Mutation

Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 16 februari 2021; kontroller kräver 13 redigeringar .

Mutation ( lat.  mutatio  "förändring") - ihållande (det vill säga en som kan ärvas av ättlingar till en given cell eller organism ) förändring i genomet . Termen föreslogs av Hugh de Vries 1901 .

Mutagenes är den process genom vilken mutationer uppstår.

Orsaker till mutationer

Mutationer delas in i spontana och inducerade .

Spontana mutationer uppträder spontant under en organisms liv under normala miljöförhållanden med en frekvens av cirka - per nukleotid per cellulär generering av organismen.

Inducerade mutationer kallas ärftliga förändringar i genomet som uppstår till följd av vissa mutagena effekter under artificiella (experimentella) förhållanden eller under negativ miljöpåverkan .

Mutationer uppträder ständigt under processer som sker i en levande cell. De huvudsakliga processerna som leder till uppkomsten av mutationer är DNA-replikation, DNA- reparationsstörningar , transkription [1] [2] och genetisk rekombination .

Association av mutationer med DNA-replikation

Många spontana kemiska förändringar i nukleotider resulterar i mutationer som uppstår under replikering . Till exempel, på grund av deamineringen av cytosin motsatt guanin, kan uracil inkluderas i DNA-kedjan (ett U-G-par bildas istället för det kanoniska C-G-paret). När DNA replikerar motsatt uracil ingår adenin i den nya kedjan , ett U-A-par bildas och under nästa replikering ersätts det med ett T-A-par, det vill säga en övergång sker (punktbyte av pyrimidin med en annan pyrimidin eller purin med en annan purin).

Association av mutationer med DNA-rekombination

Av de processer som är förknippade med rekombination leder ojämn korsning oftast till mutationer . Det uppstår vanligtvis när det finns flera duplicerade kopior av den ursprungliga genen på kromosomen som behåller en liknande nukleotidsekvens. Som ett resultat av ojämn korsning sker en duplicering i en av de rekombinanta kromosomerna och en deletion sker i den andra .

Förening av mutationer med DNA-reparation

Spontan DNA-skada är ganska vanligt, och sådana händelser äger rum i varje cell. För att eliminera konsekvenserna av sådan skada finns det speciella reparationsmekanismer (till exempel skärs en felaktig del av DNA ut och den ursprungliga återställs på denna plats). Mutationer uppstår endast när reparationsmekanismen av någon anledning inte fungerar eller inte kan klara av att eliminera skador. Mutationer som förekommer i gener som kodar för proteiner som är ansvariga för reparation kan leda till en multipel ökning (mutatoreffekt) eller minskning (anti-mutatoreffekt) i mutationshastigheten för andra gener. Således leder mutationer i generna av många enzymer i det excisionala reparationssystemet till en kraftig ökning av frekvensen av somatiska mutationer hos människor, och detta leder i sin tur till utvecklingen av xeroderma pigmentosa och maligna tumörer i integumentet. Mutationer kan uppträda inte bara under replikering, utan också under reparation - excisional reparation eller efterreplikering.

Modeller för mutagenes

För närvarande finns det flera tillvägagångssätt för att förklara arten och mekanismerna för mutationsbildning. För närvarande är polymerasmodellen för mutagenes allmänt accepterad. Den bygger på idén att den enda anledningen till bildandet av mutationer är slumpmässiga fel i DNA-polymeras. I den tautomera modellen för mutagenes som föreslagits av Watson och Crick, uttrycktes idén först att mutagenes är baserad på förmågan hos DNA-baser att vara i olika tautomera former. Processen för bildning av mutationer betraktas som ett rent fysiskt och kemiskt fenomen. Den polymeras-tautomera modellen för ultraviolett mutagenes är baserad på idén att bildandet av cis-syn cyklobutan- pyrimidin-dimerer kan förändra det tautomera tillståndet för deras ingående baser. Felbenägen och SOS-syntes av DNA som innehåller cis-syn cyklobutan pyrimidin dimerer studeras [3] . Det finns andra modeller också.

Polymerasmodell för mutagenes

I polymerasmodellen för mutagenes, tros det att sporadiska fel i DNA-polymeraser är den enda orsaken till bildandet av mutationer . För första gången föreslogs polymerasmodellen för ultraviolett mutagenes av Bresler [4] . Han föreslog att mutationer uppstår som ett resultat av det faktum att DNA-polymeraser, i motsats till fotodimerer, ibland sätter in icke-komplementära nukleotider. För närvarande är denna synvinkel allmänt accepterad [5] . A-regeln är känd, enligt vilken DNA-polymeras oftast sätter in adeniner mittemot skadade områden. Polymerasmodellen för mutagenes förklarar arten av målbassubstitutionsmutationer [6] .

Tautomer modell för mutagenes

Watson och Crick föreslog att spontan mutagenes är baserad på förmågan hos DNA-baser att transformera under vissa förhållanden till icke-kanoniska tautomera former som påverkar karaktären av basparning. Denna hypotes väckte uppmärksamhet och utvecklades aktivt. Sällsynta tautomera former av cytosin har hittats i nukleinsyrabaskristaller bestrålade med ultraviolett ljus. Resultaten av många experimentella och teoretiska studier indikerar otvetydigt att DNA-baser kan övergå från kanoniska tautomera former till sällsynta tautomera tillstånd. Många studier har ägnats åt studier av sällsynta tautomera former av DNA-baser. Med hjälp av kvantmekaniska beräkningar och Monte Carlo-metoden visades det att den tautomera jämvikten i cytosinhaltiga  dimerer och i cytosinhydrat förskjuts mot deras iminoformer både i gasfasen och i vattenlösning. På denna grund förklaras ultraviolett mutagenes . [7] I ett guanin - cytosinpar  kommer endast ett sällsynt tautomert tillstånd att vara stabilt, där väteatomerna i de två första vätebindningarna som är ansvariga för basparning ändrar sina positioner samtidigt. [8] Och eftersom detta ändrar positionerna för de väteatomer som är involverade i Watson-Crick basparning, kan resultatet bli bildandet av bassubstitutionsmutationer, övergångar från cytosin till tymin eller bildandet av homologa transversioner från cytosin till guanin. Inblandningen av sällsynta tautomera former i mutagenes har diskuterats upprepade gånger.

Andra modeller för mutagenes

I verk av Poltev et al., föreslogs och underbyggdes en molekylär mekanism för igenkänning av komplementära baspar av nukleinsyror av polymeraser. Baserat på denna modell studerades vissa regelbundenheter av spontan och inducerad mutagenes av basanaloger. Bildandet av bassubstitutionsmutationer förklaras under antagandet att huvudorsaken till mutagenes är bildandet av icke-kanoniska baspar, såsom Hoogsteen-par. [9] .

Det antas att en av orsakerna till bildandet av bassubstitutionsmutationer är deamineringen av 5-metylcytosin [10] , vilket kan orsaka övergångar från cytosin till tymin. På grund av deamineringen av cytosin kan uracil inkluderas i DNA-kedjan mittemot den (ett U-G-par bildas istället för det kanoniska C-G-paret). Under DNA-replikation motsatt uracil ingår adenin i den nya kedjan, ett U-A-par bildas och under nästa replikering ersätts det med ett T-A-par, det vill säga en övergång sker (en punktutbyte av pyrimidin med en annan pyrimidin eller purin med en annan purin).

Mutationsklassificeringar

Det finns flera klassificeringar av mutationer enligt olika kriterier. Möller föreslog att mutationer skulle delas upp efter arten av förändringen i genens funktion i hypomorfa (förändrade alleler verkar i samma riktning som vildtypsalleler; endast mindre proteinprodukt syntetiseras), amorfa (mutationen ser ut som en komplett förlust av genfunktion, till exempel den vita mutationen i Drosophila ), antimorf (den mutanta egenskapen ändras, till exempel ändras färgen på majskornen från lila till brun) och neomorf .

I modern utbildningslitteratur används också en mer formell klassificering, baserad på arten av förändringar i strukturen hos enskilda gener, kromosomer och genomet som helhet. Inom denna klassificering särskiljs följande typer av mutationer:

Genomisk : - polyploidisering (bildningen av organismer eller celler vars genom representeras av fler än två (3n, 4n, 6n, etc.) uppsättningar av kromosomer) och aneuploidi (heteroploidi) - en förändring av antalet kromosomer som inte är en multipel av den haploida uppsättningen (se Inge-Vechtomov, 1989). Beroende på ursprunget för kromosomuppsättningar, urskiljs bland polyploider allopolyploider, som har uppsättningar av kromosomer erhållna genom hybridisering från olika arter, och autopolyploider, där det finns en ökning av antalet uppsättningar av kromosomer i deras eget genom, en multipel av n.

Med kromosomala mutationer inträffar stora omarrangemang av strukturen hos individuella kromosomer. I det här fallet sker en förlust ( deletion ) eller fördubbling av en del ( duplicering ) av det genetiska materialet i en eller flera kromosomer, en förändring i orienteringen av kromosomsegmenten i individuella kromosomer ( inversion ), samt överföring av en del av det genetiska materialet från en kromosom till en annan ( translokation ) (extremfall - föreningen av hela kromosomer, den så kallade Robertsonian translokationen , som är ett övergångsalternativ från en kromosomal mutation till en genomisk).

På gennivå är förändringar i den primära DNA-strukturen hos gener under påverkan av mutationer mindre signifikanta än med kromosomala mutationer, men genmutationer är vanligare. Som ett resultat av genmutationer, substitutioner, deletioner och insertioner av en eller flera nukleotider, sker translokationer, duplikationer och inversioner av olika delar av genen. I fallet när endast en nukleotid förändras under påverkan av en mutation talar de om punktmutationer .

En punktmutation, eller singelbassubstitution, är en typ av mutation i DNA eller RNA som kännetecknas av att en kvävebas ersätts med en annan. Termen tillämpas också på parade nukleotidsubstitutioner. Termen punktmutation inkluderar även insertioner och deletioner av en eller flera nukleotider. Det finns flera typer av punktmutationer.

Det finns också komplexa mutationer. Dessa är sådana förändringar i DNA när en av dess sektioner ersätts av en sektion av en annan längd och en annan nukleotidsammansättning [15] .

Punktmutationer kan uppträda mitt emot sådana skador på DNA-molekylen som kan stoppa DNA-syntesen. Till exempel motsatta cyklobutan-pyrimidin-dimerer. Sådana mutationer kallas målmutationer (från ordet "mål") [5] . Cyklobutan-pyrimidindimerer orsakar både målbassubstitutionsmutationer [6 9] och målramskiftningsmutationer [16] .

Ibland bildas punktmutationer på de så kallade intakta DNA-regionerna, ofta i en liten närhet av fotodimerer. Sådana mutationer kallas icke-målbassubstitutionsmutationer eller icke-målramskiftningsmutationer [17] .

Punktmutationer bildas inte alltid direkt efter exponering för en mutagen. Ibland dyker de upp efter dussintals replikeringscykler. Detta fenomen kallas fördröjda mutationer [18] . Med genominstabilitet, den främsta orsaken till bildandet av maligna tumörer, ökar antalet icke-mål och fördröjda mutationer kraftigt [19] .

Fyra genetiska konsekvenser av punktmutationer är möjliga: 1) bevarandet av kodonets betydelse på grund av degenereringen av den genetiska koden (synonym nukleotidsubstitution), 2) en förändring av kodonets betydelse, vilket leder till att kodonet ersätts aminosyra på motsvarande plats i polypeptidkedjan (missense-mutation), 3) bildandet av ett meningslöst kodon med för tidig avslutning (nonsensmutation). Det finns tre meningslösa kodon i den genetiska koden: bärnsten - UAG, ockra - UAA och opal - UGA (i enlighet med detta namnges mutationer som leder till bildandet av meningslösa tripletter - till exempel en bärnstensmutation), 4) omvänd substitution (stoppkodon för att känna av kodon).

Beroende på effekten på genuttryck delas mutationer in i två kategorier: basparmutationer och ramskiftningsmutationer . De senare är deletioner eller insättningar av nukleotider, vars antal inte är en multipel av tre, vilket är associerat med den genetiska kodens triplettkaraktär.

En primär mutation kallas ibland en framåtmutation , och en mutation som återställer den ursprungliga strukturen av en gen är en bakåtmutation eller reversion. En återgång till den ursprungliga fenotypen i en mutant organism på grund av återställandet av funktionen hos den muterade genen sker ofta inte på grund av verklig reversion, utan på grund av en mutation i en annan del av samma gen eller till och med en annan icke-allelisk gen. I det här fallet kallas ryggmutationen en suppressormutation. De genetiska mekanismerna genom vilka den muterade fenotypen undertrycks är mycket olika.

Knoppmutationer (sport) är ihållande somatiska mutationer som förekommer i cellerna i växternas tillväxtpunkter. Leder till klonal variabilitet [20] . Under vegetativ förökning bevaras de. Många varianter av odlade växter är knoppmutanter [21] .

Konsekvenser av mutationer för cellen och organismen

Mutationer som försämrar aktiviteten hos en cell i en flercellig organism leder ofta till att cellen förstörs (särskilt till programmerad celldöd, apoptos ). Om de intra- och extracellulära försvarsmekanismerna inte känner igen mutationen och cellen genomgår delning, kommer den muterade genen att överföras till alla ättlingar till cellen och leder oftast till att alla dessa celler börjar fungera annorlunda.

En mutation i en somatisk cell av en komplex multicellulär organism kan leda till maligna eller godartade neoplasmer , en mutation i en könscell kan leda till  en förändring av egenskaperna hos hela den efterkommande organismen.

Under stabila (oföränderliga eller lätt föränderliga) existensförhållanden har de flesta individer en genotyp nära optimal, och mutationer orsakar störningar i kroppens funktioner, minskar dess kondition och kan leda till att en individ dör. Men i mycket sällsynta fall kan en mutation leda till att det uppstår nya fördelaktiga egenskaper i kroppen, och då blir konsekvenserna av mutationen positiva; i detta fall är de ett sätt att anpassa organismen till miljön och kallas följaktligen adaptiva .

Mutationers roll i evolutionen

Med en betydande förändring av existensvillkoren kan de mutationer som tidigare var skadliga visa sig vara fördelaktiga. Således är mutationer det naturliga urvalet . Melanistiska mutanter (mörkfärgade individer) i populationer av björkmal i England upptäcktes således först av forskare bland typiska ljusa individer i mitten av 1800-talet . Mörk färgning uppstår som ett resultat av en mutation i en gen. Fjärilarna tillbringar dagen på trädstammar och grenar, vanligtvis täckta med lavar , mot vilka den ljusa färgen är kamouflage. Som ett resultat av den industriella revolutionen, åtföljd av luftföroreningar, dog lavar och björkarnas lätta stammar täcktes med sot. Som ett resultat, i mitten av 1900-talet (i 50-100 generationer) i industriområden, ersatte den mörka morfen nästan helt den ljusa. Det har visat sig att den främsta orsaken till den övervägande överlevnaden av den svarta formen är predation av fåglar, som selektivt äter ljusa fjärilar i förorenade områden.

Om en mutation påverkar "tysta" DNA-regioner eller leder till att ett element i den genetiska koden ersätts med en synonym, så manifesterar den sig vanligtvis inte i fenotypen på något sätt (manifestationen av en sådan synonym ersättning kan vara associerad med en annan frekvens av kodonanvändning). Genanalysmetoder kan dock detektera sådana mutationer. Eftersom mutationer oftast uppstår som ett resultat av naturliga orsaker, visar det sig, om man antar att den yttre miljöns grundläggande egenskaper inte förändrades, att mutationsfrekvensen bör vara ungefär konstant. Detta faktum kan användas för att studera fylogeni  - studiet av ursprung och släktskap mellan olika taxa , inklusive människor . Således fungerar mutationer i tysta gener som en "molekylär klocka" för forskare. Teorin om "molekylär klocka" utgår också från det faktum att de flesta mutationer är neutrala, och hastigheten för deras ackumulering i en given gen beror inte eller svagt på verkan av naturligt urval och förblir därför konstant under lång tid. För olika gener kommer dock denna hastighet att variera.

Studiet av mutationer i mitokondriellt DNA (ärvt på moderlinjen) och i Y-kromosomer (ärvt på faderlinjen) används i stor utsträckning inom evolutionsbiologin för att studera ursprunget till raser och nationaliteter , rekonstruktionen av mänsklighetens biologiska utveckling.

Problemet med slumpmässiga mutationer

På 1940-talet var en populär uppfattning bland mikrobiologer att mutationer orsakas av exponering för en miljöfaktor (som ett antibiotikum ) som de tillåter anpassning till. För att testa denna hypotes utvecklades ett fluktuationstest och replikmetoden .

Luria  - Delbrück fluktuationstestet består i det faktum att små delar av den initiala bakteriekulturen sprids i provrör med ett flytande medium, och efter flera cykler av delning tillsätts ett antibiotikum till provrören. Sedan (utan efterföljande delningar) sås de överlevande antibiotikaresistenta bakterierna på en petriskål med fast medium. Testet visade att antalet stabila kolonier från olika rör är mycket varierande - i de flesta fall är det litet (eller noll), och i vissa fall är det mycket högt. Det betyder att mutationerna som orsakade antibiotikaresistens inträffade slumpmässigt både före och efter exponering för antibiotikan.

Metoden för repliker består i det faktum att från den ursprungliga petriskålen, där kolonier av bakterier växer på ett fast medium, görs ett avtryck på en ullvävnad, och sedan överförs bakterierna från vävnaden till flera andra rätter, där Mönstret för deras plats är detsamma som på den ursprungliga skålen. Efter exponering för ett antibiotikum på alla plattor överlever kolonier som ligger på samma punkter. Genom att så sådana kolonier på nya plattor kan man visa att alla bakterier inom kolonin är resistenta.

Med båda metoderna bevisades det alltså att "adaptiva" mutationer uppstår oberoende av påverkan av den faktor som de tillåter en att anpassa sig till, och i denna mening är mutationer slumpmässiga. Det råder dock ingen tvekan om att möjligheten till vissa mutationer beror på genotypen och kanaliseras av det tidigare utvecklingsförloppet (se lagen om homologa serier i ärftlig variabilitet ).

Dessutom skiljer sig frekvensen av mutationer av olika gener och olika regioner inom samma gen naturligt. Det är också känt att högre organismer använder "riktade" (det vill säga förekommer i vissa DNA-regioner) mutationer i immunitetsmekanismerna. . Med deras hjälp skapas en mängd olika kloner av lymfocyter , bland vilka, som ett resultat, finns det alltid celler som kan ge ett immunsvar på en ny sjukdom som är okänd för kroppen. Lämpliga lymfocyter väljs positivt ut , vilket resulterar i immunologiskt minne . ( Jurij Tjajkovskij talar också om andra typer av riktade mutationer.)

Se även

Anteckningar

  1. ↑ Banerjee SK, Borden A., Christensen RB, LeClerc JE, Lawrence CW SOS-beroende replikering förbi en enda trans-syn TT cyklobutandimer ger ett annat mutationsspektrum och ökad felfrekvens jämfört med replikering förbi denna lesion i oducerad cell // J .Bakteriol. - 1990. - 172. - P. 2105-2112. doi : 10.1128/jb.172.4.2105-2112.1990 .
  2. ↑ Jonchyk P., Fijalkowska I., Ciesla Z. Överproduktion av subenheten av DNA-polymeras III motverkar det SOS-mutagena svaret från Esthetician coli // Proc. Nat. Acad. sci. USA. - 1988. - 85. - R. 2124-2127. doi : 10.1073/pnas.85.23.9124 .
  3. ↑ Grebneva HA En av mekanismerna för bildning av målinriktade substitutionsmutationer vid SOS-replikation av dubbelsträngat DNA innehållande cis-syn cyklobutantymindimerer // Environ. Mol. Mutagen. - 2006. -47. - s. 733-745.
  4. ↑ Bresler SE Theory of misrepair mutagenes // Mutat. Res. - 1975. - 29. - S. 467-472. doi : 10.1016/0027-5107(75)90065-2 .
  5. ↑ 1 2 Pham P., Bertram J. G., O'Donnell M., Woodgate R., Goodman MF En modell för SOS-lesions-targeted mutations in Escherichia coli // Nature. - 2001. - 408. - S. 366-370. doi : 10.1038/35053116 .
  6. ↑ Taylor J.-S. Ny strukturell och mekanistisk insikt i A-regeln och det instruktionsmässiga och icke-instruktionsbeteendet hos DNA-fotoprodukter och andra lesioner // Mutation. Res. - 2002. -510. - S. 55-70. doi : 10.1016/s0027-5107(02)00252-x .
  7. ↑ Danilov VI, Les A., Alderfer JL En teoretisk studie av cis-syn-pyrimidindimererna i gasfasen och vattenklustret och en tautomer — bypass-mekanism för ursprunget till UV-inducerade mutationer // J. Biomol. Struktur. Dyn. - 2001. - 19. - S. 179-191. doi : 10.1080/07391102.2001.10506730 .
  8. ↑ Gorb L., Podolyan Y., Dziekonski P., Sokalski WA, Leszczynski J. Dubbel-protonöverföring i adenin-tymin och guanin-cytosin baspar. En post-Hartree-Fock ab initio studie // J. Am. Chem. soc. - 2004. - 126. - P. 10119-10129. doi : 10.1021/ja049155n .
  9. ↑ Poltev V.I., Shulyupina N.V., Bruskov V.I. Molekylära mekanismer för korrekt biosyntes av nukleinsyror. Datorstudie av polymerasernas roll i bildandet av oregelbundna par av modifierade baser // Molek. biol. - 1996. - 30. - S. 1284-1298.
  10. ↑ Cannistraro VJ, Taylor JS Acceleration av 5-metylcytosin-deaminering i cyklobutandimerer av G och dess implikationer för UV-inducerade C-till-T mutations hotspots // J. Mol. Biol. - 2009. - 392. - P. 1145-1157.
  11. ↑ Tarasov V. A. Molekylära mekanismer för reparation och mutagenes. — M.: Nauka, 1982. — 226 sid.
  12. ↑ Friedberg EC, Walker GC, Siede W. DNA-reparation och mutagenes. — Washington: ASM Press, DC, 1995.
  13. ↑ Auerbach Sh. Problem med mutagenes. — M.: Mir, 1978. — 463 sid.
  14. ↑ Friedberg EC, Walker GC, Siede W., Wood RD, Schultz RA, Ellenberger T. DNA-reparation och mutagenes. — del 3. Washington: ASM Press. — 2006. 2:a uppl.
  15. ↑ Levine JG, Schaaper RM, De Marini DM Komplexa ramförskjutningsmutationer medierade av plasmid pkm 101: Mutationsmekanismer härledde mutationsspektra i Salmonella // Genetik. - 1994. - 136. - P. 731-746.
  16. ↑ Wang C.-I., Taylor J.-S. In vitro-bevis för att UV-inducerade ramskifte och substitutionsmutationer vid T-områdena är resultatet av felanpassningsmedierad replikation förbi en specifik tymindimer // Biochemistry - 1992. - 31. - P. 3671-3681.
  17. ↑ Maor-Shoshani A., Reuven NB, Tomer G., Livneh Z. Mycket mutagen replikering genom DNA-polymeras V (UmuC) ger en mekanistisk grund för SOS-omålad mutagenes // Proc. Natl. Acad. sci. USA - 2000. - 97. - P. 565-570.
  18. ↑ Little JB, Gorgojo L., Vetrovs H. Försenat uppkomst av dödliga och specifika genmutationer i bestrålade däggdjursceller // Int. J. Radiat. oncol. Biol. Phys. - 1990. - 19. - P. 1425-1429.
  19. ↑ Niwa O. Strålningsinducerade dynamiska mutationer och transgenerationella effekter // J. Radiation Research. - 2006. - 47. - P. B25-B30.
  20. ↑ Samigullina N. S. Workshop om urval och variationsvetenskap av frukt- och bärgrödor: Educational edition. - Michurinsk: Michurinsk State Agrarian University, 2006. - 197 sid.
  21. ↑ Troshin L.P., Frolova L.I. Metodologisk guide till ampelografi. Ordboksdefinitioner . — Krasnodar, 1996.

Litteratur

  Gå till Wikidata-objektet  Ordböcker och uppslagsverk
I bibliografiska kataloger