind, multicenter, fas III-studie som utvärderade effektiviteten och säkerheten av baloxavir för behandling av influensa hos vuxna och ungdomar utan riskfaktorer. CAPSTONE-1 utfördes i USA och Japan med totalt 1 064 patienter. Det primära effektmåttet var tiden från början av behandlingen under studien tills alla 7 influensasymptom (hosta, halsont, huvudvärk, nästäppa, feber eller frossa, muskel- eller ledvärk, och svaghet) bedömdes av patienten som frånvarande eller obetydlig under minst 21,5 timmar. Som ett resultat av studien lindrade baloxavir systemiska och respiratoriska symtom på i genomsnitt 54 timmar, vilket var 33 % snabbare än placebo (p<0,001). Mediantiden till upphörande av viral utsöndring var 24 timmar hos patienter behandlade med baloxavir jämfört med 72 timmar i oseltamivirgruppen (p < 0,001) och 96 timmar i placebogruppen (p < 0,001). [3]
CAPSTONE-2 var en multicenter, randomiserad, dubbelblind fas III-studie utförd för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av baloxavir kontra placebo eller oseltamivir för behandling av influensa hos patienter med hög risk att utveckla influensakomplikationer. Studien omfattade 1 16 3 patienter. Vid behandling med baloxavir var tiden till symtomlindring 73 timmar hos patienter med risk för influensakomplikationer, 28 % snabbare än placebo. Baloxavir minskade virusutsöndringen från kroppen till 48 timmar jämfört med 96 timmar i placebo- och oseltamivirgruppen (p<0,0001). Som ett resultat av behandling med baloxavir inträffade influensakomplikationer hos 2,8 % av patienterna jämfört med 10,4 % i placebogruppen (p<0,0001). [29]
Baserat på resultaten från studier av baloxavir på patienter med influensa utan riskfaktorer publicerades en metaanalys, inklusive 22 studier, i jämförelse med neuraminidashämmare (oseltamivir, zanamivir, peramivir, laninamivir). Baloxavir har visat sig vara mer effektivt för att kontrollera virusmängden (tid tills virusutsöndringen upphör och förändring i viral viral titer efter 24 timmar jämfört med baslinjen) jämfört med andra antivirala läkemedel. Säkerhetsprofilen för baloxavir är jämförbar med den för neuraminidashämmare. [trettio]
Säkerheten och effekten av baloxavir marboxil för hemprofylax efter exponering för influensa stöds av en randomiserad, dubbel, placebokontrollerad studie där 750 personer i alla åldrar, inklusive barn under 12 år, som var i kontakt med en person med influensa i deras familj, fick en engångsdos av baloxavir eller placebo [5] . Av de 750 personerna tog 374 baloxavir och 375 fick placebo. [5] . Studiens primära effektmått var andelen sjuka hushållskontakter med en bekräftad diagnos av influensa från dag 1 till 10 [5] . Av dem som fick baloxavir marboxil utvecklade endast 1 % influensa jämfört med 13 % i placebogruppen. [5] .
I oktober 2018 tillkännagav FDA godkännandet av Xofluza för användning mot influensa, och rapporterade att läkemedlets säkerhet och effekt visades i två randomiserade kontrollerade kliniska prövningar på 1832 patienter som ordinerats antingen baloxavir marboxil, placebo eller annan antiviral behandling för influensa inom 48 timmar efter debut av influensasymptom. I båda studierna hade patienter som behandlades med Xofluza en minskning av tiden till symtomdebut jämfört med patienter som behandlades med placebo. I den andra studien fanns det ingen skillnad i symtomtider mellan patienter som fick Xofluza och de som fick andra influensabehandlingar. [31]
Även om det studeras för COVID-19 , från och med den 8 april 2020, finns det inga publicerade bevis för dess användning [32] [33] .
| Antivirala medel för systemisk användning - ATC -J05 | ||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Enligt ATC- klassificering | ||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||
| Andra oklassificerade droger | ||||||||||||||||||||||||||