Nomifenzin

Nomifensin (andra namn: merital, alival) är ett läkemedel, ett antidepressivt medel . Det är en katekolaminåterupptagshämmare .

Det första omnämnandet av nomifensine i litteraturen går tillbaka till 1973 [1] . Kliniska prövningar har visat att läkemedlet har ett minimum av biverkningar, är icke-sederande , inte uppvisar antikolinerga egenskaper och inte interagerar med alkohol. Detta gav anledning att betrakta nomifensine som en ny generation av antidepressiva och öppnade stora möjligheter för dess användning i klinisk praxis.

Men 1980 identifierades biverkningar, särskilt läkemedlets förmåga att orsaka drogberoende och utvecklingen av hemolytisk anemi . Detta var anledningen till att läkemedlet drogs tillbaka från produktionen och att dess användning i klinisk praxis upphörde. Hittills har nomifensin endast använts ibland vid behandling av ADHD och i vetenskapliga studier av dopaminåterupptag och verkningsmekanismerna för narkotiska läkemedel.

Nomifenzin som läkemedel - den kliniska bilden

Uppfinningen av nomifensin var en slags revolution i behandlingen av depression .

Till skillnad från första generationens antidepressiva medel hade läkemedlet nästan inga kardiotoxiska och antikolinerga effekter . Vetenskaplig grupp prof. Garattini visade att nomifensin är en tio gånger svagare hämmare av 3H-NA-återupptag i hjärtat än desipramin . [2] I en mängd av 100 mg orsakar läkemedlet inte signifikanta förändringar i hjärtfrekvens , systoliskt och diastoliskt tryck . [3]

Signifikant var frånvaron av somatiska , i synnerhet antikolinerga effekter , som visades av djurstudier. Det fanns heller ingen minskning av salivutsöndringens funktion . [fyra]

En viktig egenskap hos nomifensin var en mild antikonvulsiv effekt , vilket öppnade möjligheter för användning av läkemedlet för behandling av epileptiska depressiva patienter. Den lugnande effekten hölls också till ett minimum. [5]

Läkemedlet användes med försiktighet hos aggressiva patienter (endast i kombination med lugnande medel ) och hos patienter med schizofreni , hos vilka nivån av dopamin redan var förhöjd (nomifensin föreskrevs endast tillsammans med antipsykotika )

Verkningsmekanism

Verkningsmekanismen för nomifensin är att blockera återupptaget av noradrenalin och dopamin , vilket leder till en ökning av mängden av dessa signalsubstanser i det intersynaptiska utrymmet . Samtidigt har läkemedlet en starkare effekt på noradrenalintransportören och en extremt svag effekt på serotoninet . [6] Men till skillnad från klassiska tricykliska antidepressiva medel, vars verkan var begränsad, har nomifensine etablerat sig som ett effektivt dopaminergt läkemedel [7] . Det är denna egenskap som ledde forskare till idén om att använda läkemedlet för behandling av störningar i de extrapyramidala , endokrina systemen och Parkinsons sjukdom .

Användningen av nomifensin vid behandling av Parkinsons sjukdom [8]

Djurstudier har visat att optimala läkemedel mot Parkinsonism bör vara både noradrenerga och dopaminerga agonister [ 9] . Därför blev nomifensine automatiskt ett potentiellt läkemedel i kampen mot denna sjukdom.

20 patienter deltog i kliniska prövningar . Studier har visat att nomifensine är ett effektivt läkemedel vid behandling av Parkinsonism. Alla tester visade signifikanta förbättringar, särskilt när det gäller att bedöma funktionen hos patienters muskuloskeletala system (påklädning, rörelse, skrift).

Biverkningarna liknade de som upplevdes vid behandling med L-dopa och bromokriptin . Oftast var dessa dyskinesi (50 % av patienterna), kräkningar (20 %); ibland nedsatt tal, vestibulära system och huvudvärk (5%). Alla biverkningar berodde på dosen av läkemedlet och försvann omedelbart efter avslutad användning.

Bieffekter. Upphörande av användning i klinisk praxis

Sedan 1980-talet har information om läkemedlets biverkningar blivit vanligare. Det har förekommit fall av hemolytisk anemi hos patienter som behandlats med nomifensine [10] , [11] . Läkemedlets toxiska effekt på levern har också bevisats [12] , [13] . Orsaken till denna toxicitet var dess kemiska struktur, nämligen närvaron av ett tetrahydrokinolonfragment och en aromatisk aminogrupp. Som bekant har föreningar med anilinstruktur en toxisk effekt på levern och blodet [14] . En artikel av amerikanska forskare visar en av de möjliga vägarna för metabolism av nomifensin till tetrahydrokinoloniumjon under inverkan av MAO eller ett komplex av hemoglobin med väteperoxid [15] .

Användningen av nomifensine i medicinsk praxis upphörde 1985. För närvarande används merital endast som en modellförening i studiet av dopaminåterupptagsmekanismer.

Länkar

1. ↑ Hoffmann, I. 8-amino-2-metyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin, ett nytt antidepressivt medel. (engelska)  // Arzneimittel-Forsch. : journal. - 1973. - Vol. 23 . - S. 45-50 .
2. ↑ Hoechst, AG {{{title}}}  (obestämd tid)  // intern rapport.
3. ↑ Biamino, G. Wirkung von trizyklischen Antidepressiva und von Nomifensin auf die kontraktilen Eigenschaften des isolierten Papillarmuskels und auf den Tonus der glatten Gefaissmuskulatur  (tyska)  // Z. Kardiol : magazin. - 1975. - Bd. 64(2) . — S. 90 .
4. ↑ McClelland, TA En klinisk jämförelse av nomifensine och amitriptylin   // Br . J.clin. Pharmac. : journal. - 1977. - Vol. 4 . - S. 233S-236S .
5. ↑ Jaaskelainen, J. Fungerar tricykliska antidepressiva medel? (engelska)  // The Lancet . - Elsevier , 1976. - Vol. 1 . - S. 424 .
6. ↑ Schacht, U. Effekt av nomifensine, ett nytt antidepressivt medel på upptag av noradrenalin och serotonin och på frisättning av noradrenalin i synaptosomer från råtthjärna   // Biochem . Pharmac. : journal. - 1974. - Vol. 23 . - P. 3413-3422 .
7. ↑ Hunt, P. Nomifensine: en ny potent hämmare av dopaminupptag i synaptosomer från råtthjärnans corpus striatum. (engelska)  // J. Pharm. Pharmac. : journal. - 1974. - Vol. 26 . - s. 370-371 .
8. ↑ Teychenne, P. F. Nomifensine in Parkinsonism  (ospecificerad)  // Journal of and Neurology, Neurosurgery, Psychiatry. - 1976. - T. 39 . - S. 1219-1221 .
9. ↑ Hornykiewicz, O. Verkningsmekanism av L-dopa vid parkinsonism  (ospecificerad)  // Advances in Neurology. - 1973. - T. 2 . - S. 1-11 .
10. ↑ Salama, A. Rollen av metabolitspecifika antikroppar i nomifensinberoende immun hemolytisk anemi   // N Engl J Med :  journal. - 1975. - Vol. 313 . - s. 469-474 .
11. ↑ Stonier, PD Nomifensin och hemolytisk anemi  (neopr.)  // Pharmacovigilance (Mann RD och Andrews EB eds). - 2002. - S. 155-156 .
12. ↑ Nielsen, JL Läkemedelsfeber på grund av nomifensinbehandling hos patienter med endogen depression  (Eng.)  // Int Pharmacopsychiatry : journal. - 1981. - Vol. 16 . - S. 66-68 .
13. ↑ Kummer, H. Granulomatös hepatit orsakad av nomifensine  (neopr.)  // J Suisse Med. - 1985. - T. 115 . - S. 1674-1678 .
14. ↑ Kalgutka, AS En omfattande lista över bioaktiveringsvägar för organiska funktionella grupper  (engelska)  // Curr Drug Metab : journal. - 2005. - Vol. 6 . - S. 161-225 .
15. ↑ Obach, RS Metabolism av nomifensine till en dihydroisokinoliniumjonmetabolit av humant myeloperoxidas, hemoglobin, monoaminoxidas A och cytokrom EP450 enzymer  //  Farmakokinetik, farmakodynamik och läkemedelsmetabolism: tidskrift. - 2006. - Vol. 34 . - P. 1310-1316 .