Klorambucil

Klorambucil  är ett cytostatiskt läkemedel med alkylerande effekt. Bis-p-kloretylaminderivat.

Farmakologisk verkan

Klorambucil är ett aromatiskt derivat av kvävesenap och fungerar som ett bifunktionellt alkyleringsmedel. Alkylering sker genom bildning av högaktiva etyleniminradikaler. Förmodligen sker tvärbindning av etyleniminradikaler med DNA-spiralen och efterföljande avbrott i DNA-replikationsprocessen.

Farmakokinetik

Läkemedlet absorberas väl från mag-tarmkanalen. Cmax (492±160 ng/ml) uppnås 0,25−2 timmar efter intag. T1 / 2 är i genomsnitt 1,3 ± 0,5 timmar Kommunikation med plasmaproteiner är 99%. Efter intag av klorambucil märkt med 14C observeras den maximala plasmaradioaktiviteten efter 40-70 minuter. Klorambucil utsöndras från blodplasman efter i genomsnitt 1,5 timmar. Det metaboliseras snabbt och fullständigt i levern (metabolism är associerad med S-oxidation av smörsyrasidokedjan) till den farmakologiskt aktiva metaboliten av fenylättiksenap (bis-2-kloretyl-2(4-aminofenyl)-acetylsyra). Utsöndras av njurarna - 15-60%. T1/2 är i genomsnitt 1,8 ± 0,4 h. AUC för bis-2-kloretyl-2 (4-aminofenyl)-acetylsyra är ungefär 1,33 gånger högre än AUC för klorambucil, vilket bekräftar metabolitens alkylerande aktivitet. Penetrerar dåligt genom BBB . Passerar genom placentabarriären.

Indikationer för användning av klorambucil

• lymfogranulomatosis (Hodgkins sjukdom);
• maligna lymfom (inklusive lymfosarkom);
• kronisk lymfatisk leukemi;
• Waldenströms makroglobulinemi.

Doseringsregim

Med lymfocytisk infiltration av benmärgen eller vid benmärgshypoplasi bör den dagliga dosen av klorambucil inte överstiga 0,1 mg/kg kroppsvikt.

Klorambucil är vanligtvis en av komponenterna i kombinationsterapi, och därför bör man hänvisa till den speciella litteraturen när man väljer doser och regim för läkemedelsadministrering. Klorambucil tas genom munnen. Tabletter ska inte delas upp i delar.

Lymfogranulomatosis

I form av monoterapi används klorambucil vanligtvis i en dos på 0,2 mg / kg i 4-8 veckor.

Non-Hodgkins lymfom

Som monoterapi används klorambucil vanligtvis initialt i en dos på 0,1-0,2 mg/kg under 4-8 veckor; sedan utförs underhållsbehandling antingen i en mindre daglig dos eller i intermittenta kurer.

Kronisk lymfatisk leukemi

Initialdosen av klorambucil är 0,15 mg/kg tills det totala antalet vita blodkroppar sjunker till 10 000/µl. 4 veckor efter slutet av den första behandlingskuren kan behandlingen återupptas med en underhållsdos på 0,1 mg/kg.

Waldenströms makroglobulinemi

Klorambucil är det bästa läkemedlet. Initialdosen är 6-12 mg/kg dagligen, och efter utveckling av leukopeni rekommenderas att byta till underhållsbehandling med en dos på 2-8 mg/kg dagligen under en obestämd tid.

Maligna sjukdomar i lymfoidsystemet hos barn

Klorambucil kan användas för att behandla Hodgkins sjukdom och non-Hodgkins lymfom hos barn som använder samma kurer som hos vuxna.

Biverkning

Frekvensbestämning: mycket ofta (> 1/10), ofta (från> 1/100 till <1/10), ibland (från> 1/1000 till <1/100) sällan (från> 1/10000 till <1/ 10) 1000), extremt sällsynt (<1/10000). Från det hematopoetiska systemet: mycket ofta - leukopeni (reversibel om läkemedlet stoppas i tid), trombocytopeni, lymfopeni, neutropeni, en minskning av hemoglobin; extremt sällan - irreversibel hämning av benmärgsfunktionen. Från mag-tarmkanalen: ofta - illamående, kräkningar, diarré, sårbildning i munslemhinnan; sällan - hepatotoxisk effekt av toxisk-allergisk genes (hepatonekros eller cirros, kolestas, gulsot). Från andningsorganen: extremt sällan - interstitiell lungfibros (med långvarig användning av klorambucil), interstitiell lunginflammation. Allergiska reaktioner: ibland - hudutslag; sällan - urtikarialiknande utslag, angioödem; extremt sällan - erythema multiforme exudativt (Stevens-Johnsons syndrom), toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom). Från nervsystemet: ofta - kramper hos barn med nefrotiskt syndrom; sällan - lokala och/eller generaliserade kramper hos barn och vuxna som får klorambucil i terapeutiska doser dagligen eller kurer med högdos pulsterapi; extremt sällan - osäkerhet vid gång, tremor, muskelryckningar, perifer neuropati, pareser, agitation, förvirring, svår svaghet, ångest, hallucinationer. Från urinvägarna: extremt sällan - aseptisk cystit. Övriga: läkemedelshypertermi, hyperurikemi eller nefropati på grund av ökad bildning av urinsyra (resultatet av snabb cellnedbrytning), menstruationsrubbningar, sekundär amenorré, azoospermi, sekundär malignitet.

Kontraindikationer för användning av klorambucil

• graviditet;
• period av amning;
• överkänslighet mot någon komponent i detta läkemedel.

Med försiktighet (det är nödvändigt att jämföra risker och fördelar) - hämning av benmärgsfunktion (svår leukopeni, trombocytopeni och anemi); vattkoppor (för närvarande eller nyligen), herpes zoster, akuta infektionssjukdomar av viral, svamp och bakteriell natur, infiltration av benmärgen med tumörceller, gikt (historia), urolithiasis urat, huvudtrauma (historia), epilepsi (historia) ), allvarlig lever- och njursjukdom.

Användningen av klorambucil under graviditet och amning

Klorambucil är kontraindicerat under graviditet och amning.

Ansökan om brott mot leverfunktionen

Med försiktighet (det är nödvändigt att jämföra risk och nytta) allvarlig leversjukdom.

Ansökan om kränkningar av njurfunktionen

Med försiktighet (det är nödvändigt att jämföra risk och nytta) - allvarlig njursjukdom.

Användning hos barn

Klorambucil kan användas för att behandla Hodgkins sjukdom och non-Hodgkins lymfom hos barn som använder samma kurer som hos vuxna.

Särskilda instruktioner

Klorambucil är ett cytotoxiskt medel som endast bör användas under överinseende av en läkare med erfarenhet av användning av sådana läkemedel. Med ett intakt yttre skal är kontakt av klorambuciltabletter med huden ofarlig. Uppdelning av surfplattor är förbjudet. Vid användning av klorambuciltabletter bör rekommendationer för användning av cellgifter följas. Eftersom klorambucil kan orsaka irreversibel hämning av benmärgsfunktionen, är det under behandlingen nödvändigt att systematiskt (minst 2-3 gånger i veckan) utföra en fullständig blodräkning med en räkning av perifera blodkroppar. När det används i terapeutiska doser, hämmar klorambucil produktionen av lymfocyter och påverkar i mindre utsträckning antalet neutrofiler och blodplättar, såväl som nivån av hemoglobin. Det finns ingen anledning att sluta ta klorambucil vid det första tecknet på en minskning av antalet neutrofiler, men man bör komma ihåg att minskningen av antalet neutrofiler kan fortsätta i 10 dagar eller mer efter den sista dosen. Patienter som tidigare behandlats med cellgifter eller genomgår strålbehandling, ordineras klorambucil tidigast 1,5-2 månader efter avslutad tidigare behandling, förutsatt att det inte finns någon allvarlig leukopeni, trombocytopeni och anemi. Barn med nefritiskt syndrom, patienter som får högdos pulsbehandling med klorambucil och patienter med anamnes på anfall bör stå under noggrann medicinsk övervakning under behandlingen med klorambucil, eftersom de kan löpa ökad risk att utveckla anfall. Patienter med nedsatt njurutsöndringsfunktion bör övervakas noggrant, eftersom de kan utveckla mer uttalad myelosuppression i samband med azotemi. Med en ökning av koncentrationen av urinsyra i blodserumet rekommenderas användning av alkaliserande urinmedel. Utvecklingen av nefropati kan förhindras genom adekvat vätskeintag eller genom administrering av allopurinol vid behov. Patienter med gravt nedsatt leverfunktion bör ges lägre doser. Eftersom användningen av alkyleringsmedel är förknippad med en signifikant ökning av incidensen av akut leukemi, vid förskrivning av klorambucil, är det nödvändigt att balansera risken för akut leukemi med den potentiella terapeutiska effekten av detta läkemedel. Patienter i fertil ålder bör använda tillförlitliga preventivmedel.

Överdosering

Symtom

Reversibel pancytopeni, irritabilitet, ataxi, återkommande grand mal-anfall. Det specifika motgiftet är inte känt.

Behandling

Omedelbar magsköljning, övervakning och underhåll av vitala kroppsfunktioner, noggrann övervakning av blodprover och allmänna stödåtgärder, inklusive transfusion av blod eller blodkomponenter vid indikation. Dialys är inte effektivt.

Läkemedelsinteraktioner

Med samtidig användning med läkemedel som hämmar hematopoiesis är det möjligt att öka myelotoxiciteten. Vid samtidig användning med medel mot gikt krävs dosjustering av det senare (klorambucil kan öka koncentrationen av urinsyra i blodet). Tricykliska antidepressiva medel, såväl som haloperidol, maprotilin, monoaminoxidashämmare, fenotiaziner, tioxantener, kan sänka kramptröskeln och öka risken för krampanfall. Läkemedel som binder i stor utsträckning till plasmaproteiner ökar toxiciteten hos klorambucil (konkurrens på nivån av proteinbindning). Med inaktiverade virala vacciner - en minskning av produktionen av antikroppar som svar på införandet av vaccinet; med levande virusvacciner - intensifiering av replikeringsprocessen av vaccinviruset, förstärkning av dess biverkningar/biverkningar och/eller minskning av antikroppsproduktionen.