Martin-Bells syndrom

Martin-Bells syndrom (fragilt X-syndrom, fragilt X-syndrom , FraX (av engelska  fragile  - fragile, brittle)) är en ärftlig sjukdom .

Utvecklingen av syndromet är förknippad med expansionen av enkla trinukleotider (CHG) i X-kromosomen och leder till otillräckligt uttryck av FMR1-proteinet, vilket är nödvändigt för den normala utvecklingen av nervsystemet. Det finns fyra huvudtillstånd i den kromosomala regionen som påverkas av Fragilt X-syndrom, vilka är relaterade till förlängningen av repetitiva CHH-sekvenser. Det normala antalet repetitioner (inget syndrom) är från 29 till 31. Premutation är från 55 till 200 repetitioner (syndromet utvecklas inte). Full mutation - mer än 200 upprepningar (vanligtvis från 230 till 4000), där syndromet manifesterar sig. Ett mellantillstånd, eller gråzonsalleler, är från 40 till 60 upprepningar [2] .

Historik

1943 beskrev James Martin (James Purdon Martin) och Julia Bell först en familj där mental retardation ärvdes på ett könsbundet sätt [3] . I denna engelska familj föddes 11 utvecklingsstörda manliga barn med en mental ålder på 2-4 år av intellektuellt normala mödrar [3] . I två fall hade kvinnor i denna familj ett relativt litet intellektuellt underskott [3] . 1969 avslöjade Hebert Lubs, som genomförde en cytogenetisk undersökning, en sekundär förträngning på X-kromosomens långa arm vid Xq27-28- lokuset hos en patient med Martin-Bells syndrom .

Fördelningsfrekvensen är 1:1000-1:2000 nyfödda pojkar.

Etiologi

Fragilt X-syndrom utvecklas som ett resultat av en mutation i FMR1-genen på X-kromosomen. En mutation i denna gen förekommer hos ungefär en av 2 000 män och en av 259 kvinnor. Prevalensen av själva sjukdomen är ungefär 1 av 4 000 män och 6 000 kvinnor [4] .

Expansion av upprepade CHG-kodon leder till DNA- hypermetylering i promotorn av FMR1-genen och, som ett resultat, det faktiska upphörandet av dess uttryck .

Det föreslås att onormal metylering av FMR1-genpromotorn vid Xq27.3-lokuset är ansvarig för bildandet av bräcklighetsstället för X-kromosomen. Enligt denna cytogenetiska egenskap fick Martin-Bells syndrom sitt andra namn - fragilt X-syndrom.

Mutation av FMR1-genen leder till undertryckande av transkription av FMR1-proteinet. Hos friska individer tros FMR1 reglera en betydande mRNA -population : FMR1 spelar en viktig roll i inlärning och minne, och är också involverad i axonutveckling , synapsbildning och uppkomsten och utvecklingen av neurala anslutningar [5] .

Arv

Fragilt X-syndrom är en könsbunden dominant sjukdom med minskad penetrans [6] .

Män har en X-kromosom respektive, om den innehåller en mutant allel utvecklar bäraren sjukdomen. Kvinnor bär på två X-kromosomer, så deras chans att få den normala allelen fördubblas. En kvinna med en muterad FMR1-gen kan vara symtomatisk eller frisk. Även om den andra X-kromosomen kan fungera som backup, är endast en X-kromosom aktiv i varje enskild cell, på grund av inaktiveringen av den andra .

En man med en ömtålig X-kromosom kan inte föra den vidare till någon av sina söner, bara till alla sina döttrar. En kvinna med en mutant kromosom har samma chans att överföra den till både döttrar och söner med en sannolikhet på 50 %. Nedärvningen av Fragilt X Syndrome ökar vanligtvis med varje ny generation, ett fenomen som kallas Sherman Paradox .

Patogenes

I början av 1990-talet sekvenserades genen för Martin-Bells syndrom . De erhållna resultaten visade att grunden för kliniska manifestationer och cytogenetiskt detekterad bräcklighet hos X-kromosomen i denna sjukdom är en multipel ökning av antalet CHH-trinukleotidupprepningar. Det visade sig att hos friska individer varierar antalet av dessa upprepningar i X-kromosomen från 6 till 54, och en ökning av detta antal över 200 upprepningar leder till fenomenet med en bräcklig X-kromosom och den kliniska manifestationen av sjukdomen. Pre-mutationstillstånd - när CHH-upprepningar är från 55 till 200: sjukdomen hos sådana människor manifesterar sig inte i en typisk form, men det är mycket troligt att det kommer att manifestera sig i deras ättlingar.

Expansionen av trinukleotidupprepningar sker under gametogenes . Övergången från ett pre-mutationstillstånd till en fullständig mutation är endast möjlig när genen överförs från modern, det vill säga "viktningen" av allelen sker under oogenes .

Klinisk bild

Pojkar föds med en stor kroppsvikt - från 3,5 till 4 kg. Det första tecknet som får en att misstänka en sjukdom är makroorchism (en ökning av storleken på testiklarna) i frånvaro av endokrin patologi . Det finns också vissa fenotypiska drag: ett stort huvud med en hög och bred panna, ett långt ansikte med en förstorad haka, en något tillplattad mittdel av ansiktet, en trubbig, lätt näbbformad nosspets. Öronen är stora, ibland utskjutande, lågt ansatta. Händerna och fötterna är breda, fingrarnas distala falanger är också breda, lederna har ökad rörlighet. Huden är ofta hyperelastisk. Ofta finns det ljusa iris, blont hår. Det är inte nödvändigt att uppfylla alla tecken - det kan finnas en eller flera.

Neurologiska symtom är ospecifika, definierade som hos alla barn med mental retardation . Det finns viss muskelhypotoni , diskordination av rörelser. Det kan också förekomma oculomotoriska, pyramidala och extrapyramidala störningar.

Huvudsymptomet på syndromet är intellektuell underutveckling och säreget tal. Sådana patienter talar snabbt, inkonsekvent, det finns uttalad ekolali och uthållighet (mumlande tal). Graden av mental retardation vid Martin-Bells syndrom varierar mellan måttlig och lindrig utvecklingsstörning [7] . Det kan också förekomma beteendestörningar i form av aggressivitet, motorisk disinhibition. Som en av de vanliga psykopatologiska egenskaperna noterades symtom som liknar autism : stereotyper , ekolali , mutism , självskada , svår ögonkontakt och intolerans mot beröring [7] . Men till skillnad från autistiska barn tenderar dessa barn att kommunicera [7] . Det är också studsande, klappande händer, vänder sig runt sin axel, skakar med penslar, "manege" spring, olika grimaser, monotont gnällande.

Utöver ovanstående kan dessa barn ha tecken på autism i tidig barndom .

Diagnostik

Fragilt X-syndrom diagnostiseras genom att bestämma antalet CHG-repetitioner och deras metyleringsstatus med hjälp av restriktionsendonukleas och Southern blotting .

Denna sjukdom hänvisar till sjukdomar av expansion (expansion är en kraftig ökning av antalet kopior av repetitiva sektioner av DNA- molekylen (upprepningar) hos individer i efterföljande generationer av stamtavlan). Fenomenet med expansion av antalet trinukleotidupprepningar (CHG) upptäcktes först under den molekylärgenetiska studien av detta syndrom.

Tidigare baserades diagnosen Martin-Bells syndrom på data från klinisk och genealogisk analys och resultaten av en cytogenetisk studie av patientens celler odlade på ett speciellt medium med brist på folsyra. Vid detektering av X-kromosomnedbrytningar i Xq27.3-lokuset råder ingen tvekan om diagnosen av syndromet.

Behandling

Det finns inget botemedel mot Fragilt X-syndrom, men man hoppas att ytterligare forskning om orsakerna till sjukdomen kommer att ge nya terapeutiska alternativ. För närvarande kan symtom lindras med kognitiv beteendeterapi, specifik utbildning , medicinering och, om det behövs, behandling för fysiska avvikelser. Individer med en familjehistoria av Fragilt X-syndrom bör få genetisk rådgivning när de planerar en graviditet [8] .

Eftersom, i ett experiment, upptäckten av skörhet kunde hittas i en folatfattig miljö, har det föreslagits att behandla sådana barn med folsyra .

Effekten av behandling hos barn är mer uttalad än hos vuxna: aggression försvinner, uppmärksamhet ökar, motorik och tal förbättras .

De försöker också behandla sådana patienter med psykostimulerande medel .

Anteckningar

1. ↑ Databas för sjukdomsontologi  (engelska) - 2016.
2. ↑ Sherman, S. Epidemiology // Fragilt X-syndrom, diagnosbehandling och forskning  (eng.) / Hagerman, RJ; Hagerman, PJ. — 3:a. — Baltimore: Johns Hopkins University Press, 2002. - ISBN 0801868432 .
3. ↑ 1 2 3 J. Purdon Martin, Julia Bell. En stamtavla över mentala defekter som visar könskoppling  (engelska)  // Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry : journal. - 1943. - Vol. 6 , nr. 3-4 . - S. 154-157 . - doi : 10.1136/jnnp.6.3-4.154 . — PMID 21611430 .
4. ↑ Nolin SL, Brown WT, Glicksman A., et al. Expansion av den ömtåliga X CGG-upprepningen hos kvinnor med premutation eller intermediära alleler  (engelska)  // Am. J. Hum. Genet. : journal. - 2003. - Vol. 72 , nr. 2 . - S. 454-464 . - doi : 10.1086/367713 . — PMID 12529854 .
5. ↑ Bassell GJ, Warren ST Fragilt X-syndrom: förlust av lokal mRNA-reglering förändrar synaptisk utveckling och  funktion //  Neuron : journal. - Cell Press , 2008. - Vol. 60 , nej. 2 . - S. 201-214 . - doi : 10.1016/j.neuron.2008.10.004 . — PMID 18957214 .
6. ↑ Garber KB, Visootsak J., Warren ST  Fragile X syndrome  // Eur J Hum Genet : journal. - 2008. - Vol. 16 , nr. 6 . — S. 666 . - doi : 10.1038/ejhg.2008.61 . — PMID 18398441 . Arkiverad från originalet den 4 november 2012.
7. ↑ 1 2 3 N. N. Ivanets, Yu. G. Tyulpin, V. V. Chirko, M. A. Kinkulkina. Psykiatri och missbruk: En lärobok . - M. : GEOTAR-Media, 2006. - S.  596 . — 832 sid. — ISBN 5-9704-0197-8 .
8. ↑ Hagerman RJ, Berry-Kravis E., Kaufmann WE et al. Framsteg i behandlingen av fragilt X-syndrom  (engelska)  // Pediatrics. — American Academy of Pediatrics, 2009. - Vol. 123 , nr. 1 . - s. 378-390 . - doi : 10.1542/peds.2008-0317 . — PMID 19117905 .

Länkar

• Amerikanska forskare botade mental retardation hos möss. Medportal.ru
• Fragilt X-syndrom. Per. från engelska. N. D. Firsova (2018)

Ordböcker och uppslagsverk	Britannica (online)
I bibliografiska kataloger	BNF : 12261022k GND : 4324268-6 J9U : 987007548098505171 LCCN : sh85051162 NKC : ph1141096