| Valproinsyra | |
|---|---|
| Kemisk förening | |
| IUPAC | 2-propylpentansyra |
| Grov formel | C8H16O2 _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 144,211 g/mol |
| CAS | 99-66-1 |
| PubChem | 3121 |
| drogbank | DB00313 |
| Förening | |
| Klassificering | |
| ATX | N03AG01 |
| Farmakokinetik | |
| Biotillgänglig | 100 % (75 % för långvariga former) |
| Ämnesomsättning | lever (30-50%), mitokondriell β-oxidation (mer än 40%) |
| Halveringstid | 8-20 timmar |
| Exkretion | i form av metaboliter . Mindre än 3 % utsöndras oförändrat via njurarna. |
| Doseringsformer | |
| tabletter , enteriska tabletter och kapslar, 150, 200, 300 och 500 mg; %5 sirap och 30 % oral lösning i 60 ml injektionsflaskor; lyofiliserat pulver för injektion 400 mg. | |
| Administreringsmetoder | |
| oralt , intravenöst (ström eller dropp) | |
| Andra namn | |
| Apilepsin , Depakine , Orfiril , Konvuleks , Enkorat | |
| Mediafiler på Wikimedia Commons | |
Valproinsyra är ett fettsyraläkemedel som främst används som ett antiepileptiskt läkemedel , såväl som för behandling av bipolär sjukdom och förebyggande av migrän . Det är användbart för att förebygga anfall, för de med partiella anfall och generaliserade anfall. Det kan administreras intravenöst eller oralt. Det finns formuleringar av långverkande och kortverkande tabletter.
Vanliga biverkningar inkluderar illamående , kräkningar , dåsighet och muntorrhet. Allvarliga biverkningar kan innefatta leverproblem, så regelbunden övervakning av leverfunktionstester rekommenderas. Andra allvarliga risker inkluderar pankreatit . Läkemedlet är känt för att orsaka allvarlig skada på barnet om det tas under graviditeten. På grund av detta rekommenderas det vanligtvis inte för kvinnor i fertil ålder som har migrän.
Det är oklart exakt hur valproat fungerar. Föreslagna mekanismer inkluderar påverkan av GABA -nivåer , blockering av spänningsstyrda natriumkanaler och inhibering av histondeacetylaser . Valproinsyra är en grenad kortkedjig fettsyra , n - propylderivat av valeriansyra .
Valproat tillverkades första gången 1881 och kom in i medicinsk användning 1962. Det är tillgängligt som ett generiskt läkemedel. Mekanismen för dess terapeutiska verkan är inte helt klarlagd, det antas att läkemedlet kan verka genom att öka nivåerna av gamma-aminosmörsyra i hjärnan eller genom att ändra egenskaperna hos natriumkanaler.
Valproinsyra ingår i listan över vitala och essentiella läkemedel .
Det används främst för att behandla epilepsi och bipolär sjukdom. Det används också för att förebygga migrän.
Valproat har ett brett spektrum av antikonvulsiv aktivitet, även om det främst används som förstahandsbehandling för tonisk-kloniska anfall, absence-anfall och myokloniska anfall, och som andrahandsbehandling för partiella anfall och infantila spasmer. Det har också framgångsrikt administrerats intravenöst för att behandla status epilepticus.
Bipolär sjukdom
Valproatprodukter används också för att behandla maniska eller blandade episoder av bipolär sjukdom.
I studier som undersökte effekten av haloperidol på lindring av akut maniskt tillstånd, utförda med deltagande av 2022 patienter, var det möjligt att visa att det inte finns några speciella skillnader i effektiviteten av haloperidol, risperidon , olanzapin , karbamazepin och valproat. med användning av haloperidol fanns en högre förekomst av rörelsestörningar [1] .
I en systematisk genomgång 2013 av valproinsyra, valproat och divalprox vid underhållsbehandling av bipolär sjukdom tyder resultaten på att kvaliteten på studierna designmässigt inte var särskilt bra, vilket innebär att effekterna av vissa läkemedel kan ha överskattats. De sammanslagna studierna tyder på att valproat kan bidra till att förhindra återkommande bipolär sjukdom, särskilt depressiva episoder. På grund av begränsad evidens kan dock inte slutsatser angående valproat kontra placebo och litiumsalter (eller andra aktiva medel) dras med någon rimlig grad av säkerhet. Personer som tog valproat under en längre tid var mer benägna att fortsätta ta sina ordinerade mediciner än patienter som fick litium [2] .
Schizofreni
En systematisk genomgång från 2016 jämförde effektiviteten av valproat som tillskott för personer med schizofreni , data från de inkluderade studierna visade att deltagare som tog valproat och ett antipsykotiskt läkemedel hade ett bättre kliniskt svar jämfört med de som tog ett antipsykotiskt läkemedel plus placebo. Men när försök av låg kvalitet uteslöts från analysen gick denna fördel förlorad. Valproat har också visat sig vara effektivt för att kontrollera upphetsning och aggression. Acceptabilitet och övergripande tolerabilitet för kombinationsbehandlingen var likartad mellan grupperna och resulterade inte i viktökning. Men tillsatsen av valproat orsakade mer sedering och yrsel. Ingen av försöken rapporterade någon effekt på livskvaliteten . Bevisen är begränsad och säkra slutsatser kan inte dras. Granskningsförfattarna bedömde kvaliteten på evidensen för de huvudsakliga resultaten som låg eller mycket låg på grund av metodologiska svagheter i de inkluderade studierna [3] .
I en systematisk genomgång 2016 av användningen av valproat mot agitation vid demens, visar resultaten att valproat inte hjälper mot denna störning. Ökad risk för biverkningar, inklusive allvarliga [4] .
dopamin dysregulationssyndrom
Baserat på fem fall kan valproinsyra effektivt kontrollera symtomen på dopamindysregulationssyndrom som uppstår med levodopabehandling av Parkinsons sjukdom .
Valproat används också för att förebygga migrän. Eftersom detta läkemedel kan vara potentiellt skadligt för fostret, bör valproat endast övervägas för dem som kan bli gravida efter att riskerna har diskuterats.
I en systematisk genomgång 2013 av valproatpreparat för att förebygga migränattacker hos vuxna visar resultaten att valproat jämfört med placebo minskade migränfrekvensen med cirka fyra gånger per månad (två studier, 63 deltagare). Patienterna hade också mer än dubbelt så stor risk att minska migrän med 50 % eller mer med valproat än med placebo (fem studier, 576 deltagare). Biverkningar associerade med valproat var vanliga men generellt mindre; Valproat kan dock orsaka fosterskador, så det bör användas med försiktighet hos kvinnor i fertil ålder [5] .
I en systematisk genomgång från 2011 av valproinsyra och natriumvalproat för neuropatisk smärta och fibromyalgi, tyder resultaten på att det inte finns tillräckliga bevis för att stödja användningen av valproinsyra eller natriumvalproat som förstahandsbehandling för neuropatisk smärta.
Läkemedlet har testats vid behandling av AIDS och cancer på grund av dess hämmande effekt på histondeacetylas.
Möjliga biverkningar: illamående, kräkningar, diarré , magsmärtor, anorexi eller ökad aptit, dåsighet, allergiska hudreaktioner. Som regel är dessa fenomen tillfälliga, kan försvagas eller elimineras genom att förskriva läkemedlet under måltider, gradvis minska doser, använda kramplösande medel, omslutande eller antiallergiska medel.
Vid långvarig användning av stora doser valproinsyra är tillfälligt håravfall möjligt.
Sällsynta men allvarligaste biverkningar av valproinsyra är nedsatt leverfunktion, bukspottkörtelfunktion och nedsatt blodpropp. En hepatotoxisk effekt är mer sannolikt när valproinsyra administreras samtidigt med fenobarbital , difenin , karbamazepin , klonazepam . För att förhindra dessa allvarliga komplikationer är noggrann övervakning av funktionerna i levern, bukspottkörteln och blodkoagulationssystemet nödvändig. Före behandling, med ökande doser, såväl som var 2-3 månaders underhållsbehandling, bestäms innehållet av leverenzymer och bilirubin i blodserumet ; utföra en trombocyträkning.
Läkemedlet kan orsaka fenomen med allmänt förtryck och trötthet. Detta måste beaktas vid förskrivning till personer som utför ansträngande fysiskt och psykiskt arbete. Under behandlingen är alkohol inte tillåtet.
Man bör komma ihåg att hos patienter med diabetes kan valproinsyra förvränga resultaten av urintester, vilket ökar innehållet av ketonkroppar.
Särskilt noggrann övervakning krävs av patienter som tidigare har haft sjukdomar i lever och bukspottkörtel.
Det finns bevis för att valproinsyra kan orsaka för tidig förbening av tillväxtplattor hos barn och ungdomar, vilket resulterar i minskad längd [6] [7] [8] [9] . Valproinsyra kan också orsaka mydriasis , vidgade pupiller [10] . Det finns bevis som tyder på att valproinsyra kan öka risken för polycystiskt ovariesyndrom (PCOS) hos kvinnor med epilepsi eller bipolär sjukdom. Studier har visat att risken att utveckla PCOS är högre hos kvinnor med epilepsi jämfört med kvinnor med bipolär sjukdom [11] . Viktökning är också möjlig [12] .
Valproat orsakar fosterskador; exponering under graviditet är förknippad med ungefär tre gånger så många allvarliga tillstånd än vanligt, främst ryggmärgsbråck, med risker relaterade till styrkan av mediciner som tas och användning av mer än ett läkemedel. Mindre vanligt, med ett antal andra defekter, inklusive "valproatsyndrom". Tecken på detta valproatsyndrom inkluderar ansiktsdrag som tenderar att utvecklas med åldern, inklusive en triangulär panna, hög panna med bifrontal förträngning, epikantiska veck, mediala brynbrist, platt näsrygg, bred näsrot, främre näsan, ytlig filtrum, lång överläpp och tunna maskliknande bårder, tjock underläpp och liten nedåtvänd mun. Även om utvecklingsförsening vanligtvis är förknippad med förändrade fysiska egenskaper (dysmorfa egenskaper), är detta inte alltid fallet.
Barn till mödrar som tar valproat under graviditeten riskerar att sänka IQ. Maternell användning av valproat under graviditeten har associerats med en signifikant högre chans för autism hos avkommor. En studie från 2005 fann att autism bland barn som exponerades för natriumvalproat före födseln var 8,9 % i studiegruppen. Den normala förekomsten av autism i den allmänna befolkningen uppskattas till mindre än en procent. En studie från 2009 visade att 3-åriga barn till gravida kvinnor som tog valproat hade nio IQ-poäng lägre än en välmatchad kontrollgrupp. Det behövs dock ytterligare forskning på äldre barn och vuxna.
Natriumvalproat har associerats med ett sällsynt paroxysmalt toniskt tillstånd i barndomen, även känt som Ovrier-Bilsons syndrom, från barndomen eller prenatal exponering. Detta tillstånd försvann efter att valproatbehandlingen avbröts.
Kvinnor som tänker bli gravida bör om möjligt byta till ett annat läkemedel eller minska dosen valproat. Kvinnor som blir gravida medan de tar valproat bör varnas för att det orsakar fosterskador och kognitiv försämring hos den nyfödda, särskilt vid höga doser (även om valproat ibland är det enda läkemedlet som kan kontrollera anfall, och anfall under graviditeten kan ha mer värsta resultat). Studier har visat att intag av folsyra kan minska risken för fosterskador i neuralröret.
Valproat hos äldre personer med demens orsakade ökad dåsighet. Av denna anledning har många människor slutat med sina mediciner. Hälften av personerna hos vilka det orsakade dåsighet hade också andra biverkningar (viktminskning och minskat matintag) [13] .
Läkemedlet är kontraindicerat vid kränkningar av levern och bukspottkörteln, hemorragisk diates . Du bör inte förskriva läkemedlet under de första 3 månaderna av graviditeten (vid ett senare tillfälle ordineras det i reducerade doser endast om andra antiepileptika är ineffektiva). Det finns en ökad risk för att utveckla neuralrörsdefekter, kraniofaciala defekter, anomalier i det kardiovaskulära systemet och andra fosterskador vid användning av natriumvalproat (liksom valproinsyra och divalproexnatrium) under graviditet. Litteraturen tillhandahåller data om fall av teratogen effekt vid användning av valproinsyra och dess salter under graviditet. Man bör också komma ihåg att läkemedlet passerar över i mjölken hos ammande kvinnor. Valproat ska inte ges till patienter med misstänkt mitokondriell sjukdom [14] [15] .
Valproinsyra kan förstärka effekten av andra antiepileptika ( fenytoin , lamotrigin , etc.), antidepressiva medel , antipsykotika . Därför bör dosen av dessa läkemedel minskas vid behov. Fenytoin minskar koncentrationen av valproinsyra i blodplasma , vilket leder till oförutsägbara interaktioner. I kombination med primidon ökar sannolikheten för toxicitet. Kombinerad användning med felbamat ökar oönskade biverkningar [16] :289-290 .
Kombinationen av valproinsyra med läkemedel som hämmar det centrala nervsystemet eller med MAO-hämmare leder till ökad sedering, kombinationen med klonazepam leder till förlängning av anfall [16] :290 .
Antikoagulantia , acetylsalicylsyra och valproinsyra förstärker ömsesidigt den hämmande effekten på trombocytaggregationen , vilket kräver strikt kontroll av blodkoagulationssystemet vid användning av dessa läkemedel, eftersom risken för blödningar ökar [16] :289 . Acetylsalicylsyra ersätter valproinsyra från dess association med proteiner, och detta leder till en kraftig ökning av nivån av dess fria fraktion i blodplasma, till en ökning av biverkningarna av valproinsyra och möjliga manifestationer av dess toxicitet [17] .
Risken för blödning uppstår också vid kombinerad användning av valproinsyra med dipyridamol, sulfinpyrazon [16] :289-290 .
Med kombinerad användning av valproinsyra med antacida innehållande aluminiumjoner förekommer dyspeptiska störningar mer sällan [16] :289 .
Kombinationen av valproinsyra med hepatotoxiska medel, isoniazid , karbamazepin , alkoholhaltiga läkemedel och drycker ökar risken för leverskador [16] :289 .
Den kombinerade användningen av valproinsyra och didanosin leder till en toxisk effekt på benmärgen [16] :289 .
Meflokin minskar effekten av valproinsyra, valproinsyra minskar effekten av natriumbensoat [16] :289 .
För stora mängder valproinsyra kan leda till dåsighet, skakningar, stupor, andningsdepression, koma, metabol acidos och dödsfall. I allmänhet ligger kontrollerade serum- eller plasmakoncentrationer av valproinsyra i intervallet 20–100 mg/l under kontrollerad behandling, men kan nå 150–1500 mg/l efter akut förgiftning. Serumnivåövervakning görs ofta med kommersiella immunanalysmetoder, även om vissa laboratorier använder gas- eller vätskekromatografi. Till skillnad från andra antiepileptika finns det för närvarande få gynnsamma bevis för övervakning av salivterapeutiska läkemedel. Salivnivåer av valproinsyra korrelerar inte bra med serumnivåer, delvis på grund av valproats svaga surhet (pKa 4,9).
Vid allvarlig förgiftning kan hemoperfusion eller hemofiltrering vara ett effektivt sätt att påskynda elimineringen av läkemedlet från kroppen. Underhållsbehandling bör ges till alla patienter som upplever överdosering och urinproduktion bör övervakas. Kompletterande L-karnitin är indicerat till patienter med akut överdos och även profylaktiskt till högriskpatienter. Acetyl-L-karnitin minskar hyperammonemi mindre markant än L-karnitin.
De flesta metoder för syntes av valproinsyra är baserade på alkylering av estrar av ättiksyraderivat innehållande en lätt avlägsnande elektronbortdragande substituent med propylhalogenider; utbytena av valproinsyra i denna grupp av metoder överstiger 80 %
Således är en av huvudmetoderna för syntes alkylering av cyanoättiksyraetylester med propylbromid i närvaro av natriumetoxid med ytterligare hydrolys och dekarboxylering av alkyleringsprodukten för att bilda valproinsyranitril och efterföljande hydrolys av nitrilen till valproinsyra [ 18] :
En relaterad metod är alkylering av acetoättiksyraester med propylbromid för att bilda 2,2-dipropylacetoättiksyraester med dess ytterligare retroklaisenklyvning under inverkan av natriumhydroxid; en metod för syntes genom alkylering av malonsyraester med ytterligare hydrolys och dekarboxylering av de resulterande 2 ,2-dipropylmalonester beskrivs också.
I färdiga doseringsformer används det både i form av en syra och i form av dess natriumsalt (natriumvalproat). VPA är flytande vid rumstemperatur, men det kan reagera med en bas som natriumhydroxid för att bilda natriumsaltet av valproat, som är ett fast ämne.
Det har antikonvulsiva (antiepileptika), centrala muskelavslappnande och lugnande effekter. Det förbättrar också det mentala tillståndet och humöret hos patienter och har antiarytmisk aktivitet (uppenbarligen på grund av aktiveringen av det centrala hämmande stressbegränsande GABAergic systemet, såväl som en direkt kardiotropisk effekt ).
Visar uttalade normotymiska egenskaper. Det har bland annat antiandrogena och antiprogestogena effekter [19] .
Läkemedlet absorberas lätt när det tas oralt, biotillgängligheten är 100%. Den maximala plasmakoncentrationen observeras efter 2 timmar Halveringstiden är cirka 8 timmar Den utsöndras huvudsakligen i urinen i form av konjugat eller oxidationsprodukter.
Jämviktskoncentration uppnås den 2:a-4:e behandlingsdagen, beroende på doseringsintervallen.
Appliceras på vuxna och barn med olika typer av epilepsi: med olika former av generaliserade anfall - små ( frånvaro , petit mal), stora (konvulsiva, grand mal) och polymorfa; med fokala anfall (motoriska, psykomotoriska, etc.). Läkemedlet är mest effektivt vid frånvarokramper och tidsmässiga pseudo-frånvaro.
Ta valproinsyra oralt under eller omedelbart efter en måltid. Börja med att ta små doser, öka dem gradvis under 1-2 veckor tills en terapeutisk effekt uppnås; välj sedan en individuell underhållsdos.
Den dagliga dosen för vuxna är i början av behandlingen 0,3-0,6 g (1-2 tabletter), därefter ökas den gradvis till 0,9-1,5 g. En engångsdos på 0,3-0,45 g. Den högsta dagliga dosen 2,4 g.
Dosen för barn väljs individuellt beroende på ålder, svårighetsgrad av sjukdomen, terapeutisk effekt. Vanligtvis är den dagliga dosen för barn 20-50 mg per 1 kg kroppsvikt, den högsta dagliga dosen är 60 mg/kg. Börja behandlingen med 15 mg/kg, öka sedan dosen varje vecka med 5-10 mg/kg tills önskad effekt uppnås. Den dagliga dosen är uppdelad i 2-3 doser. Det är bekvämt för barn att förskriva läkemedlet i form av en flytande doseringsform - acediprolsirap 5% (Sirupus Acediproli 5%), innehållande 50 mg av läkemedlet i 1 ml. Den erforderliga mängden sirap mäts med en doseringssked med uppdelningar på 2 5 och 5 ml.
Valproinsyra kan användas ensamt eller i kombination med andra antiepileptika.
Vid små former av epilepsi är användningen av endast valproinsyra vanligtvis begränsad.
Olika utländska företag tillverkar läkemedlet i form av tabletter (konvulsofin - kalciumvalproatdihydrat - 300 mg vardera), dragerade tabletter lösliga i tarmen, innehållande 150, 200 eller 300 mg valproinsyra / natriumvalproat, samt 500 mg ( depakin -500, encorate chrono 200, 300, 500 mg), långverkande filmdragerade tabletter (convulex - natriumvalproat - 300, 500 mg vardera); i form av kapslar (convulex - valproinsyra - 150, 300, 500 mg vardera), i form av en sirap (convulex - sirap för barn), innehållande 50 mg natriumvalproat per 1 ml, i form av en lösning (droppe) för oral administrering, innehållande 300 mg valproinsyra i 1 ml och som lösning för intravenös administrering (convulex) innehållande 100 mg/ml i 5 ml ampuller [21] .
2012 gick Abbott Pharmaceutical Corporation med på att betala 1,6 miljarder dollar i domstol för olaglig marknadsföring av valproinsyra för off-label- användning (inte för statligt godkända indikationer). Valproinsyra har annonserats illegalt, bland annat på äldreboenden för användning på äldre, som ett lugnande och antiaggressivt medel [22] [23] .
| Antiepileptika - ATC -kod N03A | |
|---|---|
| Barbiturater och deras derivat |
|
| Hydantoinderivat _ |
|
| Oxazolidinderivat _ |
|
| Succinimidderivat _ |
|
| bensodiazepinderivat _ | |
| Karboxamidderivat _ |
|
| Derivat av fettsyror |
|
| Övrig |
|
| * — läkemedlet är inte registrerat i Ryssland | |