Ubiquitin karboxiterminalt hydrolas L1

Ubiquitin-karboxiterminalt hydrolas L1 ( EG-kod 3.1.2.15 , ubiquitin-C-terminalt hydrolas , UCH-L1 ) är ett deubiquitinerande enzym .

Funktion

UCH-L1 är en medlem av en familj av gener vars produkter hydrolyserar små C-terminala ubiquitinaddukter för att bilda ubiquitinmonomeren . Uttryck av UCH-L1 är mycket specifikt för neuroner och celler i det diffusa neuroendokrina systemet och deras tumörer. Det är allmänt närvarande i alla neuroner (som utgör 1–2% av det totala hjärnproteinet), och uttrycks specifikt i neuroner och testiklar / äggstockar [1] [2] .

Den katalytiska triaden av UCH-L1 innehåller cystein i position 90, aspartat i position 176 och histidin i position 161, vilka är ansvariga för dess hydrolasaktivitet [ 3] .

Relevans för neurodegenerativa störningar

En punktmutation (I93M) i genen som kodar för detta protein tros vara orsaken till Parkinsons sjukdom i en tysk familj, även om detta fynd är kontroversiellt eftersom inga andra patienter med Parkinsons sjukdom har hittats med denna mutation [4] [5] .

Dessutom har en (S18Y) polymorfism i denna gen visat sig vara associerad med en minskad risk för Parkinsons sjukdom [6] . I synnerhet har denna polymorfism visat sig ha antioxidantaktivitet [7] .

En annan potentiellt skyddande funktion hos UCH-L1 är dess förmåga att stabilisera monoubiquitin , en viktig komponent i ubiquitin-proteasomsystemet . Man tror att genom att stabilisera ubiquitinmonomerer och därigenom förhindra deras nedbrytning, ökar UCH-L1 den tillgängliga poolen av ubiquitin som ska märkas på proteiner avsedda för proteasomnedbrytning [8] .

Genen är också associerad med Alzheimers sjukdom och krävs för normal synaptisk och kognitiv funktion [9] . Förlust av UCH -L1 ökar känsligheten hos pankreasbetaceller för programmerad celldöd , vilket indikerar att detta protein spelar en skyddande roll i neuroendokrina celler och illustrerar kopplingen mellan diabetes och neurodegenerativa sjukdomar [10] .

Patienter med tidig neurodegeneration som hade en orsakande mutation i UCH-L1-genen (specifikt i den ubiquitinbindande domänen, E7A) uppvisar blindhet , cerebellär ataxi, nystagmus , dysfunktion i ryggraden och dysfunktion av övre motorneuron [11] .

Ektopiskt uttryck

Även om uttrycket av UCH-L1-proteinet är specifikt för neuroner och testikel-/äggstocksvävnad, har det visat sig uttryckas i vissa lungtumörcellinjer [12] . Detta onormala uttryck av UCH-L1 har varit inblandat i cancerbildning och har lett till beteckningen av UCH-L1 som en onkogen [13] . Dessutom finns det bevis för att UCH-L1 kan spela en roll i patogenesen av membranös glomerulonefrit, eftersom de novo uttryck av UCH-L1 i podocyter har observerats i PHN, en råttmodell av humant mGN [14] . Detta UCH-L1-uttryck tros orsaka åtminstone partiell podocythypertrofi [15] .

Proteinstruktur

Human UCH-L1 och det närbesläktade proteinet UCHL3 har en av de mest komplexa knutstrukturerna som någonsin hittats i ett protein, med fem knutkorsningar. Det antas att nodens struktur kan öka proteinets motståndskraft mot nedbrytning i proteasomen [16] [17] .

Konformationen av UCH-L1-proteinet kan också vara ett viktigt tecken på neuroprotektion eller patologi. Till exempel har UCH-L1- dimeren visat sig uppvisa potentiellt patogen ligasaktivitet och kan leda till den tidigare nämnda ökningen av a-synukleinaggregation [18] . S18Y UCH-L1-polymorfismen har visat sig vara mindre benägen för dimerisering [8] .

Interaktioner

Ubiquitin carboxy-terminal hydrolas L1 har visats interagera med subenhet 5 av den konstitutiva fotomorfogena homologen COP9 [19] .

UCH-L1 har också visats interagera med α-synuklein , ett annat protein som är involverat i patologin för Parkinsons sjukdom . Denna aktivitet rapporteras vara resultatet av dess ubiquitilliligasaktivitet, som kan vara associerad med en patogen I93M-mutation i genen [18] .

På senare tid har UCH-L1 visats interagera med E3-ligas, parkin . Parkin har visat sig binda och ubiquitinylera UCH-L1, vilket främjar lysosomal nedbrytning av UCH-L1 [20] .

Se även

• Ubiquitin carboxyterminal esteras L3  - UCHL3 gen
• Alfa synuklein
• Parkinsons sjukdom
• Proteasom

Anteckningar

1. ^ "Isolering av PGP 9.5, ett nytt humant neuronspecifikt protein detekterat genom högupplöst tvådimensionell elektrofores". Journal of Neurochemistry . 40 (6): 1542-7. Jun 1983. doi : 10.1111/j.1471-4159.1983.tb08124.x . PMID  6343558 .
2. ↑ Entrez-gen: UCHL1 ubiquitin carboxyl-terminal esteras L1 (ubiquitin thiolesterase) . (obestämd)
3. ^ "Strukturell grund för konformationell plasticitet av Parkinsons sjukdomsassocierade ubiquitinhydrolas UCH-L1". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 103 (12): 4675-80. Mar 2006. doi : 10.1073/pnas.0510403103 . PMID  16537382 .
4. ↑ "Ubiquitin-vägen vid Parkinsons sjukdom". naturen . 395 (6701): 451-2. Okt 1998. DOI : 10.1038/26652 . PMID  9774100 .
5. ↑ "Ile93Met-mutationen i genen ubiquitin carboxy-terminal-hydrolase-L1 observeras inte i europeiska fall med familjär Parkinsons sjukdom". Neurovetenskapsbrev . 270 (1): 1-4. Jul 1999. doi : 10.1016/ s0304-3940 (99)00465-6 . PMID  10454131 .
6. ^ "ACT- och UCH-L1-polymorfismer vid Parkinsons sjukdom och debutålder". Rörelsestörningar . 17 (4): 767-71. Jul 2002. DOI : 10.1002/mds.10179 . PMID  12210873 .
7. ^ "Den S18Y polymorfa varianten av UCH-L1 ger en antioxidantfunktion till neuronala celler". Human molekylär genetik . 17 (14): 2160-71. Jul 2008. doi : 10.1093/hmg/ ddn115 . PMID 18411255 . 
8. ↑ 1 2 "Ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 binder till och stabiliserar monoubiquitin i neuron". Human molekylär genetik . 12 (16): 1945-58. Aug 2003. DOI : 10.1093/hmg/ddg211 . PMID  12913066 .
9. ^ "Ubiquitin hydrolas Uch-L1 räddar beta-amyloid-inducerade minskningar i synaptisk funktion och kontextuellt minne". cell . 126 (4): 775-88. Aug 2006. DOI : 10.1016/j.cell.2006.06.046 . PMID  16923396 .
10. ^ "Ubiquitin C-terminal hydrolas L1 krävs för pankreatisk betacells överlevnad och funktion under lipotoxiska tillstånd". Diabetologi . 55 (1): 128-40. Jan 2012. doi : 10.1007/s00125-011-2323-1 . PMID  22038515 .
11. ^ "Recessiv funktionsförlust av det neuronala ubiquitinhydrolaset UCHL1 leder till tidig progressiv neurodegeneration". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 110 (9): 3489-94. feb 2013. doi : 10.1073/ pnas.1222732110 . PMID23359680 . _ 
12. ^ "Upptäckt av inhibitorer som belyser rollen av UCH-L1-aktivitet i H1299-lungcancercellinjen". Kemi & biologi . 10 (9): 837-46. Sep 2003. DOI : 10.1016/j.chembiol.2003.08.010 . PMID  14522054 .
13. ↑ "De-ubiquitinase UCH-L1 är en onkogen som driver utvecklingen av lymfom in vivo genom att avreglera PHLPP1 och Akt-signalering". Leukemi . 24 (9): 1641-55. Sep 2010. doi : 10.1038/ leu.2010.138 . PMID 20574456 . 
14. ^ "En ny roll för neuronala ubiquitin C-terminal hydrolas-L1 (UCH-L1) i podocytprocessbildning och podocytskada i mänskliga glomerulopatier". The Journal of Pathology . 217 (3): 452-64. feb 2009. doi : 10.1002/ path.2446 . PMID 18985619 . 
15. ^ "UCH-L1 inducerar podocythypertrofi vid membranös nefropati genom proteinackumulering". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease . 1842 (7): 945-58. Jul 2014. doi : 10.1016/j.bbadis.2014.02.011 . PMID  24583340 .
16. ↑ Peterson. Knutar i proteiner . Vetenskapsnyheter (14 oktober 2006). Hämtad 11 september 2008. Arkiverad från originalet 21 april 2008.  (obestämd)
17. ↑ "Intrikat knutar i proteiner: Funktion och evolution". PLOS Computational Biology . 2 (9): e122. Sep 2006. doi : 10.1371/journal.pcbi.0020122 . PMID  16978047 .
18. ↑ 1 2 "UCH-L1-genen kodar för två motsatta enzymatiska aktiviteter som påverkar alfa-synukleinnedbrytning och mottaglighet för Parkinsons sjukdom" . cell . 111 (2): 209-18. Okt 2002. DOI : 10.1016/s0092-8674(02)01012-7 . PMID  12408865 .
19. ↑ "Interaktion och samlokalisering av PGP9.5 med JAB1 och p27(Kip1)". Onkogen . 21 (19): 3003-10. Maj 2002. doi : 10.1038/sj.onc.1205390 . PMID  12082530 .
20. ↑ "Parkin-medierad K63-polyubiquitination riktar sig till ubiquitin C-terminal hydrolas L1 för nedbrytning av autofagi-lysosomsystemet". Cellulära och molekylära livsvetenskaper . 72 (9): 1811-24. Maj 2015. doi : 10.1007/s00018-014-1781-2 . PMID  25403879 .

Ytterligare läsning

• Healy DG, Abou-Sleiman PM, Wood NW (okt 2004). "Genetiska orsaker till Parkinsons sjukdom: UCHL-1". Cell- och vävnadsforskning . 318 (1): 189-94. DOI : 10.1007/s00441-004-0917-3 . PMID  15221445 .
• Rasmussen HH, van Damme J, Puype M, Gesser B, Celis JE, Vandekerckhove J (dec 1992). "Mikrosekvenser av 145 proteiner registrerade i den tvådimensionella gelproteindatabasen för normala mänskliga epidermala keratinocyter." elektrofores . 13 (12): 960-9. DOI : 10.1002/elps.11501301199 . PMID  1286667 .
• Edwards YH, Fox MF, Povey S, Hinks LJ, Thompson RJ, Day IN (okt 1991). "Genen för humant neuronspecifikt ubiquitin C-terminalt hydrolas (UCHL1, PGP9.5) kartläggs till kromosom 4p14." Annals of Human Genetics . 55 (Pt 4): 273-8. DOI : 10.1111/j.1469-1809.1991.tb00853.x . PMID  1840236 .
• Honoré B, Rasmussen HH, Vandekerckhove J, Celis JE (mars 1991). "Neuronal proteingenprodukt 9.5 (IEF SSP 6104) uttrycks i odlade humana MRC-5-fibroblaster av normalt ursprung och är starkt nedreglerad i deras SV40-transformerade motsvarigheter." FEBS Bokstäver . 280 (2): 235-40. DOI : 10.1016/0014-5793(91)80300-E . PMID  1849484 .
• Day IN, Hinks LJ, Thompson RJ (juni 1990). "Strukturen av den humana genen som kodar för proteingenprodukt 9.5 (PGP9.5), ett neuronspecifikt ubiquitin C-terminalt hydrolas" . The Biochemical Journal . 268 (2): 521-4. DOI : 10.1042/bj2680521 . PMC  1131465 . PMID2163617  . _
• Day IN, Thompson RJ (januari 1987). "Molekylär kloning av cDNA som kodar för humant PGP 9.5-protein. En ny cytoplasmatisk markör för neuroner och neuroendokrina celler”. FEBS Bokstäver . 210 (2): 157-60. DOI : 10.1016/0014-5793(87)81327-3 . PMID2947814  . _
• Doran JF, Jackson P, Kynoch PA, Thompson RJ (juni 1983). "Isolering av PGP 9.5, ett nytt humant neuronspecifikt protein detekterat genom högupplöst tvådimensionell elektrofores." Journal of Neurochemistry . 40 (6): 1542-7. DOI : 10.1111/j.1471-4159.1983.tb08124.x . PMID  6343558 .
• Onno M, Nakamura T, Mariage-Samson R, Hillova J, Hill M (mars 1993). "Human TRE17-onkogen genereras från en familj av homologa polymorfa sekvenser genom enkelbasförändringar." DNA och cellbiologi . 12 (2): 107-18. DOI : 10.1089/dna.1993.12.107 . PMID  8471161 .
• Larsen CN, Price JS, Wilkinson KD (maj 1996). "Substratbindning och katalys av ubiquitin C-terminala hydrolaser: identifiering av två rester av aktiva platser". biokemi . 35 (21): 6735-44. DOI : 10.1021/bi960099f . PMID  8639624 .
• Best CL, Pudney J, Welch WR, Burger N, Hill JA (april 1996). "Lokalisering och karakterisering av populationer av vita blodkroppar i den mänskliga äggstocken under menstruationscykeln och klimakteriet" . mänsklig reproduktion . 11 (4): 790-7. doi : 10.1093/oxfordjournals.humrep.a019256 . PMID  8671330 .
• D'Andrea V, Malinovsky L, Berni A, Biancari F, Biassoni L, Di Matteo FM, Corbellini L, Falvo L, Santoni F, Spyrou M, De Antoni E (okt 1997). "Immunlokaliseringen av PGP 9.5 i normal human njur- och njurcellscancer". Il Giornale di Chirurgia . 18 (10): 521-4. PMID  9435142 .
• Larsen CN, Krantz BA, Wilkinson KD (mars 1998). "Substratspecificitet för deubikvitinerande enzymer: ubiquitin C-terminala hydrolaser". biokemi . 37 (10): 3358-68. DOI : 10.1021/bi972274d . PMID  9521656 .
• Leroy E, Boyer R, Auburger G, Leube B, Ulm G, Mezey E, Harta G, Brownstein MJ, Jonnalagada S, Chernova T, Dehejia A, Lavedan C, Gasser T, Steinbach PJ, Wilkinson KD, Polymeropoulos MH (okt 1998) ). "Ubiquitin-vägen vid Parkinsons sjukdom". naturen . 395 (6701): 451-2. DOI : 10.1038/26652 . PMID  9774100 .
• Wada H, Kito K, Caskey LS, Yeh ET, Kamitani T (okt 1998). "Klyvning av C-terminalen av NEDD8 av UCH-L3". Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation . 251 (3): 688-92. DOI : 10.1006/bbrc.1998.9532 . PMID  9790970 .
• Leroy E, Boyer R, Polymeropoulos MH (dec 1998). "Intron-exon struktur av ubiquitin c-terminal hydrolas-L1". DNA-forskning . 5 (6): 397-400. DOI : 10.1093/dnares/5.6.397 . PMID  10048490 .
• Lincoln S, Vaughan J, Wood N, Baker M, Adamson J, Gwinn-Hardy K, Lynch T, Hardy J, Farrer M (feb 1999). "Låg frekvens av patogena mutationer i den ubiquitin-karboxiterminala hydrolasgenen vid familjär Parkinsons sjukdom." NeuroReport . 10 (2): 427-9. DOI : 10.1097/00001756-199902050-00040 . PMID  10203348 .
• Harhangi BS, Farrer MJ, Lincoln S, Bonifati V, Meco G, De Michele G, Brice A, Dürr A, Martinez M, Gasser T, Bereznai B, Vaughan JR, Wood NW, Hardy J, Oostra BA, Breteler MM (jul. 1999). "Ile93Met-mutationen i genen ubiquitin carboxy-terminal-hydrolase-L1 observeras inte i europeiska fall med familjär Parkinsons sjukdom." Neurovetenskapsbrev . 270 (1): 1-4. DOI : 10.1016/S0304-3940(99)00465-6 . PMID  10454131 .
• Saigoh K, Wang YL, Suh JG, Yamanishi T, Sakai Y, Kiyosawa H, Harada T, Ichihara N, Wakana S, Kikuchi T, Wada K (sep 1999). "Intragen deletion i genen som kodar för ubiquitin-karboxiterminalt hydrolas i gad-möss". Naturgenetik . 23 (1):47-51. DOI : 10.1038/12647 . PMID  10471497 .
• Mellick GD, Silburn PA (okt 2000). "Ubiquitin carboxy-terminal hydrolase-L1 gen S18Y polymorphism ger inte skydd mot idiopatisk Parkinsons sjukdom." Neurovetenskapsbrev . 293 (2): 127-30. DOI : 10.1016/S0304-3940(00)01510-X . PMID  11027850 .
• Sharma N, McLean PJ, Kawamata H, Irizarry MC, Hyman BT (okt 2001). "Alfa-synuklein har en förändrad konformation och visar en tät intermolekylär interaktion med ubiquitin i Lewy-kroppar." Acta Neuropathologica . 102 (4): 329-34. DOI : 10.1007/s004010100369 . PMID  11603807 .

Länkar

• MeSH Ubiquitin+Carboxy-Terminal+Hydrolas