Bis-p-kloretylaminderivat

Derivat av bis-β-kloretylamin , eller, med andra ord , kvävehaltiga analoger av senapsgas , kvävehaltiga senapsgaser , kvävehaltiga analoger av senapsgas , kloretylaminer , senapskväve  är historiskt sett de första cytostatiska antitumörkemoterapeutiska läkemedlen . Enligt verkningsmekanismen är de alkylerande läkemedel, det vill säga de alkylerar DNA från maligna celler i regionen av den 7 : e kväveatomen vid guaninnukleotidbaser . Detta leder i sin tur till bildandet av DNA-addukter och "tvärbindningar" (tvärbindningar mellan strängar och intrasträngade guanin-guanin) i en dubbelsträngad DNA- molekyl och omöjligheten att "tvinna ut" DNA-spiralen, omöjligheten av dela dubbelsträngat DNA i strängar och, som en konsekvens, till hämning av biosyntesen av nytt DNA, hämning av cellreproduktion , det vill säga processerna för delning , mitos . I sin tur utlöser en cell som inte kan dela eller reparera skadat DNA mekanismen för apoptos (programmerad celldöd). På makronivå leder detta till nekros av den maligna tumören och remission av den onkologiska sjukdomen .

Bakgrund

Ursprungligen var kvävesenap , eller kvävehaltiga analoger av senapsgas , kvävehaltiga analoger av senapsgas kända som en grupp organiska ämnen med den allmänna formeln RN-(CH 2 -CH 2 -Cl) 2 , där R \u003d antingen CH 3 -, eller C2H5- , eller Cl - CH2 - CH2- . Intresset för dessa ämnen drevs till en början av möjligheten att deras militära användning som ett potentiellt kemiskt vapen. När det gäller allmän giftig och stark blåsbildning liknar dessa föreningar senapsgas (svavelsenap). Men senare hittade några av de kvävehaltiga analogerna av senapsgas (senapskväve) en helt annan tillämpning - som antitumörcytostatika.

Historik

Innan användningen av alkyleringsmedel i kemoterapi av maligna tumörer, var många av dem redan kända som "senapsgas" ( senapsgas och dess analoger), som användes som ett kemiskt vapen av blistertyp under första världskriget . Kvävehaltiga senapsgasanaloger var historiskt sett de första alkyleringsmedlen som användes inom medicin och de första exemplen på modern cancerkemoterapi. Goodman, Gilman och deras kollegor vid Yale började studera kvävehaltiga analoger av senapsgas 1942. Och kort efter upptäckten att administreringen av dessa medel ibland leder till en betydande minskning och till och med helt försvinnande av experimentella maligna tumörer hos laboratoriemöss, testades dessa kemoterapeutiska medel först på människor i slutet av samma år. Användningen av "HN2-gas" - metylbis-(β-kloretyl)-aminhydroklorid (senare känd som klormetin , aka mekloretamin , eller mustine , mustargen , embiquine ) och "HN3-gas" -tris-(β-kloretyl)-amin hydroklorid för kemoterapeutisk behandling av avancerade fall av lymfogranulomatos , lymfom och lymfosarkom , leukemi och andra maligna tumörer, särskilt hematologiska hos frivilliga patienter, ledde ofta till en snabb minskning eller till och med tillfälligt fullständigt försvinnande av tumörmassor. Men senare återfall inträffade oundvikligen , och redan med resistens mot mekloretamin ("HN2-gas") och mot "HN3-gas". På grund av den höga graden av sekretess kring denna utveckling, som med all kemisk krigföringsforskning , publicerades Goodman och Gilmans fynd om antitumöraktiviteten av mekloretamin och "HN3-gas" inte förrän 1946 [1] [2] . Dessa publikationer orsakade en explosion av entusiasm bland onkologer och ett kraftigt ökat intresse för det tidigare obefintliga området för kemoterapeutisk behandling av mänskliga maligna tumörer.

Under de 25 åren efter Goodman och Gilmans publicering av antitumöraktiviteten hos mekloretamin ("HN2-gas") och "HN3-gas" syntetiserades dussintals nya alkylerande kemoterapeutiska medel med markant lägre toxicitet (särskilt mindre hematologisk toxicitet, mindre förmåga att orsaka allvarlig myelosuppression) och ett bredare spektrum av antitumöraktivitet. I synnerhet har många av de nyligen syntetiserade alkyleringsmedlen visat sig vara användbara inte bara i hemoblastoser utan även i olika fasta maligna tumörer. Sådana framgångsrika utvecklingar inkluderar till exempel melfalan och cyklofosfamid , som har behållit sin betydelse och används i stor utsträckning i kemoterapi av maligna neoplasmer till denna dag [3] .

En vanlig myt hävdar att Goodman och Gilman förmodligen kom på (eller uppmuntrades av sina Yale-överordnade) att undersöka den potentiella lämpligheten av kvävesenapsanaloger som möjliga cancerkemoterapimedel efter en incident 1943 i Italien , i staden Bari , där soldater och civila som överlevde exponering för "senapsgas" led under lång tid av svår leukopeni. Men i själva verket började experiment på kemoterapeutisk behandling av maligna tumörer med kvävehaltiga analoger av senapsgas, först på djur och sedan på mänskliga frivilliga, ett år före händelsen i Bari, 1942. Gilman nämner inte Bari-episoden som att ha någon betydelse eller inflytande på hans och Goodmans vetenskapliga forskning om antitumöraktiviteten hos kvävesenapsanalogerna, även om han säkert kände till denna episod [4] . Och senapsgasens förmåga att orsaka uttalad leukopeni, myelosuppression och immunsuppression var känd långt före Goodmans och Gilmans experiment, sedan 1919, sedan första världskrigets slut [3] .

Exempel

Anteckningar

  1. ↑ Paevsky A. Från en mördare till en fredsstiftare: hur senapsgas förstörde liv och sedan började rädda dem Arkivexemplar av 4 november 2021 på Wayback Machine
  2. ↑ Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W., Goodman MJ, Gilman AZ, McLennan MT Nitrogen senap therapy  (neopr.)  // JAMA. - 1946. - T. 132 , nr 3 . - S. 126-132 . - doi : 10.1001/jama.1946.02870380008004 .
  3. ↑ 1 2 Scott RB Cancerkemoterapi - de första tjugofem åren  (engelska)  // Br Med J.  : journal. - 1970. - Vol. 4 , nr. 5730 . - S. 259-265 . - doi : 10.1136/bmj.4.5730.259 . — PMID 4319950 .
  4. ↑ Gilman A. Den första kliniska prövningen av kvävesenap  (neopr.)  // Am J Surg .. - 1963. - V. 105 , nr 5 . - S. 574-578 . - doi : 10.1016/0002-9610(63)90232-0 . — PMID 13947966 .
  Gå till Wikidata-objektet  Ordböcker och uppslagsverk
I bibliografiska kataloger
 Alkylerande antineoplastiska läkemedel

Bis-p- kloretylaminderivat
Oxazafosforinderivat
Platinapreparat
Nitrosourea- derivat
Övrig