Dolutegravir

Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 28 februari 2021; kontroller kräver 7 redigeringar .
Dolutegravir
Kemisk förening
IUPAC ( 4R , 12aS ) -N- (2,4-difluorbensyl)-7-hydroxi-4-metyl-6,8- dioxo -3,4,6,8,12,12a-hexahydro-2H- pyrido [1' ,2':4,5]pyrazino[2,1 - b ][1,3]oxazin-9-karboxamid
Grov formel C20H19F2N3O5 _ _ _ _ _ _ _ _ _
Molar massa 419,38 g/mol
CAS 1051375-16-6
PubChem 54726191
drogbank 08930
Förening
Klassificering
ATX J05AX12
Farmakokinetik
Biotillgänglig okänd
Plasmaproteinbindning ca 99%
Ämnesomsättning UGT1A1 och CYP3A
Halveringstid ~14 timmar
Exkretion Avföring (53 %) och urin (32 %)
Administreringsmetoder
oralt
 Mediafiler på Wikimedia Commons

Dolutegravir ( Dolutegravir ,  DTG ) är ett antiviralt medel för behandling av HIV från klassen andra generationens integrashämmare .

Läkemedlet är också känt som "S/GSK1349572", "GSK1349572", "SV 572", "572". Dolutegravir uppfanns och patenterades av ViiV Healthcare ( ett joint venture mellan GlaxoSmithKline och Pfizer ) och marknadsförs under det kommersiella namnet Tivicay , samt i kombinationsläkemedlet Triumeq .  

Dolutegravir godkändes av Food and Drug Administration 2013 och av European Medicines Agency 2014. Under 2015 rekommenderade WHO dolutegravir som ett förstahandsalternativ för vuxna och utökade lågkostnadstillverkningslicensen till fattiga länder [1] .

Historik

Godkännande

Dolutegravir godkändes 2013-2014 i många länder i världen som en av komponenterna i högaktiv antiretroviral terapi , såsom USA, Kanada, Mexiko, Brasilien, EU, Ryssland, Japan, Australien, Sydafrika.

Kliniska studier

Säkerhetsprofilen för dolutegravir utvärderades genom att analysera data från två internationella dubbelblinda multicenterstudier SPRING-2 (ING113086) och SINGLE (ING114467), och data från den internationella multicenterstudien FLAMINGO (ING114915) [2] . En analys av användningen av dolutegravir som andrahandsbehandling studerades på basis av data från de internationella SAILING- och VIKING-3-studierna [3] .

Generics

Utgivningsformulär

Dolutegravir marknadsförs av ViiV Healthcare ( ett joint venture mellan GlaxoSmithKline och Pfizer ) under varumärket Tivicay i form av 10, 20 och 50 mg dragerade tabletter för oral administrering, samt i ett kombinationsläkemedel Triumeq ( engelska Triumeq ) i formen av dragerade tabletter för oral administrering innehållande abakavirsulfat (motsvarande 600 mg abakavir ), dolutegravirnatrium (motsvarande 50 mg dolutegravir) och 300 mg lamivudin [4] .   

Rättslig status

Sedan 2018 har det funnits med i listan över vitala och essentiella läkemedel.

Indikationer

Behandling av HIV-1-infektion hos vuxna och barn över 12 år och som väger mer än 40 kg (mer än 30 kg [2] ) som en del av HAART [5] [6] .

Läkemedlet rekommenderas för användning både till patienter som inte har fått behandling ("naiva") och till patienter med erfarenhet av HAART. I vissa fall kan det användas till patienter med partiell resistens mot integrashämmare [2] .

Kontraindikationer

Överkänslighetsreaktioner mot dolutegravir (och hjälpämnen).

Tar det antiarytmiska läkemedlet Dofetilide ( Dofetilide , handelsnamn Tikosyn  ) [5] [ 2] [6] . 

Ålder mindre än 12 år och kroppsvikt mindre än 40 kg [5] (mindre än 30 kg [2] ).

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Dolutegravir blockerar HIV- 1- integrasenzymet genom att binda till dess aktiva ställe, vilket gör det omöjligt för kedjeöverföringssteget under integrationen av retroviralt RNA i cellens DNA, och avbryter därmed hela HIV- replikationscykeln [5] [2] [6] .

Effekter på njurarna

Effekten på njurarna är betydligt mindre än för tenofovir.

Effekt på EKG

Inflytande på bilirubinmetabolism

Konkurrens mellan dolutegravir och bilirubin om UDP-HT kan resultera i en kliniskt obetydlig ökning av total bilirubin [5] .

Farmakokinetik

Farmakokinetiska egenskaper är i allmänhet likartade hos friska och HIV-infekterade personer [5] [2] [6] .

Suction

Dolutegravir absorberas snabbt efter oral administrering. Den genomsnittliga tiden för att nå maximal koncentration är 2-3 timmar [5] [2] [6] . Vid intag 1 gång per dag uppnås det farmakokinetiska steady state cirka 5 dagar efter påbörjad oral administrering [2] .

Mat ökar omfattningen och minskar absorptionshastigheten av dolutegravir [5] [2] [6] . Dessa förändringar är vanligtvis inte kliniskt signifikanta, så Tivicay kan tas med eller utan mat [5] [2] . Patienter infekterade med HIV-1 med viss resistens mot integrashämmare rekommenderas dock att ta Tivicay med mat [6] .

Den absoluta biotillgängligheten för dolutegravir har inte fastställts [5] [2] [6] .

Distribution

Dolutegravir är till cirka 99 % bundet till blodproteiner. Enligt olika källor varierar den skenbara distributionsvolymen (Vd / F) från 12,5 till 20 liter. Graden av bindning av dolutegravir till blodproteiner beror inte på dess koncentration [5] [2] [6] .

Dolutegravir penetrerar cerebrospinalvätskan och minskar koncentrationen av HIV i den [5] [6] . Den kliniska betydelsen av detta faktum har inte fastställts [2] .

Dolutegravir finns i vävnaderna i könsorganen och ändtarmen [5] [6] .

Metabolism och utsöndring

Dolutegravir cirkulerar oförändrat i plasma.

Dolutegravir metaboliseras huvudsakligen av UDP-GT 1A1 ( UGT1A1  ), i mindre utsträckning av CYP3A , samt av UGT1A3, UGT1A9, Pgp och BCRP [6] .

53 % av den totala dosen som tas utsöndras oförändrad i feces. Samtidigt är förhållandet mellan fullständig eller ofullständig absorption i tarmen och utsöndring av läkemedlet med galla okänd. 32 % av den totala dosen utsöndras i urinen, med 18,9 % som estern av dolutegravirglukuronid, 3,6 % som den N-dealkylerade metaboliten, 3 % som metaboliten som bildas genom oxidation av bensylkolatomen, 1 % i oförändrad form .

Dolutegravir har en terminal halveringstid på cirka 14 timmar och ett clearance (CL/F) på 0,56 [5] -1,0 L/h [2] [6] .

Särskilda grupper av patienter

Barn

Studier har visat att hos HIV-1-infekterade barn (12 till 18 år) som väger upp till 40 kg vid 50 mg (och från 30 till 40 kg vid 35 mg [2] ) en gång om dagen har liknande farmakokinetik med liknande schema hos vuxna [5] [6] .

Äldre patienter.

Ålder är inte relevant för farmakokinetiken för dolutegravir. Data om patienter äldre än 65 år är dock begränsade [5] [2] [6] .

Paul

Kön är inte relevant för farmakokinetiken för dolutegravir.

Race

Ras är inte relevant för farmakokinetiken för dolutegravir.

Patienter med njurinsufficiens

Renal eliminering är den näst viktigaste elimineringsvägen för dolutegravir. Hos patienter med allvarlig njurinsufficiens finns en minskning av exponeringen för dolutegravir. Mekanismen för detta är inte känd. Som regel är njursvikt kliniskt obetydligt och kräver ingen dosjustering [5] [6] . Hos patienter med allvarlig njurinsufficiens och närvaro av partiell HIV-1-resistens mot integrashämmare bör dock försiktighet iakttas [2] . Dolutegravir har inte studerats hos patienter som får dialys .

Patienter med leversvikt

Metabolism i levern och utsöndring i gallan är den huvudsakliga elimineringsvägen för dolutegravir. I en studie av patienter med måttlig leverinsufficiens ( Child-Pugh klass B ) hittades inga signifikanta avvikelser i farmakodynamiken. Dosjustering för lätt till måttligt nedsatt leverfunktion krävs inte. Hos patienter med svår insufficiens har effekterna inte studerats [5] [6] och läkemedlet rekommenderas inte [2] .

Samtidig infektion med HIV och viral hepatit B och C

Samtidig infektion med hepatit C är inte relevant för farmakokinetiken för dolutegravir. Data om hepatit B-saminfektion är begränsade [5] [2] [6] .

Polymorfism av dolutegravir-metaboliserande enzymer

Det finns inga bevis för att de vanliga polymorfismerna av dolutegravirmetaboliserande enzymer är av klinisk betydelse [5] [2] [6] .

Biverkningar

Överkänslighetsreaktion

I sällsynta fall (mindre än 1%) har överkänslighetsreaktioner rapporterats, manifesterat av utslag (från "urtikaria" till bullös), slemhinneskador, åtföljda av feber, muskel- och ledvärk, svaghet och sjukdomskänsla, angioödem , eosinofili och andra störningar upp till organdysfunktion, allvarlig leversvikt. Utvecklingen av en överkänslighetsreaktion kräver omedelbart utsättande av läkemedlet [5] [2] [6] .

Immunåterställningssyndrom

Hos patienter med allvarlig immunbrist, när man startar HAART, kan ett immunrekonstitutionssyndrom uppstå, orsakat av utvecklingen av ett fullfjädrat inflammatoriskt svar på tidigare asymtomatiska opportunistiska infektioner (på grund av återställandet av immunsystemet). Detta kan orsaka förvärring av symtom och till och med allvarliga kliniska tillstånd och komplikationer. Denna manifestation inträffar inom de första veckorna eller månaderna efter start av HAART.

Typiska exempel på infektioner: cytomegalovirus retinit , pneumocystis pneumoni , förvärring av tuberkulos , viral hepatit B och C. Autoimmuna sjukdomar (som Graves sjukdom , polymyosit och Guillain-Barrés syndrom ) kan också förvärras, men dessa manifestationer kan uppstå många månader senare. [5] [2] [6] .

Andra biverkningar

Förekomsten av HAART-associerad lipodystrofi och osteonekros har inte studerats med dolutegravir [2] .

Sällsynta (mindre än 1%) kan förekomma: självmordstankar , hepatit . Mindre än 2 % myosit och njursvikt [2] . Från 1 % till 10 % förekommer: trötthet, sömnlöshet, yrsel, ovanliga drömmar och fantasier, depression , kräkningar , flatulens , smärta i övre delen av buken, smärta och obehag i buken, utslag, klåda, ökad ALT , AST , CPK , kreatinin , totalt bilirubin [5] [6] , glukos, lipas, minskade neutrofiler. Mer än 10 %: huvudvärk, illamående, diarré [5] [6] .

Med tanke på eventuell yrsel bör patienter varnas för försiktighet när de kör bil och använder maskiner [6] .

Det finns en ökning av frekvensen av avvikelser av ASAT och ALAT vid samtidig infektion med viral hepatit B och C. Det är möjligt att öka ALAT och ASAT som en del av utvecklingen av immunåterställningssyndrom [6] [5] .

Överdosering

Information om överdosering av läkemedel är begränsad. När man tog högre doser skilde sig inga biverkningar från de vanliga. Det finns ingen specifik behandling för en överdos av läkemedlet, symtomatisk behandling rekommenderas. På grund av läkemedlets höga koppling till blodproteiner är dialys inte indicerat [5] [2] [6] .

Interaktion med andra läkemedel

Effekter av dolutegravir på farmakokinetiken för andra läkemedel

In vitro hämmar  dolutegravir enzymerna renal OCT2 (renal organisk katjontransportör 2 ), MATE1 ( multidrog-  och toxinextruderingstransportör 1 ), OAT3 ( organisk anjontransportör 3 ) .  Detta, till exempel, beror på en ökning av kreatininnivåer hos patienter . Dolutegravir kan öka plasmakoncentrationen av läkemedel vars metabolism är associerad med dessa enzymer, såsom dofetilid , metformin . Dofetilid är kontraindicerat när du tar dolutegravir. Dosen av metformin under behandlingen kan kräva justering [6] .

Effekter av andra läkemedel på farmakokinetiken för dolutegravir

Dolutegravir metaboliseras primärt av UDP-GT 1A1 ( UGT1A1  ), i mindre utsträckning av CYP3A, såväl som av UGT1A3, UGT1A9, Pgp och BCRP. Detta innebär att hämning eller aktivering av dessa enzymer av andra läkemedel kommer att öka eller minska plasmakoncentrationen av dolutegravir [6] .

Efavirenz , nevirapin , rifampicin , etravirin , tipranavir + ritonavir minskar signifikant plasmakoncentrationerna av dolutegravir, vilket kräver dosjustering till 50 mg två gånger dagligen. Effekten av etravirin försvagades genom samtidig användning av CYP3A4-hämmare lopinavir + ritonavir , darunavir + ritonavir , atazanavir + ritonavir , i detta fall krävs ingen dosjustering. Fosamprenavir + ritonavir minskar kliniskt inte signifikant dolutegravirnivåerna. I alla dessa fall bör dock försiktighet iakttas i närvaro av partiell resistens mot integrashämmare [6] .

Atazanavir ökar dolutegravirnivåerna, men dosjustering krävs inte [6] .

Karbamazepin , fenytoin , fenobarbital , johannesört minskar signifikant plasmakoncentrationen av dolutegravir, vilket kräver dosjustering till 50 mg 2 gånger om dagen. I närvaro av partiell resistens mot integrashämmare bör dessa läkemedel undvikas [6] .

Rifampicin minskar signifikant plasmakoncentrationerna av dolutegravir, vilket kräver dosjusteringar till 50 mg två gånger dagligen. I närvaro av partiell resistens mot integrashämmare bör dessa läkemedel undvikas [6] .

Dolutegravir ska inte administreras samtidigt med antacida som innehåller flervärda katjoner (magnesium/aluminiuminnehållande), kalcium- och järnpreparat, multivitaminer. Dolutegravir ska tas 2 timmar före eller 6 timmar efter intag av dessa läkemedel [6] .

Särskilda instruktioner

Graviditet och amning

Administreringsväg och doser

Anteckningar

  1. ↑ Patentfond för läkemedel. ViiV Healthcare och Medicines Patent Foundation utökar licensavtalet för Dolutegravir till alla låginkomstländer (länk otillgänglig) . Arkiverad från originalet den 15 september 2016. 
  2. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 Food and Drug Administration , GlaxoSmithKline . Förskrivningsinformation och patientinformation för Tivicay  ( PDF). Hämtad 4 september 2016. Arkiverad från originalet 24 september 2016.
  3. ↑ Kravchenko A.V., Kanestri V.G. HIV-läkemedelsresistens: dolutegravir, en andra generationens HIV-integrashämmare, epidemiologi och infektionssjukdomar. - 2015. - Nr 6.
  4. ↑ Food and Drug Administration , GlaxoSmithKline . Förskrivningsinformation och patientinformation för Triomeq  (engelska) (PDF). Hämtad 4 september 2016. Arkiverad från originalet 7 maj 2016.
  5. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 Ryska federationens hälsoministerium . Instruktioner för användning av läkemedlet för medicinskt bruk "Tivicay" (PDF). Hämtad 4 september 2016. Arkiverad från originalet 21 februari 2015.
  6. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 Det elektroniska läkemedelskompendium. Europeisk sammanfattning av förskrivningsinformation. Tivicay  (engelska) . Hämtad 4 september 2016. Arkiverad från originalet 13 september 2016.

Länkar