Donepezil

Donepezil
Donepezil
Kemisk förening
IUPAC (RS)-2-[(1-bensyl-4-piperidyl)metyl]-5,6-dimetoxi-2,3-dihydroinden-1-on
Grov formel C24H29NO3 _ _ _ _ _
Molar massa 379,492 g/mol
CAS 120014-06-4
PubChem 3152
drogbank APRD00039
Förening
Klassificering
ATX N06DA02
Farmakokinetik
Biotillgänglig 100 (%)
Plasmaproteinbindning 96 %
Halveringstid 70 timmar
Exkretion 0,11-0,13 (l/h/kg)
Doseringsformer
belagda tabletter
Administreringsmetoder
Oral tablett, 5 & 10 mg
Andra namn
Aricept, Alzepil
 Mediafiler på Wikimedia Commons

Donepezil  är en centralt verkande acetylkolinesterashämmare som används vid behandling av Alzheimers sjukdom . Uppskattningar av läkemedlets effektivitet varierar. Kliniska prövningar pågår för en möjlig terapeutisk effekt av donepezil vid demens med Lewy-kroppar , [1] vaskulär demens . [2] .

Farmakologisk verkan

Antikolinesteras medel. Specifik och reversibel kolinesterashämmare . Genom att hämma kolinesteras i hjärnan blockerar det nedbrytningen av acetylkolin , som överför excitation till det centrala nervsystemet . En enkeldos på 5 mg eller 10 mg i Css åtföljs av hämning av kolinesterasaktivitet (uppskattad i erytrocytmembran ) med 63,6 respektive 77,3 %. Det bromsar utvecklingen av Alzheimers sjukdom, minskar svårighetsgraden av kognitiva symtom, återställer i vissa fall den dagliga aktiviteten för patienter och underlättar deras vård. Korrigerar beteendestörningar, minskar apati, hallucinationer och tanklösa repetitiva rörelser.

Farmakokinetik

Tid för att nå maximal koncentration efter oral administrering: 3-4 h. Plasmakoncentrationer och effekt ökar i proportion till dosen. Mat påverkar inte absorptionen. Kommunikation med plasmaproteiner -  95%. Sambandet med plasmaproteiner av den aktiva metaboliten, 6-O-desmetyldonepezil, är okänd. Fördelningen har inte studerats. Donepezil och/eller dess metaboliter kan finnas kvar i kroppen i mer än 10 dagar. Metaboliseras av cytokrom P450-systemet med bildning av många metaboliter; några av dem är inte installerade. Halveringstiden  är 70 timmar, upprepad användning av läkemedlet en gång om dagen leder gradvis till skapandet av Css, vilket uppnås inom 3 veckor efter behandlingens början. Vid steady state förändras inte plasmakoncentrationen av donepezil och motsvarande farmakodynamiska aktivitet signifikant under dagen. Utsöndras oförändrat via njurarna . Efter en enstaka administrering av 5 mg är koncentrationen av oförändrad donepezil i plasma 30 % av den administrerade dosen, 6-O-desmetyldonepezil är 11 % (den enda metaboliten med liknande aktivitet som donepezilhydroklorid), donepezil-cis-N-oxid är 9%, 5-O-desmetyldonepezil - 7% och glukuronkonjugat 5-O-desmetyldonepezil - 3%. Ungefär 57 % av den administrerade dosen återfanns i urinen (17 % oförändrad) och 14,5 % i avföringen . Kön, ras och tobaksrök påverkar inte plasmakoncentrationerna av donepezil signifikant.

Kontraindikationer

Överkänslighet (inklusive mot piperidinderivat ).

Varning

Rytmstörningar, magsår och duodenalsår , KOL (inklusive bronkial astma ), allmän anestesi , samtidig användning av NSAID, antikolinergika eller andra kolinesterashämmare, barndom, graviditet , amning .

Doseringsregim

Inuti, på kvällen (strax före sänggåendet), vid en initial dos på 5 mg 1 gång per dag i en månad, om nödvändigt, kan dosen ökas till 10 mg / dag. Den maximala dosen är 10 mg (vanligtvis åtföljs en ytterligare dosökning inte av en ytterligare ökning av effekten). Underhållsbehandling kan fortsätta så länge som den terapeutiska effekten bibehålls.

Biverkningar

Illamående , kräkningar , dyspepsi , diarré , huvudvärk , yrsel , trötthet, sömnlöshet , kramper , svimning, bradykardi , SA-blockad , AV-blockad , ökad CPK-aktivitet.

Överdosering

Symtom

Kolinerg kris (svårt illamående, kräkningar, salivutsöndring, ökad svettning, bradykardi, sänkt blodtryck , andningsdepression, kollaps , kramper ). Ökande myasthenia gravis är möjlig , vilket kan vara dödligt om andningsmusklerna påverkas.

Behandling

Som motgift kan intravenöst atropin användas i en initial dos på 1-2 mg, därefter väljs dosen beroende på effekten. Symtomatisk terapi. Det är inte känt om donepezil och/eller dess metaboliter avlägsnas genom dialys ( hemodialys , peritonealdialys eller hemofiltrering ).

Särskilda instruktioner

Det finns ingen erfarenhet av att använda läkemedlet under graviditet och amning. Det är inte känt om läkemedlet utsöndras i bröstmjölk . Behandlingen bör ske under överinseende av en läkare med erfarenhet av diagnos och hantering av Alzheimers sjukdom. Sjukdomen ska diagnostiseras i enlighet med allmänt accepterade rekommendationer (t.ex. DSM IV, ICD 10). Behandling med donepezil ska endast påbörjas om en vårdgivare finns tillgänglig för att kontinuerligt övervaka patientens pillerintag. Underhållsbehandling kan fortsätta så länge som den terapeutiska effekten av läkemedlet bibehålls. I detta avseende bör effekten av donepezil utvärderas regelbundet. Lämpligheten av att avbryta behandlingen bör diskuteras när dess effekt försvinner. Individuellt svar på donepezil kan inte förutsägas. Läkemedlets effekt hos patienter med svår Alzheimers demens, andra typer av demens, liksom andra typer av minnesstörningar (till exempel åldersrelaterad kognitiv försämring) har inte studerats. Donepezil kan öka svårighetsgraden av neuromuskulär blockad orsakad av depolariserande muskelavslappnande medel under allmän anestesi. På grund av sin farmakologiska verkan kan kolinesterashämmare ha vagotoniska effekter (till exempel bradykardi). Möjligheten till sådana störningar är av större betydelse för patienter med HOCM eller med SA- eller AV-blockad. Patienter med risk att utveckla sår , såsom patienter med magsår i anamnesen eller patienter som får NSAID , bör övervakas noggrant under behandlingen . Samtidigt, i kliniska studier, var det ingen ökning av förekomsten av magsår eller gastrointestinal blödning jämfört med placebo . Antikolinesterasläkemedel kan orsaka urinretention, även om denna effekt inte har setts i kliniska studier. Man tror att kolinesterashämmare i viss utsträckning kan orsaka generaliserade anfall (konvulsiv aktivitet kan också vara en manifestation av Alzheimers sjukdom). I placebokontrollerade kliniska prövningar har behandlingens varaktighet över 6 månader inte studerats.

Stereokemi

Donepezil är ett racemat , dvs en 1:1 blandning av följande två enantiomerer: [3]

Donepezil Enantiomer

( R )-enantiomer
( S )-enantiomer

Interaktion

Cytokrom P450-hämmare ( ketokonazol , kinidin , itrakonazol , erytromycin , fluoxetin ) ökar, medan inducerare ( rifampicin , fenytoin , karbamazepin , etanol ) minskar blodkoncentrationen . Effekten ökas oförutsägbart av kolinerga stimulantia, försvagad av kolinerga blockerare. Med samtidig utnämning av läkemedel för allmän anestesi ökar NSAID-preparat sannolikheten för biverkningar.

Anteckningar

  1. ↑ Rojas-Fernandez CH Framgångsrik användning av donepezil för behandling av demens med Lewy-kroppar  //  Ann Pharmacother : journal. - 2001. - Februari ( vol. 35 , nr 2 ). - S. 202-205 . — PMID 11215841 .  (inte tillgänglig länk)
  2. ↑ Malouf R., Birks J.  Donepezil för vaskulär kognitiv försämring  // Cochrane Database of Systematic Reviews . - 2004. - Nej . 1 . — P. CD004395 . - doi : 10.1002/14651858.CD004395.pub2 . — PMID 14974068 .
  3. ↑ Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): Rote Liste 2017 - Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte) . Rote Liste Service GmbH, Frankfurt/Main, 2017, Aufl. 57, ISBN 978-3-946057-10-9 , S. 178.


  Gå till Wikidata-objektet  Ordböcker och uppslagsverk