| Pentandisyra imidazolyletanamid | |
|---|---|
| Acidi pentandioici imidazolylaethanamidum | |
| Kemisk förening | |
| IUPAC | 4-[2-(lH-imidazol-4-yl)-etylkarbamoyl]-butansyra |
| Grov formel | C10H15N3O3 _ _ _ _ _ _ _ |
| CAS | 219694-63-0 |
| PubChem | 9942657 |
| drogbank | 11944 |
| Förening | |
| Klassificering | |
| ATX | J05AX21 |
| Doseringsformer | |
| kapslar 30, 60 och 90 mg; tabletter 100 mg | |
| Andra namn | |
| Vitaglutam, Dicarbamine, Ingavirin, Ingamine | |
Pentandisyraimidazolyletanamid , handelsnamn Vitaglutam , är en farmaceutisk substans [1] [2] , den aktiva substansen i flera läkemedel. Baserat på det utvecklades läkemedlen " Dicarbamin " (hematopoiesisstimulerande medel) och " Ingavirin " (antiviral, immunmodulator) . Även känd som Ingamine [ 3 ] .
Vitaglutam (pentandisyraimidazolyletanamid) ingick i Ryska federationens statliga läkemedelsregister 2007 [4]
Ett läkemedel baserat på det är vanligt i Ryssland och vissa andra länder i före detta Sovjetunionen. I EU-länderna och i USA är läkemedlet och de läkemedel som baseras på det inte registrerade [5] .
Mekanismen för antiviral verkan av Vitaglutam är oklar [6] , den har ingen direkt virusspecifik effekt [6] [7] [8] . Det har inte heller interferonogena egenskaper [9] .
Läkemedlets effektivitet har inte bevisats [5] [10] .
Pentandisyraimidazolyletanamid är ett pulver, tillgängligt i plastpåsar [1] [2] .
Dikarbamin placerades av tillverkaren som en leukopoesstimulator under kemoterapi [11] - det användes i rysk onkologi för att stimulera hematopoiesis [12] . Under 2014 uteslöts läkemedlet från Ryska federationens läkemedelsregister på begäran av tillverkaren [13] , frisättningen avbröts.
Ingavirin är ett antiviralt och antiinflammatoriskt läkemedel för behandling och förebyggande av influensa och akuta luftvägsinfektioner, inkluderat i Ryska federationens statliga läkemedelsregister 2008, inkluderat av Ryska federationens hälsoministerium i listan över Vitala och essentiella droger [14] .
Patent för Dicarbamine, Ingavirin och Vitaglutam ägs av samma person - utvecklaren av den aktiva substansen, Candidate of Chemical Sciences V. Nebolsin [15] .
Båda läkemedlen (Ingavirin och Dicarbamin) har samma tillverkare, Valenta Pharmaceuticals [16] [14] .
År 2010 dök en artikel upp i tidningen Esquire om att Ingavirin och Dicarbamine inte har tillförlitliga, vetenskapligt baserade bevis på effektivitet i det verkningsspektrum som deklarerats av tillverkaren [17] . I bruksanvisningen presenterades olika farmakodynamiska data, vilket är en vanlig praxis inom medicin när en aktiv substans ingår i olika läkemedel för olika indikationer [18] [19] .
Enligt resultaten av statlig registrering tilldelas läkemedlen Ingavirin och Dicarbamine till olika farmakologiska grupper: Ingavirin - till antivirala medel [20] , Dicarbamine - till gruppen leukopoiesisstimulerande medel [21] .
Medförfattaren till läkemedlet A. G. Chuchalin 2010 hävdade att Ingavirin har en direkt antiviral effekt [22] , andra forskare noterar frånvaron av en direkt antiviral effekt [6] .
Under flera år ingick Vitaglutam samtidigt i två olika läkemedel med olika indikationer tillverkade av samma tillverkare, vilket bröt mot den federala lagen nr 61-FZ av den 12 april 2010 "On the Circulation of Medicines"] [6] (se kapitel 6 ) artikel 13, del 6, punkt 2 i den federala lagen [23] ).
Ingavirin distribueras endast i Ryssland [5] .
Artiklar som ägnas åt drogen presenteras i den internationella databasen över vetenskapliga publikationer, men de flesta av dem är skrivna i Ryssland [5] .
Enligt overifierade data syntetiseras pentandisyraimidazolyletanamid genom att helt enkelt blanda (i rätt proportion) histamin och glutarsyraanhydrid [15] .
Representanter för tillverkaren hävdar att idén om att skapa läkemedlet dök upp i början av 1980-talet [17] .
Enligt akademiker vid Ryska vetenskapsakademin A. G. Chuchalin , motsvarande medlem av USSR Academy of Sciences R. P. Evstigneev på 1960-talet. arbetade med att skapa ett effektivt läkemedel för behandling av allergier och studerade för detta ändamål giftet från den kaliforniska mollusken [15] [24] . Baserat på detta arbete syntetiserade en grupp av hennes elever, inklusive V. E. Nebolsin, ett nytt lågmolekylärt läkemedel med en kraftfull antihistamineffekt, nu känt som ingavirin. Senare visade det sig att läkemedlet verkar på interferonreceptorer, vars otillräckliga funktion är en förutsättning för utvecklingen av både allergiska och virussjukdomar. Under SARS -epidemin föreslog A. G. Chuchalin att man skulle testa Ingavirin mot coronavirus och fann att läkemedlet fungerar mot SARS [24] . Chuchalins berättelse hördes i intervjuer med många medier, men den väcker tvivel om dess äkthet på grund av det faktum att den sovjetiska kemisten Evstigneeva på höjden av det kalla kriget knappast kunde arbeta med ett blötdjur som är endemiskt till havshyllan nära Los Angeles , vilket Chuchalin själv erkände [15] .
A. G. Chuchalin deltog själv i utvecklingen av Ingavirin [17] [12] , och är kanske huvudförfattaren till läkemedlet [5] .
Den aktiva substansen ingavirin (vitaglutam) såldes i Ryssland fram till 2008 under varumärket "Dicarbamin" som ett hematopoetisk stimulerande medel hos patienter som får cancerbehandling [17] [5] .
Enligt information publicerad i en undersökning av Ivan Golunov i tidskriften Republic 2013, hävdade A. G. Chuchalin 2009 att Ingavirin skapades i ett stängt laboratorium nära Moskva, som en gång var engagerat i utvecklingen av bakteriologiska vapen och att ett läkemedel motsvarande det när det gäller påverkan på influensaviruset, nej och kommer inte att finnas runt om i världen på länge [25]
År 2009 startade A. G. Chuchalin personligen ett affärsprojekt för att introducera Ingavirin i rysk medicin, och sedan dess har han främjat det tack vare sin auktoritet som en legosoldat från Sovjetunionens storhetstid [15] . Enligt information som publicerades i Ivan Golunovs undersökning i tidskriften Republic 2013, samma år, föreslog akademikern Ingavirin till Rysslands chefshygienläkare, Gennadij Onishchenko , för att bekämpa svininfluensan , och Onishchenko underlättade dess påskyndade kliniska prövningar och registrering. Några månader efter försäljningsstart rekommenderades Ingavirin av hälsoministeriet för behandling av svininfluensa [5] .
Läkemedlet registrerades dock 2008 [26] . Och samma år publicerades en studie om effekt och säkerhet av Ingavirin vid behandling av patienter med influensa, inklusive A (H1N1). Endast 105 patienter deltog i studien: 33 av dem fick Ingavirin, 39 fick placebo och 33 fick Arbidol [ 27] .
2010, vid den 23:e ICAR-konferensen i San Francisco (USA) [28] diskuterades Ingavirins skyddande aktivitet mot typ A-influensavirus [29] .
Vid ett möte med WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology (WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology) i oktober 2017 beslutades att tilldela ATX -koden J05AX21 “ Other antivirals” till Ingavirin [30] .
Under vintermånaderna 2016 var Ingavirin det mest sålda läkemedlet enligt DSM Group [31] .
I januari 2020 kallades Ingavirin ett botemedel mot coronavirus i en tv-reklam , men efter en kort tid togs denna fras bort från annonsen [15] .
Under 2020 rekommenderade Chuchalin aktivt Ingavirin för behandling av COVID-19. Efter att han mött kritik och av oklara skäl tvingades lämna posten som ordförande för Etikrådet vid Ryska federationens hälsoministerium, fortsatte han att noggrant annonsera om det för behandling av denna sjukdom [15] .
Bland de antivirala läkemedlen i apotekssortimentet var Ingavirin det mest sålda läkemedlet under de första 10 veckorna av 2020 med en andel på 23,3 % [32] .
År 2020 slöts 74 statliga kontrakt i Ryssland för leverans av Ingavirin med ett totalt belopp på mer än 201 miljoner rubel [15] .
Enligt DSM-gruppen rankades läkemedlet 2020 på fjärde plats i termer av vinst som tillverkaren fått bland alla läkemedel på den ryska läkemedelsmarknaden [15] .
Farmakokinetiken hos människor för läkemedlet Ingavirin har studerats i två kliniska studier. Bruksanvisningen innehåller data som erhållits, inklusive in vitro och in vivo [33] .
| Instruktioner för dikarbamin [11] | Instruktioner för Ingavirin [34] |
|---|---|
| 10 minuter efter intag bestäms i blodplasma | - |
| Jämnt fördelat över organen | |
| Den maximala koncentrationen uppnås efter 30 minuter | |
| Koncentrationen minskar efter 2 timmar | Koncentrationen minskar långsamt med 24 timmar |
| - | Genomsnittlig retentionstid i blod är 37,2 timmar |
| Ej metaboliserad, utsöndras oförändrad | |
| En betydande del av läkemedlet utsöndras i urinen | 77 % utsöndras genom tarmarna, 23 % genom njurarna (med urin) |
Enligt beskrivningen av läkemedlet Dicarbamine påskyndar pentandisyra-imidazolyletanamid differentieringen och mognaden av neutrofiler vid granulbildningsstadiet, vilket ger en hematoskyddande effekt [11] .
Enligt beskrivningen av läkemedlet Ingavirin är det effektivt mot ARVI-patogener (influensavirus typ A och B, adenovirus , parainfluensavirus , respiratoriskt scintialvirus , och i prekliniska prövningar (det vill säga inte testade på människor) - coronavirus , metapneumovirus och enterovirus ), "orsakar en ökning av nivån av interferon i blodet till den fysiologiska normen" [34] . Enligt instruktionerna har läkemedlet även antiinflammatorisk aktivitet [34] .
Enligt en studie genomförd 2016 av forskare från Ryssland och Österrike, " förstärker administrering av Ingavirin virusförsvagad interferonsignalöverföring inuti cellen, vilket kan förklara den ökade förmågan hos celler att tidigt känna igen en virusinfektion och bildandet av en antiviral status av epitelceller, vilket leder till en begränsning av spridningsviruset under inkubationsperioden. Ett viktigt fynd är det faktum att förstärkningen av interferonsignalering endast sker i epitelceller som påverkas av viruset ” [35] .
Enligt texten i instruktionerna för användning av Ingavirin, "är den antivirala mekanismen för dess verkan förknippad med undertryckandet av virusreproduktion i kärnfasen, förseningen i migrationen av det nysyntetiserade NP-viruset från cytoplasman till kärnan ”, vilket bekräftas i en vetenskaplig publikation från 2010 [36] [6] .
Det hävdas att det i en studie på möss inte hittades någon direkt virusspecifik effekt i Ingavirin [7] . Enligt doktorn i biologiska vetenskaper I. A. Leneva, som deltog i studierna av Ingavirin, har läkemedlet ingen direkt antiviral effekt [8] .
I en studie, när man studerade effekten av läkemedlet Ingavirin på vita möss med en experimentell influensainfektion orsakad av influensa A (H3N2)-virus, fann man att läkemedlet effektivt undertryckte bildandet av virusspecifikt hemagglutinin i målet orgel [37] .
Under 2016 noterades att det finns en klinisk prövning på nivå B och sju kliniska prövningar på nivå C för Ingavirin [ 10 ] .
Preliminär forskning In vitroI en studie från 2009 på cellkulturer av hundar och kycklingembryon visade ingavirin i doser på 200-300 mg/ml aktivitet för att undertrycka reproduktionen av H1N1- influensavirus från 34 till 44 % på olika stammar från 2009 [33] .
I experiment med H1N1 -influensaviruset minskade Ingavirin den cytopatogena effekten orsakad av viruset i cellkultur med 50–79 % [38] .
2009 publicerades en artikel om studien av Ingavirins antivirala aktivitet mot det orsakande medlet av influensa a (H3N2) in vitro [39] , som jämförde den antivirala aktiviteten in vitro av Arbidol, Ingavirin och Remantadine[ betydelsen av faktum? ] . Forskarna drog slutsatsen att "Ingavirin effektivt undertrycker virusets cytopatiska aktivitet, bildandet av specifikt hemagglutinin och reproduktionen av viruset genom ackumulering."
På djurI artikeln Ushkalova E. "Leaders of sales of over-the-counter drugs and problems of their safety", publicerad 2014, anges att vid jämförelse av effektiviteten på möss visade Ingavirin en antiviral effekt med mindre effektivitet vid influensapneumoni än Arbidol och rimantadine , på grundval av vilka författarnas studier har dragit slutsatsen att det inte finns någon direkt virusspecifik verkan av Ingavirin och antydde att dess effektivitet beror på "andra farmakologiska egenskaper" [7] .
I en studie genomförd gemensamt av grenen av den federala statliga institutionen "48 Central Research Institute of the Defense Ministry of the Russian Federation" och LLC "Valenta Pharmaceutics" (publicerad 2008), överlevnadsgraden för möss[ betydelsen av faktum? ] , som fick Ingavirin, är färre än de som fick Rimantadin och Tamiflu och fler än de som fick Arbidol [40] . Den hämmande effekten på produktionen av hemagglutinin av viruset är densamma som hos Arbidol och betydligt lägre än den för Tamiflu och Rimantadin (66 % mot 91-100 %) [41] . Men kommentaren till artikeln säger: "skyddar effektivt djur från döden och undertrycker också bildningen av specifikt hemagglutinin" [42] .
En grupp ryska forskare från Research Institute of Influenza, med deltagande av anställda vid Valenta Pharmaceuticals, publicerade en direkt jämförelse av ingavirin, Tamiflu och ribavirin hos möss[ betydelsen av faktum? ] , där det visades att ingavirin är sämre i lika doser jämfört med komparatorer när det gäller att skydda djur som är känsliga för influensaviruset, medan det är betydligt mindre giftigt än tamiflu och ribavirin [43] .
I en musstudie[ betydelsen av faktum? ] skyddseffekten av Ingavirin under infektion med influensa A (H1N1) 2009-viruset, var dess effektivitet betydligt lägre än Oseltamivir: ett skyddsindex på 18-67 % respektive 72-81 %. Den maximala skyddseffekten var vid doser av Ingavirin 30 mg/kg kroppsvikt under de första 2 dagarna och 15 mg/kg under de följande dagarna efter infektion [44] .
Hos möss[ betydelsen av faktum? ] effekten av Ingavirin på parainfluensaviruset är signifikant lägre än effekten av ribavirin [45] .
Kliniska prövningar och syntesstudierRecensioner av Cochrane Library of Medical Research innehåller inga artiklar som bekräftar effektiviteten av Ingavirin. PubMed hittar 59 artiklar och studier som undersöker läkemedlet vid olika sjukdomar. Det finns inte heller på listorna över läkemedel som rekommenderas av Världshälsoorganisationen [31] .
Ryska kliniska prövningar utfördes av samma team, och enligt Shishkova V.N., uttryckt 2016, är deras kvalitet tveksam [6] . I utländska studier har läkemedlet och dess aktiva substans inte studerats på länge. Sommaren 2020 publicerades en artikel av tjeckiska forskare, som föreslog möjligheten att använda Ingavirin vid behandling av coronavirus [46] .
I en klinisk studie 2008 testades effektiviteten av Ingavirin hos patienter med okomplicerad influensa vid användning från de första 36 timmarna av sjukdomen i jämförelse med Arbidol och placebo parallellt med symptomatisk behandling. Ingavirin visade sig vara bättre än Arbidol för att minska symtomen, patienter noterade subjektivt den bästa effekten av behandling med det. Instrumentella metoder i denna studie användes endast vid urvalet av patienter (laboratoriebekräftad okomplicerad influensa, frånvaron av kroniska sjukdomar) och för att bestämma nivån av interferoner. Procedurerna för att ta Arbidol och Ingavirin skilde sig: Arbidol togs 4 gånger om dagen, Ingavirin - en gång [47] .
Enligt instruktionerna för Dicarbamine är pentandisyraimidazolyletanamid indicerat för hematoprotection hos cancerpatienter som får kemoterapi [11] .
Enligt instruktionerna för Ingavirin är pentandisyraimidazolyletanamid indicerat för behandling och förebyggande av influensa och andra akuta luftvägsvirusinfektioner hos vuxna och barn från 3 års ålder [34] .
Enligt instruktionerna för läkemedlen är kontraindikationer: överkänslighet mot läkemedlets komponenter; laktasbrist, laktosintolerans, glukos-galaktosmalabsorption; graviditet (effekten av läkemedlet har inte studerats); amningsperiod (effekten av läkemedlet har inte studerats); barns ålder upp till 3 år [34] [11] .
Enligt Shishkova V. N. 2016 i översiktsartikeln "Möjligheterna med moderna läkemedel för att förebygga och behandla akuta luftvägsvirusinfektioner och influensa" [48] , på grund av läkemedlets obevisade säkerhet, bör det förskrivas med stor försiktighet, särskilt med risk för komplikationer [6] .
Enligt instruktionerna för Dicarbamine och Ingavirin orsakar pentandisyra imidazolyletanamid sällan en allergisk reaktion (i form av hudutslag - Dicarbamine), det finns inga andra biverkningar [11] [34] . [Komm. ett]
I kliniska studier av läkemedlet observerades som regel inte biverkningar alls, vilket, enligt V. N. Shishkova, indirekt indikerar frånvaron av registrering av biverkningar i inhemska studier [6] . Till exempel, i en klinisk studie 2008, observerades inga biverkningar, författarna drog slutsatsen att Ingavirin hade en bra säkerhets- och tolerabilitetsprofil [47] . Det engelskspråkiga sammandraget av denna studie ( Kolobukhina et al., 2009 ), trots frånvaron av biverkningar i alla grupper (vitaglutam, placebo, umifenovir ), drar slutsatsen att vitaglutam är "mindre giftigt" [6] .
N. A. Geppe, MD, professor, säger att verkan av läkemedlet Ingavirin endast utförs i infekterade celler, därför förändras inte tillståndet och fysiologin hos oinfekterade celler. Detta säkerställer läkemedlets säkerhet och god tolerabilitet. [49]
Vice pres. Formulärkommittén för Ryska akademin för medicinska vetenskaper Pavel Vorobyov ansåg 2011 Ingavirin vara ett av de dummyläkemedel som inte har den nödvändiga medicinska effekten [50]
Enligt K. Danishevsky, uttryckt av honom 2010, när han var ordförande för Society of Evidence-Based Medicine Specialists, har Ingavirin inga allvarliga bevis på effektivitet, och tillverkare kommer inte att få tillstånd att sälja det till länder där det är normalt kriterier för säkerhet och effektivitet [51] .
Enligt V. Vlasov (doktor i medicinska vetenskaper, professor, medlem av Formulary Committee), uttryckt av honom 2015, kastades Ingavirin ut på marknaden under svininfluensaepidemin utan att testa dess effektivitet mot denna infektion, tillverkare drog fördel av ögonblick med hög efterfrågan. Enligt hans åsikt, från och med 2015, fanns det inga bevis för effektiviteten av detta läkemedel mot influensa. När den pediatriska formen av läkemedlet dök upp på marknaden publicerades aldrig studier som bevisade effektivitet och säkerhet [52] .
Medicinsk journalist Karen Shainyan hävdade 2012 att Ingavirin, liksom vissa andra droger, har en auktoritativ beskyddare (akademiker eller tjänsteman vid hälsoministeriet), en bred reklamkampanj, ett område inom Ryssland och fd Sovjetunionen, och brist på bevis bas på världsstandardsnivå [12] .
I artikeln Ushkalova E. "Leaders of sales of over-the-counter drugs and problems of their safety", publicerad 2014, anges att vid jämförelse av effektiviteten på möss visade Ingavirin en antiviral effekt med mindre effektivitet vid influensapneumoni än Arbidol och rimantadine , på grundval av vilka författarnas studier drog slutsatsen att det inte fanns någon direkt virusspecifik verkan av Ingavirin och antydde att dess effektivitet berodde på "andra farmakologiska egenskaper".
| Antivirala medel för systemisk användning - ATC -J05 | ||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Enligt ATC- klassificering | ||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||
| Andra oklassificerade droger | ||||||||||||||||||||||||||