Epigenetik

Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 2 september 2021; kontroller kräver 13 redigeringar .

Epigenetik ( annan grekisk ἐπι-  - ett prefix som anger att vara på något eller placeras på något) är en del av genetiken . Epigenetik är studiet av ärvda förändringar i genaktivitet under celltillväxt och -delning ( Epigenetisk arv ) - förändringar i proteinsyntesen orsakade av mekanismer som inte ändrar nukleotidsekvensen i DNA. Epigenetiska förändringar kvarstår genom en serie mitotiska somatiska celldelningar och kan även överföras till nästa generation. Regulatorer av proteinsyntes (aktiviteter av genetiska sekvenser) - DNA- metylering och demetylering, acetyleringoch histondeacetylering , fosforylering och defosforylering av transkriptionsfaktorer och andra intracellulära mekanismer [1] .

Ett epigenom är en uppsättning molekylära markörer som reglerar geners aktivitet, men som inte ändrar den primära strukturen hos DNA [2] .

Inom ramen för epigenetik studeras processer som paramutation , genetisk bokmärke, genomisk prägling , X-kromosominaktivering , positionseffekt, maternal effekter, omprogrammering, samt andra mekanismer för reglering av genuttryck. 2011 visades mRNA -metylering också spela en roll i predisposition för diabetes , vilket gav upphov till en ny gren av RNA-epigenetik [3] .

Epigenetiska studier använder ett brett utbud av molekylärbiologiska metoder, inklusive kromatinimmunfällning (olika modifieringar av ChIP-on-chip och ChIP-Seq), in situ hybridisering , metyleringskänsliga restriktionsenzymer , DNA-adeninmetyltransferasidentifiering (DamID), bisulfitsekvensering . Dessutom spelar användningen av bioinformatiska metoder (datorstödd epigenetik) en allt viktigare roll .

Exempel

Ett exempel på epigenetiska förändringar i eukaryoter är processen för celldifferentiering . Under morfogenes bildar pluripotenta stamceller olika pluripotenta cellinjer i embryot, som i sin tur ger upphov till helt differentierade celler. Med andra ord ger ett befruktat ägg - en zygot  - upphov till olika typer av celler: neuroner , muskelceller, epitel , blodkärl. I det här fallet, i en serie av på varandra följande celldelningar, sker aktivering av vissa gener, såväl som hämning av andra med hjälp av epigenetiska mekanismer [4] .

Det andra exemplet kan demonstreras med sorkar . På hösten, före en köldknäpp, föds de med en längre och tjockare päls än på våren, även om den intrauterina utvecklingen av "vår" och "höst" möss sker mot bakgrund av nästan samma förhållanden (temperatur, dagsljus, luftfuktighet , etc.). Studier har visat att signalen som utlöser epigenetiska förändringar som leder till ökad hårlängd är en förändring av melatoninkoncentrationsgradienten i blodet (den minskar på våren och stiger på hösten). Således induceras epigenetiska adaptiva förändringar (en ökning av hårlängden) redan innan kallt väder börjar, vilket är fördelaktigt för organismen.

Etymologi av termen

Termen "epigenetik" (liksom "epigenetiskt landskap") har föreslagits som en derivata av orden "genetik" och det aristoteliska ordet " epigenes ". Författaren till hypotesen om "epigenetiska förändringar i kromosomerna " är den ryske biologen Nikolai Konstantinovich Koltsov [5] [6] [7] [8] , som stödde den med sin tidiga hypotes om genommetylering (1915) [9] . Experimentellt modellerades fenomenet av Koltsovs student I.A. Rapoport (1941) [10] . Begreppet "epigenetik" populariserades av den engelske biologen Conrad Waddington [11] [2] . Dessutom använde psykologen Erik Erickson termen "epigenetik" i sin teori om psykosocial utveckling, men dess definition har inget direkt samband med biologisk terminologi [12] .

Definitioner

På 1930- och 40-talen, när denna term kom till vetenskaplig användning [8] var genernas fysiska natur inte helt känd, så han använde den som en konceptuell modell av hur gener kan interagera med sin miljö för att bilda en fenotyp. .

Robin Holliday definierade epigenetik som "studiet av mekanismerna för tidsmässig och rumslig kontroll av genaktivitet under utvecklingen av organismer" [13] . Således kan termen "epigenetik" användas för att beskriva alla interna faktorer som påverkar utvecklingen av en organism, med undantag för själva DNA-sekvensen.

Den moderna användningen av ordet i vetenskaplig diskurs är snävare. Det grekiska prefixet epi- i ordet antyder faktorer som påverkar "på toppen av" eller "utöver" genetiska faktorer, vilket betyder att epigenetiska faktorer verkar utöver eller utöver traditionella genetiska faktorer av ärftlighet.

Den vanligaste definitionen av epigenetik idag introducerades av A. Riggs ( Arthur D. Riggs ) på 90-talet av XX-talet och är formulerad som "studiet av mitotiskt och/eller meiotiskt ärvda förändringar i genfunktion som inte kan förklaras av förändringar i DNA-sekvensen" [14] .

Likheten med ordet "genetik" har gett upphov till många analogier i användningen av termen. "Epigenom" är analog med termen "genom" och definierar cellens övergripande epigenetiska tillstånd. Metaforen "genetisk kod" har också anpassats, och termen "epigenetisk kod" används för att beskriva den uppsättning epigenetiska egenskaper som producerar olika fenotyper i olika celler. Termen "epimutation" används ofta, vilket hänvisar till en förändring i det normala epigenomet orsakat av sporadiska faktorer, överförda i ett antal cellgenerationer.

Molecular bas of epigenetics

Den molekylära basen för epigenetik är komplex och den påverkar inte DNA:s primära struktur, utan förändrar aktiviteten hos vissa gener [15] [2] . Detta förklarar varför endast de gener som är nödvändiga för deras specifika aktivitet uttrycks i differentierade celler i en flercellig organism. En egenskap hos epigenetiska förändringar är att de bevaras under celldelning. Det är känt att de flesta epigenetiska förändringar visar sig endast inom en organisms livstid. Samtidigt, om en förändring i DNA inträffade i en spermie eller ägg, kan vissa epigenetiska manifestationer överföras från en generation till en annan [16] .

DNA-metylering

Den mest välstuderade epigenetiska mekanismen hittills är metylering av DNA- cytosinbaser . Intensiva studier av metyleringens roll i regleringen av genetiskt uttryck, inklusive under åldrande, började på 1970-talet av det banbrytande arbetet av B. F. Vanyushin och G. D. Berdyshev et al. Processen för DNA-metylering består i tillsats av en metylgrupp till cytosin som en del av en CpG-dinukleotid vid C5-positionen i cytosinringen. DNA-metylering är huvudsakligen inneboende i eukaryoter. Hos människor är cirka 1 % av genomiskt DNA metylerat. Tre enzymer är ansvariga för processen för DNA-metylering, kallade DNA-metyltransferaser 1, 3a och 3b (DNMT1, DNMT3a och DNMT3b). Det föreslås att DNMT3a och DNMT3b är de novo metyltransferaser som formar DNA-metyleringsprofilen i de tidiga utvecklingsstadierna, medan DNMT1 upprätthåller DNA-metylering i senare skeden av en organisms liv. DNMT1-enzymet har hög affinitet för 5-metylcytosin. När DNMT1 hittar ett "semi-metylerat ställe" (ett ställe där cytosin är metylerat på endast en sträng av DNA), metylerar det cytosinet på den andra strängen på samma ställe. Metyleringens funktion är att aktivera/inaktivera en gen. I de flesta fall leder metylering av promotorregionerna av en gen till undertryckande av genaktivitet. Det har visat sig att även mindre förändringar i graden av DNA-metylering avsevärt kan förändra nivån av genuttryck.

Histon modifieringar

Även om aminosyramodifieringar i histoner förekommer i hela proteinmolekylen, förekommer N- svansmodifieringar mycket oftare. Dessa modifieringar inkluderar: fosforylering , ubiquitinering , acetylering , metylering , sumoylering . Acetylering är den mest studerade histonmodifieringen. Acetylering av lysin 14 och 9 av histon H3 (H3K14ac respektive H3K9ac) av acetyltransferas korrelerar således med transkriptionsaktivitet i denna region av kromosomen. Detta beror på att acetylering av lysin ändrar dess positiva laddning till neutral, vilket gör det omöjligt för det att binda till de negativt laddade fosfatgrupperna i DNA. Som ett resultat lösgörs histoner från DNA, vilket leder till att SWI/SNF-komplexet och andra transkriptionsfaktorer binds till naket DNA som utlöser transkription. Detta är "cis"-modellen för epigenetisk reglering.

Histoner kan behålla sitt modifierade tillstånd och fungera som en mall för modifiering av nya histoner som binder till DNA efter replikering .

Chromatin remodeling

Epigenetiska faktorer påverkar uttrycksaktiviteten av vissa gener på flera nivåer, vilket leder till en förändring av fenotypen hos en cell eller organism. En av mekanismerna för en sådan påverkan är kromatinremodellering. Kromatin är ett komplex av DNA med proteiner  , främst med histonproteiner . Histoner bildar nukleosomen , runt vilken DNA:t lindas, vilket resulterar i dess kompaktering i kärnan. Intensiteten av genuttryck beror på densiteten av nukleosomer i aktivt uttryckta regioner av genomet . Kromatin utan nukleosomer kallas öppet kromatin . Kromatinremodellering  är en process av aktiv förändring av nukleosomernas "densitet" och histonernas affinitet för DNA.

Prions

Prionproteiner har en onormal tredimensionell struktur och kan katalysera den strukturella transformationen av homologa normala proteiner till ett liknande (prion)protein genom att fästa till målproteinet och ändra dess konformation. Som regel kännetecknas ett proteins priontillstånd av övergången av protein-a-helixar till β-lager. Prioner är de enda smittämnen som förökar sig utan deltagande av nukleinsyror. De utför det enda kända sättet att överföra information från protein till protein.

Strukturella ärftlighetssystem

I genetiskt identiska celler av ciliater , såsom Tetrahymena och Paramecium , har nedärvningen av skillnader i arten av organisationen av rader av cilia på cellytan visats. Ett experimentellt modifierat mönster kan överföras till dotterceller. Det är troligt att befintliga strukturer fungerar som mallar för nya strukturer. Mekanismerna för sådant arv är inte klara, men det finns skäl att tro att flercelliga organismer också har system av strukturellt arv [17] [18] .

mikroRNA

På senare tid har mycket uppmärksamhet uppmärksammats på studiet av rollen i regleringen av den genetiska aktiviteten av små icke-kodande RNA (miRNA) [19] [20] . MikroRNA kan förändra stabiliteten och translationen av mRNA genom komplementär bindning till den 3'-otranslaterade regionen av mRNA.

Betydelse

Epigenetisk nedärvning i somatiska celler spelar en viktig roll i utvecklingen av en flercellig organism. Genomet för alla celler är nästan detsamma, samtidigt innehåller en flercellig organism olika differentierade celler som uppfattar miljösignaler på olika sätt och utför olika funktioner. Det är epigenetiska faktorer som ger "cellulärt minne" [15] .

Medicin

Både genetiska och epigenetiska fenomen har en betydande inverkan på människors hälsa. Flera sjukdomar är kända för att uppstå på grund av onormal genmetylering, såväl som på grund av hemizygositet för en gen som är föremål för genomisk prägling . Epigenetiska terapier utvecklas för närvarande för att behandla dessa sjukdomar genom att rikta in sig mot epigenomet och korrigera avvikelserna. För många organismer har sambandet mellan histonacetylering/deacetyleringsaktivitet och livslängd bevisats. Kanske påverkar samma processer människors förväntade livslängd.

Evolution

Även om epigenetik huvudsakligen betraktas i samband med somatiskt cellulärt minne, finns det också ett antal transgenerativa epigenetiska effekter där genetiska förändringar överförs till avkomman. Till skillnad från mutationer är epigenetiska förändringar reversibla och kan möjligen vara riktade (adaptiva) [15] . Eftersom de flesta av dem försvinner efter några generationer kan de bara vara tillfälliga anpassningar. Frågan om möjligheten av epigenetiks påverkan på mutationsfrekvensen i en viss gen diskuteras också aktivt [21] . APOBEC/AID-familjen av cytosindeaminasproteiner har visat sig vara involverad i både genetisk och epigenetisk nedärvning med hjälp av liknande molekylära mekanismer. Mer än 100 fall av transgenerativa epigenetiska fenomen har hittats i många organismer [22] .

Epigenetiska effekter hos människor

Genomisk prägling och relaterade sjukdomar

Vissa mänskliga sjukdomar är förknippade med genomisk prägling , ett fenomen där allelerna i en gen har en annan metyleringsprofil beroende på könet på föräldern de härrör från. De mest kända fallen av imprinting-relaterade sjukdomar är Angelmans syndrom och Prader-Willis syndrom . Anledningen till utvecklingen av båda är en partiell deletion i 15q-regionen [23] . Detta beror på närvaron av genomisk prägling vid detta ställe.

Transgenerativa epigenetiska effekter

Marcus Pembrey et al fann att barnbarn (men inte barnbarn) till män som drabbades av svält i Sverige på 1800-talet var mindre benägna att drabbas av hjärt- och kärlsjukdomar men mer mottagliga för diabetes, vilket författaren menar är ett exempel på epigenetisk arv [24] .

Cancer och utvecklingsstörningar

Många ämnen har egenskaperna hos epigenetiska cancerframkallande ämnen: de leder till en ökning av förekomsten av tumörer utan att visa en mutagen effekt (till exempel dietylstilbestrolarsenit, hexaklorbensen, nickelföreningar). Många teratogener , i synnerhet dietylstilbestrol, har en specifik effekt på fostret på epigenetisk nivå [25] [26] [27] .

Förändringar i histonacetylering och DNA-metylering leder till utvecklingen av prostatacancer genom att förändra aktiviteten hos olika gener. Genaktivitet vid prostatacancer kan påverkas av kost och livsstil [28] .

2008 meddelade US National Institutes of Health att 190 miljoner dollar skulle spenderas på epigenetikforskning under de kommande 5 åren. Enligt några av forskarna som stod i spetsen för finansieringen kan epigenetik spela en större roll än genetik i behandlingen av mänskliga sjukdomar.

Epigenom och åldrande

Under de senaste åren har en stor mängd bevis samlats på att epigenetiska processer spelar en viktig roll i livets senare skeden. I synnerhet inträffar omfattande förändringar i metyleringsprofiler med åldrande [2] . Det antas att dessa processer är under genetisk kontroll. Vanligtvis observeras det största antalet metylerade cytosinbaser i DNA isolerat från embryon eller nyfödda djur, och detta antal minskar gradvis med åldern. En liknande minskning av DNA-metylering har hittats i odlade lymfocyter från möss, hamstrar och människor. Den har en systematisk karaktär, men kan vara vävnads- och genspecifik. Till exempel beskriver Tra et al. (Tra et al., 2002), när man jämförde mer än 2000 loci i T-lymfocyter isolerade från det perifera blodet hos nyfödda, såväl som personer i medel- och äldre ålder, avslöjade att 23 av dessa loci genomgår hypermetylering och 6 hypometylering med åldern , och liknande förändringar i naturen av metylering hittades också i andra vävnader: bukspottkörteln, lungorna och matstrupen. Uttalade epigenetiska förvrängningar hittades hos patienter med Hutchinson-Gilford progeria .

Det föreslås att demetylering med åldern leder till kromosomförändringar på grund av aktiveringen av transposerbara genetiska element ( MGEs ), som vanligtvis undertrycks av DNA-metylering (Barbot et al., 2002; Bennett-Baker, 2003). Systematisk åldersrelaterad nedgång i metylering kan, åtminstone delvis, vara orsaken till många komplexa sjukdomar som inte kan förklaras med klassiska genetiska begrepp.

En annan process som sker i ontogeni parallellt med demetylering och påverkar processerna för epigenetisk reglering är kromatinkondensering (heterokromatinisering), vilket leder till en minskning av genetisk aktivitet med åldern. I ett antal studier har åldersberoende epigenetiska förändringar även påvisats i könsceller; riktningen för dessa förändringar är tydligen genspecifik.

Ett viktigt bevis på vikten av DNA-metylering var utvecklingen av epigenetiska klockor , med hjälp av vilka det blev möjligt att inte bara beräkna en organisms biologiska ålder med otrolig noggrannhet, oavsett dess fysiologiska parametrar, utan också att identifiera patologiska förändringar i den [29] .

Se även

Anteckningar

  1. ↑ Smirnov och Leonov, 2016 .
  2. ↑ 1 2 3 4 Anastasia Berestyanaya. Epigenom: en parallell verklighet inuti cellen  // Science and Life . - 2017. - Nr 8 . - S. 69-75 .
  3. ↑ Ny forskning kopplar vanlig RNA-modifiering till fetma
  4. ↑ Reik W. Stabilitet och flexibilitet för epigenetisk genreglering i däggdjursutveckling.  (engelska)  // Nature. - 2007. - Vol. 447, nr. 7143 . - s. 425-432. - doi : 10.1038/nature05918 . — PMID 17522676 .
  5. ↑ Koltsov var den första som föreslog molekylära mekanismer, både av hans matrishypotes och begreppet epigenetiska mekanismer som förändrar denna matris i enlighet med en föränderlig miljö (Koltzoff NKPhysikalisch-chemische Grundlage der Morphologie //Biol. Zbl. 1928. Bd.48 S. 345-369 Koltzoff NK Physiologie du de'velopment et genetique // Actualites scientifiques et industrielles # 254 Paris: Hermann et C-ie 1935.)
  6. ↑ Morange M. Nikolai Koltzoffs (Koltsov) försök att koppla ihop genetik, embryologi och fysikalisk kemi //J. biovetenskap. 2011. V. 36. S. 211–214
  7. ↑ "Nikolai Koltsov och molekylärbiologi" // Nature. 2015. Nr 12. S. 78–82
  8. ↑ 1 2 Ramensky E. "Epigenetik: Waddington eller Koltsov?" // Ontogeni. 2018 - http://ontogenez.org/archive/2018/6/Ramensky_2018_6.pdf
  9. ↑ Koltsov N.K. Lotseys syn på organismers evolution // Nature. 1915. Nr 10. s. 1253.
  10. ↑ Koltsov kallade detta fenomen för "genotypiska fenokopier" (Rapoport I.A. Phenogenetic analysis of discreteness // Journal of general biology. 1941. V.2, nr 3. P. 431-444.)
  11. ↑ Om Koltsov använde termen "epigenetiskt fenomen", så ser det i Waddington ut som ett substantiv - "epigenetik". Läste han sin föregångares verk? Troligtvis Ja. När allt kommer omkring citerade han i en annan publikation (Waddington, 1969) Nikolai Konstantinovichs arbete "Heeditary Molecules". Den gavs ut som en pamflett av samma franska förlag Hermann 1939 (Koltzoff, 1939). Senare erkände Waddington Koltsov bland de europeiska grundarna av molekylärbiologi (Waddington, 1969).
  12. ↑ Epigenetik. BioMedicine.org. Hämtad 2011-05-21.
  13. ↑ Holliday R. Mekanismer för kontroll av genaktivitet under utveckling.  (engelska)  // Biologiska recensioner av Cambridge Philosophical Society. - 1990. - Vol. 65, nr. 4 . - s. 431-471. - doi : 10.1111/j.1469-185X.1990.tb01233.x . — PMID 2265224 .
  14. ↑ Riggs AD, Martienssen RF, Russo VEA Introduktion // Epigenetiska mekanismer för genreglering / VEA Russo et al. N.Y .: Cold Spring Harbor Laboratory Press. - S. 1-4.
  15. ↑ 1 2 3 Watanabe A. , Yamada Y. , Yamanaka S. Epigenetisk reglering i pluripotenta stamceller: en nyckel till att bryta den epigenetiska barriären.  (engelska)  // Philosophical transaktioner av Royal Society of London. Serie B, Biologiska vetenskaper. - 2013. - Vol. 368, nr. 1609 . - P. 20120292. - doi : 10.1098/rstb.2012.0292 . — PMID 23166402 .
  16. ↑ Chandler VL Paramutation: från majs till möss.  (engelska)  // Cell. - 2007. - Vol. 128, nr. 4 . - s. 641-645. - doi : 10.1016/j.cell.2007.02.007 . — PMID 17320501 .
  17. ↑ Jan Sapp, bortom genen. 1987 Oxford University Press . Jan Sapp, "Organisationsbegrepp: hävstångseffekten av ciliatprotozoer". I S. Gilbert ed., Developmental Biology: A Comprehensive Synthesis, (New York: Plenum Press, 1991), 229-258. Jan Sapp, Genesis: The Evolution of Biology. — Oxford: Oxford University Press , 2003.
  18. ↑ Oyama, Susan; Paul E. Griffiths, Russell D. Gray (2001). MIT Tryck på . ISBN 0-262-65063-0 .
  19. ↑ Verdel et al, 2004
  20. ↑ Matzke MA , Birchler JA RNAi-medierade vägar i kärnan.  (engelska)  // Naturrecensioner. genetik. - 2005. - Vol. 6, nr. 1 . - S. 24-35. - doi : 10.1038/nrg1500 . — PMID 15630419 .
  21. ↑ Rando OJ , Verstrepen KJ Tidskalor för genetiskt och epigenetiskt arv.  (engelska)  // Cell. - 2007. - Vol. 128, nr. 4 . - s. 655-668. - doi : 10.1016/j.cell.2007.01.023 . — PMID 17320504 .
  22. ↑ Jablonka E. , Raz G. Transgenerationellt epigenetiskt arv: prevalens, mekanismer och implikationer för studiet av ärftlighet och evolution.  (engelska)  // The Quarterly review of biology. - 2009. - Vol. 84, nr. 2 . - S. 131-176. — PMID 19606595 .
  23. ↑ Knoll JH , Nicholls RD , Magenis RE , Graham JM Jr. , Lalande M. , Latt SA Angelman och Prader-Willis syndrom delar en gemensam kromosom 15-deletion men skiljer sig i föräldrars ursprung för deletionen.  (engelska)  // American journal of medical genetics. - 1989. - Vol. 32, nr. 2 . - S. 285-290. - doi : 10.1002/ajmg.1320320235 . — PMID 2564739 .
  24. ↑ Pembrey ME , Bygren LO , Kaati G. , Edvinsson S. , Northstone K. , Sjöström M. , Golding J. Sex-specific, male-line transgenerational responses in humans.  (engelska)  // European journal of human genetics: EJHG. - 2006. - Vol. 14, nr. 2 . - S. 159-166. - doi : 10.1038/sj.ejhg.5201538 . — PMID 16391557 .
  25. ↑ Bishop JB , Witt KL , Sloane R. A. Genetiska toxiciteter hos mänskliga teratogener.  (engelska)  // Mutationsforskning. - 1997. - Vol. 396, nr. 1-2 . - S. 9-43. - doi : 10.1016/S0027-5107(97)00173-5 . — PMID 9434858 .
  26. ↑ Gurvich N. , Berman MG , Wittner BS , Gentleman RC , Klein PS , Green JB Association of valproate-induced teratogenesis with histon deacetylas inhibition in vivo.  (engelska)  // FASEB journal : officiell publikation av Federation of American Societies for Experimental Biology. - 2005. - Vol. 19, nr. 9 . - s. 1166-1168. - doi : 10.1096/fj.04-3425fje . — PMID 15901671 .
  27. ↑ Smithells D. Orsakar talidomid andra generationens fosterskador?  (engelska)  // Läkemedelssäkerhet. - 1998. - Vol. 19, nr. 5 . - s. 339-341. — PMID 9825947 .
  28. ↑ Ornish D. , Magbanua MJ , Weidner G. , Weinberg V. , Kemp C. , Green C. , Mattie MD , Marlin R. , Simko J. , Shinohara K. , Haqq CM , Carroll PR Förändringar i prostata genuttryck i män som genomgår en intensiv kost- och livsstilsintervention.  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2008. - Vol. 105, nr. 24 . - P. 8369-8374. - doi : 10.1073/pnas.0803080105 . — PMID 18559852 .
  29. ↑ Dzagarov D.E (2018). Åldrandets epigenetik: en banbrytande riktning inom gerontologi? SUCCESS OF GERONTOLOGY, 31 (5), 628-632 PMID 30638314

Litteratur

Länkar

 Personlig medicin
Omix datasektioner
Applikationssektioner
Metoder
Relaterade artiklar
  Gå till Wikidata-objektet  Ordböcker och uppslagsverk
I bibliografiska kataloger