Hepatit C-virus

Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 20 oktober 2020; kontroller kräver 10 redigeringar .
Hepatit C-virus

Elektronmikrofotografi av "Hepatit C-virus" renat från cellkultur. Storlek = 50  nanometer
vetenskaplig klassificering
Grupp:Virus [1]Rike:RiboviriaRike:OrthornaviraeSorts:KitrinoviricotaKlass:FlasuviricetesOrdning:AmarilloviralesFamilj:FlaviviridaeSe:Hepatit C-virus
Internationellt vetenskapligt namn
Hepacivirus C

Hepatit C-virus ( lat .  Hepacivirus C , HCV) är orsaken till hepatit C hos människor och schimpanser . Ett RNA -virus som tillhör familjen Flaviviridae (släktet Hepacivirus; samma släkte inkluderar virus som orsakar hepatit C-liknande sjukdomar hos hundar och hästar [2] [3] ). Upptäcktes 1989 genom att klona en DNA-kopia av ett virus som orsakade icke-A, icke-B parenteral hepatit hos infekterade schimpanser. Detta är det första viruset som identifierats baserat på dechiffrering av nukleotidsekvenser långt före dess elektronmikroskopiska avbildning [4] [5] . Enligt Baltimore-klassificeringen av virus tillhör den klass IV. Hittills har minst 3 % av världens befolkning infekterats med detta virus [ 6 ] .

År 2020 tilldelades Nobelpriset i medicin till de amerikanska virologerna Harvey Alter , Charles Rice och britten Michael Houghton för upptäckten av hepatit C-viruset [7] [8] [9] .

Upptäcktshistorik

Det första arbetet, som så småningom framgångsrikt slutade med identifieringen av viruset och fastställandet av dess patologiska roll vid leversjukdomar , startades redan i början av 1970-talet av Harvey Alter . Alter, som arbetade vid US National Institutes of Health , försökte ta reda på orsakerna till hepatit vid blodtransfusioner (vid den tiden nådde sannolikheten för hepatit som ett resultat av blodtransfusioner 30%) genom att undersöka blodprover, vars transfusion senare orsakade hepatit hos friska mottagare. År 1975 hade han konstaterat att ett oupptäckt virus förmodligen var ansvarigt för vissa fall av hepatit. I slutet av 1970-talet bevisade Alter experimentellt den nya sjukdomens smittsamma natur genom att transfusionera schimpansblodserum från givare vars blod orsakade hepatit. [tio]

Under en lång tid var det inte möjligt att avgöra vad som exakt orsakar hepatit C. 1982 började Michael Houghton laboratorieforskning för att identifiera orsaken till hepatit C. I slutet av 1980-talet lyckades han genom att tillämpa ett nytt tillvägagångssätt - molekylär kloning av fragment av genomet av virus i bakterier. [11] Tack vare Houghtons och hans forskargrupps arbete var det möjligt att inte bara identifiera patogenen, utan också att införa screeningtester i utbredd användning (de började användas sedan 1990), vilket gjorde det möjligt att drastiskt minska frekvensen av blodtransfusionsinfektioner.

Charles Rice var grundaren av arbetet med studier av hepatit C-virus i laboratoriet med hjälp av modelldjur och cellkulturer. [12] Till en början var schimpanser den enda djurarten som kunde infektera viruset hepatit C. Men forskning på människoapor är mycket dyr och komplicerad, och viktigast av allt, mycket strikta etiska restriktioner ställs på dem. Dessa omständigheter gör det mycket svårt att få fram nya relevanta uppgifter. År 2000 rapporterade ett team under ledning av Rice en framgångsrik odling av hepatit C-virus i en human levercancercellinje. De har också varit framgångsrika i att skapa en chimär linje av immunsupprimerade möss vars lever består av mänskliga hepatocyter , vilket gör dem mottagliga för det mänskliga viruset (brist på immunitet förhindrar avstötning av främmande celler). Tack vare Rice och hans grupps arbete var det möjligt att studera virusets biologi i detalj och börja sökandet efter effektiva läkemedel (det första sådana arbetet påbörjades i hans laboratorium).

År 2020 tilldelades Alter, Houghton och Rice Nobelpriset i fysiologi eller medicin för deras upptäckt av hepatit C-viruset och dess roll i mänsklig leversjukdom. Alla tre pristagarna har tidigare tagit och är nu aktivt involverade i utvecklingen av ett vaccin mot hepatit C-viruset [13] .

Byggnad

Genom

Virusgenomet representeras av ett enkelsträngat linjärt (+)RNA med en storlek på cirka 9400 nukleotider , som kan utföra funktionen av både mRNA och fungera som en mall för syntesen av dotterkopior av det virala genomet. [14] Genomet innehåller bara en gen som kodar för 9 olika proteiner . Initialt översätts RNA från hepatit C-virus till en polypeptid med en längd på cirka 3000 aminosyror . Virusgenomet innehåller två icke-kodande regioner och en stor öppen läsram som kodar för strukturella och icke-strukturella proteiner. Gener som kodar för strukturella proteiner är belägna i 5'-änden av RNA-kedjan, medan icke-strukturella proteiner är belägna i 3'-änden. Strukturella proteiner inkluderar kärn-, El- och E2-proteiner. Kärnproteinet är ett nukleokapsidprotein, det har RNA-bindande aktivitet, modulerar transkriptionen och translationen av vissa cellulära gener och har en onkogen potential. Det är med kärnproteinet som svårighetsgraden av den direkta cytopatiska effekten av hepatit C-virus är associerad. Proteiner E1 och E2 - glykoproteiner i virusets yttre skal är mycket varierande, och deras C-terminala delar är hydrofoba och kan ta del i interaktion med cellmembranet. Den strukturella zonen kodar också för p7-peptiden, som spelar en viktig roll i frisättningen av virion från den infekterade cellen. Den icke-strukturella regionen av det virala genomet kodar för 6 proteiner - NS2 , NS3 , NS4A , NS4B , NS5A och NS5B . Funktionerna hos NS2 och NS4 tros vara associerade med cellmembranet. Dessutom är NS2-proteinet ett viralt zinkberoende proteinas och är tillsammans med cellulära peptidaser involverat i den autokatalytiska skärningen av sig själv från det virala polyproteinet. NS3-proteinet är ett viralt proteinas som spelar en viktig roll vid bearbetningen av virala proteiner. NS4A-proteinet fungerar som en effektor eller kofaktor för NS3, det reglerar fosforyleringen av NS5A-proteinet, som har en replikasfunktion. Det finns vissa bevis för att resistens mot IFN-a beror på NS5A , eftersom det har en region involverad i hämningen av IFN-a-inducerbart proteinkinas. NS5B-proteinet är ett viralt RNA-beroende RNA-polymeras . Enligt nuvarande koncept, i en infekterad cell, associerar NS4A-, NS4B-, NS5A- och NS5B-proteinerna tillsammans med NS3-proteinet till en struktur som spelar en viktig roll i viral replikation. Den höga konservatismen hos de 5'- och 3'- icke-kodande regionerna och deras viktiga roll i viral replikation gör dem till lovande mål för utveckling av behandlingar och förebyggande av viral hepatit C.

En av de viktigaste egenskaperna hos HCV-genomet är dess uttalade heterogenitet på grund av den höga nivån av reproduktion och frekvensen av replikationsfel. Produktionshastigheten för viruspartiklar når 10 11 −10 12 per dag med en halveringstid för viruspartiklar från 2,2 till 7,2 timmar (cirka 3 timmar i genomsnitt). Det uppskattas att varje infekterad hepatocyt producerar cirka 50 virioner dagligen. Mottagligheten för mutationer av individuella regioner i genomet är olika (de mest varierande är regionerna som kodar för glykoproteinerna E2 och El i det yttre höljet). Sådan multivarians av HCV leder till en konstant konkurrens mellan bildandet av nya antigena varianter och produktionen av neutraliserande antikroppar , vilket säkerställer "flykt" från immunologisk övervakning, såväl som bildandet av resistens mot antivirala läkemedel och långvariga långvariga kroniska persistens av HCV i kroppen.

Man tror att HCV genetiskt material inte kan integreras i genomet av infekterade celler [4] [5] [15] .

Virionets struktur

Storleken på virioner är 30-50 nm.

I blodet är cirka 75 % av viruspartiklarna associerade med lipoproteiner med låg och mycket låg densitet . Syntes av lipoproteiner sker i det endoplasmatiska retikulumet (EPR) hos hepatocyter, där de antagligen interagerar med protein-lipidmembranet hos HCV och bildar ett komplex (de så kallade lipoviruspartiklarna). Som en del av ett sådant komplex skyddas virala partiklar från effekterna av antikroppar och, på grund av interaktion med LDL-receptorer , tränger de in i celler (främst in i hepatocyter). Dessutom är SR-BI- receptorn ( högdensitetslipoproteinreceptor ) involverad i mekanismerna för penetration av lipoviruspartiklar från hepatit C-viruset in i celler .

Viruspartiklar har ett protein-lipidskal som bildas av lipiderna från infekterade celler och virusets ytproteiner. Under skalet finns den icosaedriska nukleokapsiden , som bildas av kärnproteinet och innehåller viralt RNA. Storleken på nukleokapsiden är 33-40 nm.

Den detaljerade strukturen för hepatit C-viruset har ännu inte klarlagts, vilket beror på det låga innehållet av viruset i blodet hos infekterade människor och djur (viruset förökar sig inte i cellkulturer) och viruspartiklarnas förmåga att bildas. komplex med antikroppar och blodlipoproteiner [4] [5] [15] .

Livscykeln för ett virus

Virusets RNA, som utgör den materiella basen för dess genom, kan fungera som mRNA , som är fullständigt översatt på EPR- ribosomerna hos infekterade celler. Som ett resultat av sådan fullständig translation bildas ett polyprotein som innehåller alla virala proteiner. Polyproteinet klyvs till funktionella proteiner med hjälp av cellulära och virala proteaser (3 strukturella proteiner bildas, som sedan ingår i det mogna viruset, och 7 icke-strukturella proteiner som säkerställer HCV-replikation) [6] . Processerna för veckning och posttranslationella modifieringar av E1- och E2-proteiner sker helt och hållet i EPR-utrymmet.

På virusets genomiska RNA, som fungerar som en mall för reproduktion, sker syntesen av dotterkopior av det virala genomet också med deltagande av ett specifikt viralt RNA-polymeras , som bildas som ett resultat av klyvningen av polyproteinet. På grund av detta har det genomiska RNA från hepatit C-viruset en oberoende infektionsförmåga (det kan infektera celler även när det kommer in i dem i "naken form", det vill säga inte som en del av mogna virioner), vilket för övrigt , är typiskt för alla klass IV-virus av Baltimore-klassificeringen . Dotterkopior av det virala genomet kan i sin tur fungera både som mRNA och som en del av nya virioner som produceras av infekterade celler [16] .

Sammansättningen av HCV-partiklar utförs i membranen i det endoplasmatiska retikulumet, vakuolerna i Golgi-apparaten och cytoplasman . Kärnproteinet förblir på den cytoplasmatiska ytan av ER och i lipidvakuolerna i cytoplasman, medan höljesproteinerna delvis penetrerar in i ER:s inre hålighet. I det endoplasmatiska retikulumet bildar E1- och E2-proteinerna ett komplex och genomgår bearbetning , vilket troligen slutar i Golgi-apparatens sekretoriska vakuoler. Nukleokapsiden blir efter packning av RNA:n omsluten, och viruset knoppar in i ER-tankarna. De bildade virala partiklarna lämnar cellen som en del av sekretoriska vakuoler. Hastigheten för bildning av virioner hos patienter med kronisk HCV-infektion kan nå 10 12 partiklar per dag.

Förutom LDL-receptorn är CD81 -receptorn (exponerad på ytan av de flesta celler) involverad i mekanismerna för virusinträde i celler. Man tror att genom att binda till denna receptor kommer viruspartiklar som inte är associerade med lipoproteiner in i cellerna.

HCV har en tropism inte bara för levern, utan även för vissa andra vävnader och organ. Det kan replikera särskilt i celler i immunsystemet, inklusive monocyter / makrofager och B-celler , i dendritiska celler , hematopoetiska stamceller, mikroglia , kardiomyocyter , tarmepitel, osteoblaster och B-cellsfolliklar i lymfkörteln . Det har visat sig att infekterade lymfoida celler kan vara orsaken till infektion av en frisk lever under dess transplantation. Den extrahepatiska infektionsreservoaren kan fungera som en källa till reaktivering av sjukdomen efter avslutad interferonterapi och även spela en roll i utvecklingen av sådana patologiska processer i immunsystemet som B- cellslymfom och blandad kryoglobulinemi [4] [ 5] .

Virusundertyper

Det finns 8 huvudsakliga HCV-genotyper, som, baserat på skillnader i den primära strukturen av RNA, är indelade i mer än 100 subtyper. Typer av hepatit C-virus betecknas med arabiska siffror (1-8) och subtyper med latinska bokstäver (1a, 1b, 2a, etc.). Var och en av de virala genotyperna har sina egna egenskaper för patogenes och överföringsvägar, vilket avgör vikten av korrekt och korrekt diagnos och betydande skillnader i den antivirala terapin som används. 1b genotypen är mer sannolikt att leda till utvecklingen av cirros och hepatocellulärt karcinom i levern . Subtyperna 1a och 3b överförs huvudsakligen med "spruta"-metoden, vilket är anledningen till att de är vanligast hos intravenösa droganvändare . 1b-subtypen överförs oftast genom blodtransfusioner .

HCV-genotyper varierar avsevärt i sin geografiska fördelning. Så till exempel är genotyp 6 distribuerad främst i Sydostasien . Genotyp 4 - i Nord- och Centralafrika , 5 - i Sydafrika . I Japan dominerar genotyp 1b. I USA  - genotyp 1a. I den europeiska delen av Ryssland dominerar genotyperna 1b och 3a [4] [17] .

Infektion med en genotyp ger inte immunitet mot infektion med en annan typ, så samtidig infektion med två eller flera stammar är möjlig. I de flesta av dessa fall dominerar en av stammarna över den andra [15] .

Virusets ursprung

Alla bevarade genotyper verkar ha härstammat från genotyp 1b. Moderna metoder för molekylära evolutionära studier visar att genotyperna 2-6 bildades för cirka 300-400 år sedan, och att deras uppdelning i undertyper började för cirka 200 år sedan [18] [19] . Slutligen bildades det moderna utbudet av undertyper av hepatit C-virus i mitten av 1900-talet .

Det evolutionära ursprunget för HCV är fortfarande oklart, men den allmänt accepterade synpunkten är dess zoonotiska ursprung : viruset överfördes troligen till människor från fladdermöss och/eller gnagare [20] . Data från evolutionära fylogenetiska studier tyder på att Afrika är virusets urhem . Slavhandelns storhetstid i slutet av 1600-talet. markerade början på frisättningen av viruset bortom den afrikanska kontinenten och dess utbredda spridning bland jordens befolkning (den huvudsakliga distributionsriktningen var den karibiska regionen ). Men den evolutionära analysen av genotyp 3-viruset indikerar att denna genotyp började spridas under tiden för den arabiska slavhandeln mellan sydöstra Afrika, Mellanöstern och Sydasien . Under kolonialismens era fungerade afrikanska kolonier som en källa för spridningen av viruset till länderna i Europa . Men fram till början av XX-talet. spridningshastigheten av HCV i den mänskliga befolkningen var låg och den totala förekomsten låg. Och först på 1900-talet skedde en verkligt global spridning av HCV bland jordens befolkning, åtföljd av en utbredd kraftig ökning av förekomsten med bildandet av separata epidemiskt missgynnade regioner. Det finns flera vågor av HCV spridda under 1900-talet: 1. Första världskriget , åtföljt av de första verkligt massiva migrationerna av befolkningen mellan olika regioner på jorden (främst mellan Europa , Sydostasien och Nordamerika ) 2. Andra världskriget , som också åtföljdes av massmigrationer och det omfattande införandet av blodtransfusioner och metoder för intravenös administrering av läkemedel i medicinsk praxis ; 4. Spridningen av heroinberoende sedan 60-talet. XX i [21] .

Hållbarhet i den yttre miljön

Beständig mot temperaturer upp till 50 °C, men inaktiverad vid högre temperaturer, under påverkan av organiska lösningsmedel, UV-strålning och vanliga desinfektionsmedel . I allmänhet är viruset inte stabilt i den yttre miljön [16] .

Immunogenicitet

HCV har en svag immunogenicitet , varför det endast orsakar ett milt och förlängt immunsvar (specifika antikroppar, som också har en svag virusneutraliserande effekt, börjar bildas tidigast 2 veckor efter att viruset kommit in i kroppen). Samma omständighet är orsaken till att HCV kan orsaka återinfektion hos personer som varit sjuka i akut form och tillfrisknat. Upp till 60 % av personer som har återhämtat sig från viral hepatit C har inte antikroppar mot HCV-antigener efter 3 år (och hos de individer i vars blod antikroppar detekteras under en längre period, finns de i en låg titer) [4] [16] .

Hepatit C-vaccin

Försök att skapa ett vaccin , trots aktiv forskning nästan sedan identifieringen av patogenen 1989, har ännu inte varit framgångsrika. De flesta experter är skeptiska till själva möjligheten att skapa ett klassiskt vaccin mot hepatit C. För närvarande är huvudinsatserna inom detta område fokuserade på sökandet och utvecklingen av medel för att stimulera de cellulära mekanismerna för antiviral immunitet genom i synnerhet DNA-vacciner [ 4] [17] [16] [22] .

Se även

Anteckningar

  1. ↑ Taxonomy of Viruses  på webbplatsen för International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) .
  2. ↑ A. Kapoor, P. Simmonds, G. Gerold, N. Qaisar, K. Jain. Karakterisering av en hundhomolog av hepatit C-virus  // Proceedings of the National Academy of Sciences  . - National Academy of Sciences , 2011-07-12. — Vol. 108 , utg. 28 . - P. 11608-11613 . - ISSN 1091-6490 0027-8424, 1091-6490 . - doi : 10.1073/pnas.1101794108 .
  3. ↑ P.D. Burbelo, E.J. Dubovi, P. Simmonds, J.L. Medina, J.A. Henriquez. Serologi-aktiverad upptäckt av genetiskt olika hepacivirus i en ny värd  //  Journal of Virology. — 2012-06-01. — Vol. 86 , iss. 11 . - P. 6171-6178 . — ISSN 0022-538X . - doi : 10.1128/JVI.00250-12 .
  4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 L.I. Nikolaev. Hepatit C-virus: virusets antigener och reaktionen från makroorganismens immunsystem på dem: en informations- och metodisk manual. - Novosibirsk: Vector-Best, 2009. - 78 sid.
  5. ↑ 1 2 3 4 Vetenskapligt elektroniskt bibliotek . monographies.ru. Hämtad: 2 april 2020.
  6. ↑ 1 2 Har vi en chans att slå hepatit C? • Vetenskapsnyheter . "Element". Hämtad 9 juni 2020. Arkiverad från originalet 9 juni 2020.
  7. ↑ Deutsche Welle (www.dw.com). Tre virologer från USA och Storbritannien vinner Nobelpriset i medicin | dw | 10/05/2020  (ryska)  ? . DW.COM . Hämtad 7 oktober 2020. Arkiverad från originalet 11 oktober 2020.
  8. ↑ Elena Plavskaya. Vinnarna av Nobelpriset i medicin 2020 har tillkännages . Izvestia (5 oktober 2020). Hämtad 7 oktober 2020. Arkiverad från originalet 8 oktober 2020.
  9. ↑ Nobelpriset i medicin tilldelas för upptäckt av hepatit C-virus . RIA Novosti (20201005T1237). Hämtad 7 oktober 2020. Arkiverad från originalet 6 oktober 2020.
  10. ↑ Tabor, E., Gerety, RJ, Drucker, JA, Seeff, LB, Hoofnagle, JH, Jackson, DR, April, M., Barker, LF, Pineda Tamondong, G. Överföring av icke A, icke B hepatit från människan till schimpanser. Lancet 1:463 466, 1978.
  11. ↑ Houghton, M (2009). "Den långa och slingrande vägen som leder till identifieringen av hepatit C-viruset." J. Hepatol . 51 (5): 939-948. DOI : 10.1016/j.jhep.2009.08.004 . PMID  19781804 .
  12. ↑ Nair, P. (18 april 2011). "Profil av Charles M. Rice" . Proceedings of the National Academy of Sciences . 108 (21): 8541-8543. DOI : 10.1073/pnas.1105050108 . PMC  3102406 . PMID  21502493 .
  13. ↑ Nobelpriset i fysiologi eller medicin - 2020 • Vetenskapsnyheter . "Element" . Hämtad 9 oktober 2020. Arkiverad från originalet 2 mars 2022.
  14. ↑ Kato N (2000). "Genom av humant hepatit C-virus (HCV): genorganisation, sekvensdiversitet och variation". Microb. Comp. Genom . 5 (3): 129-51. DOI : 10.1089/mcg.2000.5.129 . PMID  11252351 .
  15. ↑ 1 2 3 Ksenia Shcherbak. Hepatit C-virus (HCV, HCV) . Hepatit C - sida och forum om diagnos och behandling av viral hepatit. Hämtad 2 april 2020. Arkiverad från originalet 3 mars 2022.
  16. ↑ 1 2 3 4 A.I. Zinchenko, D.A. Parul. Grunderna i molekylärbiologi av virus och antiviral terapi. - Minsk: Higher School, 2005. - S. 164. - 214 sid. — ISBN 985-06-1049-2 .
  17. ↑ 1 2 A. I. Migunov. Hepatit. Modern syn på behandling och förebyggande. - St Petersburg. : Ves, 2014. - S. 39. - 128 sid. — ISBN 978-5-9573-0519-4 .
  18. ↑ Muhammad T Sarwar, Humera Kausar, Bushra Ijaz, Waqar Ahmad, Muhammad Ansar. NS4A-protein som en markör för HCV-historia antyder att olika HCV-genotyper ursprungligen utvecklades från genotyp 1b  // Virology Journal. — 2011-06-23. - T. 8 . - S. 317 . — ISSN 1743-422X . - doi : 10.1186/1743-422X-8-317 . Arkiverad från originalet den 22 februari 2020.
  19. ↑ Marco Salemi, Anne-Mieke Vandamme. Evolutionära mönster för hepatit C-virus studerade genom analys av fullgenomsekvenser  //  Journal of Molecular Evolution. - 2002-01-01. — Vol. 54 , iss. 1 . - S. 62-70 . — ISSN 1432-1432 . - doi : 10.1007/s00239-001-0018-9 .
  20. ↑ Hepatit C-virus: var kom det ifrån? . BBC News Ukraine (2 maj 2013). Hämtad 3 februari 2022. Arkiverad från originalet 3 februari 2022.
  21. ↑ A. B. Zhebrun, O. V. Kalinina. VIRAL HEPATIT C: EVOLUTION AV DEN EPIDEMISKA PROCESSEN, EVOLUTION AV VIRUS  // Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology. — 2016-02-28. - T. 0 , nej. 1 . — S. 102–112 . — ISSN 2686-7613 . - doi : 10.36233/0372-9311-2016-1-102-112 . Arkiverad från originalet den 3 februari 2022.
  22. ↑ Neutralisera den milda mördaren. När kommer hepatit C-vaccinet att finnas tillgängligt ? RIA Novosti (20190728T0800+0300). Hämtad 2 april 2020. Arkiverad från originalet 18 september 2020.
  Gå till Wikidata-objektet  Ordböcker och uppslagsverk
Taxonomi
I bibliografiska kataloger