Lipoplatin

Lipoplatin eller Nanoplatin (även känd som liposomalt cisplatin ) är det senaste cytostatiska antitumörkemoterapiläkemedlet av alkylerande typ från platinagruppen av läkemedel , bestående av en emulsion av nanopartiklar med en genomsnittlig diameter på 110 nanometer .

Kemisk sammansättning av lipoplatin

Nanopartiklar i en lipoplatinemulsion är liposomer - små lipidkapslar som innehåller cisplatinmolekyler ( Peyronets salter , eller cis -diklorodiamminplatina(II) , cis- [Pt(NH 3 ) 2 Cl 2 ]). En sådan anordning minskar toxiciteten hos liposomalt cisplatin jämfört med konventionellt cisplatin och ökar dess antitumöraktivitet, vilket från början visades i en serie experiment på möss med humana tumörxenotransplantat. [1] [2]

Verkningsmekanism för lipoplatin

Lipoplatinnanopartiklar undviker kroppens immunsvar utan att fångas upp av makrofager och celler i retikuloendotelsystemet, cirkulerar i kroppens biologiska vätskor under lång tid efter en enda intravenös injektion med en halveringstid på cirka 120 timmar, och är kapabel till extravasation genom det skadade vaskulära endotelet i maligna tumörer under aktiva tumörvävnader angiogenesprocesser . [3]

Således har lipoplatinanopartiklar, på grund av den ovan beskrivna mekanismen för liposomextravasation genom det skadade endotelet av tumörkärl, egenskapen att selektivt ackumuleras i vävnaden hos den primära tumören och dess metastaser . Studier av humanvävnadsbiopsier har visat att vid användning av lipoplatin, till skillnad från konventionellt cisplatin, 20 timmar efter infusion av läkemedlet, skapas en extremt hög koncentration av platinajoner i tumörvävnaden , 40-200 gånger högre än koncentrationen av platinajoner i angränsande normala friska vävnader, där angiogenes inte sker lika snabbt som i en tumör, och där integriteten hos det vaskulära endotelet därför inte kränks. [fyra]

Efter att lipoplatinanopartiklar kommer in i tumörvävnaden kan dessa nanopartiklar "fusera" ( för att smälta ) med tumörceller , på grund av den rikliga närvaron av en speciell "fusogen" lipid, den så kallade DPPG, på ytan av lipiddubbelskiktet av tumörcellshöljet. En alternativ mekanism för att leverera lipoplatinanopartiklar till tumörceller involverar aktiv endocytos av liposomer med cisplatin av tumörceller. Existensen och effektiviteten av denna mekanism för att leverera lipoplatin till tumörceller bevisas av experiment där lipoplatinnanopartiklar innehållande fluorescerande färgade lipider introducerades i en kultur av maligna celler, varefter dessa partiklar (och processen för deras endocytos) snart upptäcktes inuti tumörceller med fluorescensmikroskopi. Det bör noteras att processen för absorption av lipoplatinanopartiklar av tumörceller fortskrider mycket snabbare och mer effektivt än liknande processer i normala celler, eftersom behovet av tumörceller för näringsämnen, och i synnerhet för lipider, är extremt högt och många gånger överstiger normala friska cellers metaboliska behov och nanopartikelns lipiddubbelskikt gör det möjligt att "lura" tumörcellen och, under täckmantel av lipidmat, "mata" den med cellgiftet cisplatin. Denna teknologi tillåter lipoplatinnanopartiklar att mer eller mindre selektivt förstöra maligna celler, på grund av deras större behov av näringsämnen. Samtidigt är cellmembranet ett allvarligt hinder för framgångsrik transport av toxiska molekyler (och i synnerhet cisplatin) för konventionella, icke-liposomala varianter av kemoterapiläkemedel.

En ytterligare fördel med liposomalt cisplatin jämfört med konventionellt cisplatin är dess ökade resistens mot en av de mekanismer som medierar utvecklingen av läkemedelsresistens hos maligna celler mot konventionellt cisplatin, nämligen mot vakuolisering och exocytos av cisplatinmolekyler, förmedlad av so- kallas "multipel läkemedelsresistensgen", eller MDR -gen ( multidrogresistensgen , MDR-gen ). Tumörceller som uttrycker MDR -genen är mindre benägna att "spotta ut" (exocytrera) cisplatininnehållande liposomer än vanliga cisplatinmolekyler, eftersom de av misstag anser att dessa liposomer är "mat" och inte gift. Tumörresistens mot liposomalt cisplatin utvecklas därför inte lika snabbt som mot konventionellt cisplatin.

Resultat av kliniska prövningar av lipoplatin

Icke-småcellig bronkoadenokarcinomatös lungcancer

Lipoplatin har framgångsrikt genomfört fas I, II och III humana kliniska prövningar . [5] [6]

Lipoplatin (liposomalt cisplatin) har visat sig vara mer effektivt och mindre toxiskt än konventionellt (icke-liposomalt) cisplatin i kombination med paklitaxel (Taxol) som kemoterapi för icke-småcellig bronkoadenokarcinomatös lungcancer (NSCLC).

Resultaten från den tredje fasen av kliniska prövningar av lipoplatin vid icke-småcellig bronkoadenokarcinomatös lungcancer publicerades i oktober 2011 . [7] .

Denna studie använde lipoplatin i kombination med paklitaxel som första linjens kemoterapi för icke-småcellig bronkoadenokarcinomatös lungcancer . Detta jämförde frekvensen för att uppnå de önskade kliniska effekterna (frekvensen av kliniskt svar, det vill säga regression av tumören eller hämning av dess tillväxt och metastasering) och frekvensen och svårighetsgraden av manifestationer av toxicitet hos två grupper av patienter med NSCLC liknande i demografiska och kliniska egenskaper, varav en fick liposomalt cisplatin (lipoplatin) + paklitaxel, och den andra - vanligt (icke-liposomalt) cisplatin + paklitaxel. Denna studie visade på ett övertygande sätt lipoplatins överlägsenhet i termer av klinisk svarsfrekvens (tumörregression) jämfört med konventionellt (icke-liposomalt) cisplatin. En tumörregressionseffekt observerades hos 59,22 % av patienterna med NSCLC som fick lipoplatin + paklitaxel som förstahandsbehandling jämfört med 42,42 % av patienterna med NSCLC som fick konventionellt cisplatin + paklitaxel. Denna skillnad nådde statistisk signifikans (p = 0,036). Dessutom var de flesta av de kända allvarliga toxiska effekterna av cisplatin, särskilt nefrotoxicitet , såväl som svåra kräkningar och svår myelosuppression med utveckling av leukopeni , trombocytopeni och anemi , också signifikant lägre i gruppen av patienter som behandlades med lipoplatin (liposomal cisplatin) med paklitaxel, jämfört med en grupp patienter som behandlats med konventionellt cisplatin med paklitaxel. Medianöverlevnaden hos NSCLC-patienter som behandlades med lipoplatin plus paklitaxel var 10 månader jämfört med 8 månader för patienter som behandlades med konventionellt (icke-liposomalt) cisplatin plus paklitaxel (p = 0,155). Således ökade användningen av liposomalt cisplatin (lipoplatin) i kombination med paklitaxel den förväntade livslängden för patienter med NSCLC med 2 månader jämfört med standard NSCLC-kemoterapi med cisplatin och paklitaxel. Medianvaraktigheten av kliniskt svar på utvecklingen av tumörresistens och på början av sjukdomsprogression trots fortsatt behandling var 7 månader i lipoplatin + paklitaxel-gruppen jämfört med 6 månader i cisplatin + paklitaxel-gruppen. Det vill säga, användningen av liposomalt cisplatin (lipoplatin) i kombination med paklitaxel ökade varaktigheten av kliniskt svar och tiden till tumörprogression med i genomsnitt 1 månad jämfört med användningen av konventionellt cisplatin i kombination med paklitaxel, och resistens mot lipoplatin med paklitaxel inträffade i genomsnitt 1 månad senare jämfört med standard NSCLC-kemoterapi. Även om denna skillnad inte nådde statistisk signifikans på grund av det relativt lilla antalet patienter med NSCLC i denna studie, antyder dessa resultat möjligheten att användning av lipoplatin i kombination med paklitaxel kan ge en ökning av den totala 5-årsöverlevnaden och 5-årsöverlevnaden. sjukdomsfri överlevnad av patienter med NSCLC, jämfört med standard första linjens kemoterapi (cisplatin och paklitaxel). Denna hypotes testas nu i en större klinisk prövning. Dessutom, bland patienter med NSCLC som svarade positivt på liposomalt cisplatin (lipoplatin) och paklitaxelkemoterapi, fann man en undergrupp av patienter med signifikant längre total och sjukdomsfri överlevnad efter behandling än en demografiskt jämförbar undergrupp av patienter som svarade positivt på konventionella (ej liposomalt) cisplatin och paklitaxel. I synnerhet, efter 10 månaders behandling, visade 30 procent av patienterna i lipoplatin + paklitaxel-gruppen inga tecken på sjukdomsprogression eller utveckling av resistens mot lipoplatin, jämfört med endast 16 % av patienterna som fick konventionellt, icke-liposomalt cisplatin med paklitaxel. I slutet av den 18 månader långa pilotstudien, av hela urvalet av patienter med avancerade stadier av NSCLC, var endast 32 (trettiotvå) patienter vid liv (dvs. endast 15,35 % av det totala urvalet), varav 21 patienter (eller 20,39% av provet) tillhörde gruppen "lipoplatin + paklitaxel" och endast 11 patienter (11,11% av provet) tillhörde gruppen "vanligt cisplatin + paklitaxel". I slutet av den 18 månader långa pilotstudien var således överlevnaden för patienter med avancerad NSCLC nästan dubbelt så hög i lipoplatin + paklitaxel-gruppen jämfört med den konventionella cisplatin + paklitaxel-gruppen.

Med hänsyn till den extrema komplexiteten i den kemoterapeutiska behandlingen av sena stadier av NSCLC, den låga överlevnaden för dessa patienter, deras ofta mycket dåliga allmänna somatiska tillstånd vid tidpunkten för behandlingens start, exklusive användningen av mycket toxiska kemoterapiregimer, extremt låg initial kemosensitivitet av denna form av lungcancer och dess initialt ogynnsamma prognos, resultaten pilotförsök av liposomalt cisplatin (lipoplatin) i denna onkologiska patologi bör anses mycket uppmuntrande. Dessa resultat tillåter oss att konstatera att lipoplatin (liposomal cisplatin) är den i särklass mest potenta och biologiskt aktiva i hela gruppen platinaderivat, dessutom med mycket färre biverkningar jämfört med konventionellt cisplatin, och därför har mycket goda möjligheter att ersätta konventionellt cisplatin vid behandling och andra former av maligna neoplasmer där lösligt cisplatin traditionellt har använts och varit effektivt.

2009 fick lipoplatin, under varumärket "Nanoplatin", officiellt godkännande från EMEA för testning som förstahandsbehandling för bronkoadenokarcinomatös typ NSCLC i kombination med gemcitabin (Gemzar) [8] och i kombination med paklitaxel (Taxol). [9]

I EU, i båda de kliniska prövningarna, i kombination med paklitaxel (Taxol) och i kombination med gemcitabin ( Gemzar ), visade lipoplatin en statistiskt signifikant minskning av manifestationerna av cisplatintoxicitet , särskilt i parametern nefrotoxicitet , men också i parametrarna av immunsuppression , emetogenicitet , allmän och hematologisk toxicitet (myelosuppression, manifesterad av leukopeni , trombocytopeni , anemi ), neuro- och ototoxicitet. Dessutom gjorde den lägre systemiska toxiciteten av lipoplatin det möjligt att använda det på poliklinisk basis, medan kemoterapi med konventionellt cisplatin krävde sjukhusvistelse av patienter.

Bukspottkörtelcancer

Europeiska läkemedelsmyndigheten ( EMEA ), EU :s tillsynsmyndighet för läkemedel , gav lipoplatin (liposomal cisplatin) status som särläkemedel under 2007 under pågående fas II/III kliniska prövningar till denna dag för en ny indikation av lipoplatin som ett förstahandsläkemedel. av terapi för pankreascancer , en annan mycket svårbehandlad och kemoterapiokänslig form av maligna tumörer hos människa . [tio]

Information från tillverkaren

I presentationen av Lipoplatin framställt av Regulon (tillverkare av liposomalt cisplatin), visar den första bilden processen för "fusion" (fusionsprocess) mellan lipoplatinliposomen och membranet av en malign tumörcell , initierad på grund av närvaron av fusogen lipid på tumörcellens yta . Den här bilden visar möjligheten att kringgå en av de viktiga mekanismerna för MDR- medierad läkemedelsresistens hos tumörceller mot cisplatin genom att använda mer effektiv och selektiv liposomal transport av cisplatin in i tumörcellen och förhindra vakuolisering och effusion (”spotta ut”) av liposom "sväljs" av tumörcellen (som den kan göra med konventionella, icke-liposomala höljena cisplatinmolekyler). Den andra bilden visar en guanin -guanin -tvärbindning mellan två strängar av dubbelsträngat DNA , initierad av cisplatin och leder till irreversibel DNA-skada och cellens oförmåga att dela sig ( mitos ) och, som ett resultat, till apoptos (programmerad celldöd) av en malign cell och till tumörnekros . [elva]

Länkar

1. ↑ Boulikas T. Låg toxicitet och anticanceraktivitet av ett nytt liposomalt cisplatin (Lipoplatin) i musxenotransplantat. Oncol Rep 12:3-12, 2004.
2. ↑ Bild på cisplatinliposomen (länk ej tillgänglig) . Hämtad 24 januari 2014. Arkiverad från originalet 26 december 2013. (obestämd) 
3. ↑ Bild som visar extravasation av lipoplatinanopartiklar till en tumör genom skadat arteriellt endotel i tumörvävnad Arkiverad 8 mars 2012.
4. ↑ Boulikas T, Stathopoulos GP, Volakakis N och Vougiouka M. Systemisk Lipoplatin-infusion resulterar i preferentiellt tumörupptag i humanstudier. Anticancer Res, 25:3031-3040, 2005.
5. ↑ Stathopoulos GP, Boulikas T, Vougiouka M, Deliconstantinos G, Rigatos S, Darli E, Viliotou V och Stathopoulos JG: Farmakokinetik och biverkningar av ett nytt liposomalt cisplatin (Lipoplatin): Fas I-studie Oncol Rep-13, 589 2005).
6. ↑ Boulikas T. Klinisk översikt av Lipoplatin: en framgångsrik liposomal formulering av cisplatin. Expertutlåtande undersöker droger. 2009 aug;18(8):1197-218.
7. ↑ International Journal of Cancer Chemotherapy and Pharmacotherapy, nummer 68, s. 945-950  (länk ej tillgänglig)
8. ↑ Lipoplatin plus gemcitabin kontra konventionellt cisplatin plus gemcitabin vid icke-småcellig lungcancer: preliminära resultat från en klinisk fas III-prövning (länk ej tillgänglig) . Datum för åtkomst: 24 januari 2014. Arkiverad från originalet den 26 februari 2013. (obestämd) 
9. ↑ Liposomalt cisplatin i kombination med paklitaxel kontra konventionellt cisplatin i kombination med paklitaxel vid icke-småcellig lungcancer: resultat från en randomiserad klinisk prövning i fas III
10. ↑ Regulatorisk status för lipoplatin i EU Arkiverad 1 juni 2010.
11. ↑ Granskning och presentation av den liposomala formeln för cisplatin, framställd av Regulon (otillgänglig länk) . Datum för åtkomst: 22 januari 2013. Arkiverad från originalet 2 februari 2014. (obestämd) 

Externa länkar

1. Firm "Regulon", tillverkare av liposomalt cisplatin