Prokainamid

Prokainamid  (novokainamid) är ett klass Ia antiarytmiskt läkemedel som har en membranstabiliserande effekt.

Historik

Prokainamid godkändes av US FDA den 2 juni 1950 under varumärket Pronestyl På grund av Indonesiens förlust under andra världskriget , källan till cinchona alkaloid , föregångaren till kinidin , minskade konsumtionen av läkemedlet avsevärt. Detta ledde till forskning om nya antiarytmika . Som ett resultat har prokain visat sig ha liknande hjärteffekter som kinidin. [1] 1936 undersöktes det av Mautz att genom att applicera det direkt på myokardiet ändrades kammartröskeln för elektrisk stimulering

Farmakologisk verkan

Antiarytmiskt läkemedel klass Ia, har en membranstabiliserande effekt. Det hämmar den inkommande snabba Na + -strömmen , minskar depolariseringshastigheten i fas 0. Hämmar ledning, saktar ner repolarisering. Minskar excitabiliteten av myokardiet i förmaken och ventriklarna . Ökar varaktigheten av den effektiva refraktärperioden för aktionspotentialen (i det drabbade myokardiet - i större utsträckning). Överledningsnedgången, som observeras oavsett vilopotential, är mer uttalad i förmaken och ventriklarna, mindre i AV-noden . Den indirekta m-antikolinerga effekten, jämfört med kinidin och disopyramid , är mindre uttalad, därför observeras vanligtvis inte en paradoxal förbättring av AV -överledning. Påverkar fas 4-depolarisering, minskar automatismen hos det intakta och påverkade myokardiet, hämmar funktionen av sinusknutan och ektopiska pacemakers hos vissa patienter. Den aktiva metaboliten - N-acetylprokainamid (N-APA) har en uttalad aktivitet av klass III antiarytmika, förlänger varaktigheten av verkanspotentialen. Det har en svag negativ inotrop effekt (utan en signifikant effekt på blodcirkulationens minutvolym ). Det har vagolytiska och vasodilaterande egenskaper, vilket orsakar takykardi och en minskning av blodtrycket , totalt perifert vaskulärt motstånd . Elektrofysiologiska effekter manifesteras i breddningen av QRS-komplexet och förlängningen av PQ- och QT- intervallen . Tiden för att uppnå maximal effekt när den tas oralt är 60-90 minuter, vid intravenös administrering - omedelbart, vid intramuskulär administrering - 15-60 minuter.

Farmakokinetik

Absorption  - upp till 95%, snabbt. Biotillgänglighet  - 85%, anslutning till plasmaproteiner  - 15-20%. TCmax vid oralt intag - 1-2 timmar, Cmax i plasma  - 10 μg / ml. Penetrerar genom blod-hjärnbarriären och placentabarriären , utsöndras i bröstmjölk . Det har effekten av "first pass", metaboliseras i levern med bildandet av en aktiv metabolit  - N-APA. Cirka 25 % av den administrerade prokainamiden omvandlas till den indikerade metaboliten, men vid snabb acetylering eller vid kronisk njursvikt omvandlas 40 % av dosen. Vid kronisk njursvikt eller kronisk hjärtsvikt ackumuleras metaboliten snabbt i blodet till toxiska koncentrationer, medan koncentrationen av prokainamid förblir inom acceptabla gränser. T ½  - 2,5-4,5 timmar; med kronisk njursvikt - 11-20 timmar; N-APA - ca 6 h. Utsöndras via njurarna (50-60% oförändrat), med galla . Prokainamid och N-APA elimineras genom hemodialys , men inte genom peritonealdialys .

Indikationer

Supraventrikulära arytmier: förmaksflimmer och/eller förmaksfladder (inklusive paroxysmalt), takykardi (inklusive WPW-syndrom ), förmaksextrasystol , ventrikulära arytmier (takykardi, ventrikulär extrasystol).

Kontraindikationer

Överkänslighet , AV-block II-III st. (förutom när du använder en pacemaker ), fladder eller flimmer i ventriklarna, arytmier mot bakgrund av förgiftning med hjärtglykosider , leukopeni .

Varning

Myokardinfarkt , grenblock , myasthenia gravis , lever- och/eller njursvikt , systemisk lupus erythematosus (inklusive anamnesen ), bronkialastma , dekompenserad kronisk hjärtsvikt, ventrikulär takykardi med kranskärlsocklusion , kirurgiska ingrepp, förlängda kirurgiska ingrepp (dencludry) QT-intervallet, arteriell hypotoni, svår ateroskleros , myasthenia gravis , hög ålder.

Frisättningsform och doseringsschema

Prokainamid administreras intravenöst, intramuskulärt eller oralt. Vuxna. För intravenös administrering frigörs 5 ml ampuller med en lösning på 100 mg / ml. Innehållet i ampullen späds i 0,9% NaCl-lösning eller 5% dextroslösning och injiceras långsamt med en hastighet av högst 50 mg/min under kontroll av blodtryck och EKG. Om nödvändigt, upprepa introduktionen med samma dos var 5:e minut, tills effekten uppnås eller upp till en total dos på 1000 mg. För att förhindra återutveckling av arytmi kan infusion utföras med en hastighet av 2-6 mg / min. Efter att ha stoppat arytmin är intramuskulär administrering möjlig för att bibehålla effekten - 0,5-1 g (upp till 2-3 g / dag), men orala eller intravenösa administreringsvägar är att föredra.

För oral administrering produceras 250 mg tabletter. För förmaksarytmier som inte kräver akut behandling är laddningsdosen 1,25 g, därefter 0,75 g var 1-2:e timme vid behov och, med hänsyn till tolerans, 0,5-1 g var 2-3:e timme.Underhållsdosen är 0,5- 1 g, in beroende på effektivitet och tolerabilitet, var 4-6:e timme För ventrikulära arytmier som inte kräver akut behandling är laddningsdosen 50 mg / kg / dag i 8 uppdelade doser (var 3:e timme), om nödvändigt, dosen justeras. Långverkande tabletter - underhållsdos för supraventrikulära arytmier: oralt, 1 g var 6:e ​​timme; med ventrikulära arytmier - 50 mg / kg / dag i 4 uppdelade doser (var 6:e ​​timme), om nödvändigt justeras dosen. När man byter till oral administreringsväg efter avslutad intravenös infusion, ges den första dosen efter 3-4 h. Den maximala underhållsdosen för vuxna är 6 g/dag. Barn. Inuti, 12,5 mg / kg eller 375 mg / m 2 kroppsyta 4 gånger om dagen. Vid kronisk njursvikt är intervallet mellan doserna 4 timmar ( CC (kreatininclearance) mer än 50 ml/min), 6-12 timmar (CC 10-50 ml/min), 12-24 timmar (CC mindre än 10 ml /min). Vid kronisk hjärtsvikt II-III st. den dagliga dosen minskas med 25 %. Om en dos glöms bort ska den tas så snart som möjligt inom 2 timmar (4 timmar för tabletter med förlängd frisättning); ta inte om det hittas senare; dubbla inte doser.

Biverkningar

Från nervsystemet: hallucinationer , depression , myasthenia gravis , yrsel , huvudvärk , kramper , psykotiska reaktioner med produktiva symtom, ataxi .
Från matsmältningssystemet: bitterhet i munnen.
Från de hematopoetiska organens och hemostassystemet: vid långvarig användning - hämning av benmärgshematopoiesen ( leukopeni , trombocytopeni , neutropeni , agranulocytos , hypoplastisk anemi ), hemolytisk anemi med ett positivt Coombs-test .
Från sinnena: smakstörningar.
Från sidan av det kardiovaskulära systemet: sänkning av blodtrycket, ventrikulär paroxysmal takykardi. Vid snabb intravenös administrering, kollaps , försämrad atriell eller intraventrikulär överledning är asystoli möjlig .
Allergiska reaktioner: hudutslag.
Andra: vid långvarig användning - läkemedel lupus erythematosus (hos 30% av patienterna med en behandlingstid på mer än 6 månader). Mikrobiella infektioner, försenade läkningsprocesser och blödande tandkött beror sannolikt på risken för leukopeni och trombocytopeni.

Överdosering

Symtom: förvirring, oliguri , svimning, dåsighet, svår yrsel (särskilt hos äldre patienter), snabba eller oregelbundna hjärtslag , illamående , kräkningar , diarré , aptitlöshet , minskad amplitud av QRS-komplexet och T-vågen , sänkning av blodtrycket , kollaps, AV-blockad, ventrikulär paroxysmal takykardi, asystoli.
Behandling: om det tas nyligen - magsköljning , användning av läkemedel som försurar urinen ; hemodialys; med sänkt blodtryck - införandet av noradrenalin eller fenylefrin .

Särskilda instruktioner

Ta på "tom" mage (1 timme före måltid eller 2 timmar efter måltid), med ett glas vatten för snabbare absorption, eller med mat eller mjölk för att förhindra irritation av magslemhinnan ; för tabletter med förlängd frisättning, svälj hela, bryt inte, krossa eller tugga. Före intravenös användning är det nödvändigt att späda, injicera med en hastighet som inte överstiger 50 mg / min; bör endast tas på sjukhus. Under behandlingen är det nödvändigt att övervaka blodtryck, EKG , formler för perifert blod , särskilt antalet leukocyter (varannan vecka under de första tre månaderna av behandlingen, sedan med längre intervall). Efter långvarig underhållsbehandling har cirka 80 % av patienterna en ökning av titern av antinukleära antikroppar, oftast 1-12 månader efter behandlingens början (och därför, när symtom som liknar systemisk lupus erythematosus uppträder, är det nödvändigt att regelbundet fastställa titern av antinukleära antikroppar). Leukopeni är mer sannolikt med långverkande formuleringar, särskilt efter hjärt- eller kärlkirurgi . Det noteras vanligtvis under de första 3 månaderna av behandlingen ( blodvärdet återställs några veckor efter avbrytandet). När det används till barn kan högre doser krävas för att bibehålla terapeutiska koncentrationer; äldre människor är mer benägna att utveckla hypotoni. Försiktighet krävs vid tolkning av laboratorieresultat (möjlig påverkan på testresultat). Vid administrering under graviditet finns det en potentiell risk för maternell hypotoni, vilket kan leda till uteroplacental insufficiens . Under behandlingsperioden måste försiktighet iakttas när du kör fordon och deltar i andra potentiellt farliga aktiviteter som kräver en ökad koncentration av uppmärksamhet och hastigheten på psykomotoriska reaktioner.

Interaktion

Förstärker effekten av antiarytmiska, hypotensiva, antikolinerga och cytostatiska läkemedel, muskelavslappnande medel , biverkningar av bretyliumtosylat . Vid samtidig användning med antihistaminläkemedel kan atropinliknande effekter förstärkas; med pimozode  - förlängning av QT-intervallet. Minskar aktiviteten av antimyasteniska läkemedel. Cimetidin minskar renal clearance av prokainamid och förlänger T 1/2 . Vid kombinationsbehandling med antiarytmika klass III ökar risken för att utveckla en arytmogen effekt. Läkemedel som dämpar benmärgshematopoiesen ökar risken för myelosuppression .

Anteckningar

1. ↑ MJA Walker: Antiarytmisk läkemedelsforskning. Br J Pharmacol 2006;147;S222-S231. doi:10.1038/sj.bjp.0706500

Länkar