Enalapril

Enalapril ( systematiskt namn : (S)-1-[N-[1-(etoxikarbonyl)-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-L-prolin) är ett läkemedel , ett av läkemedlen i gruppen angiotensinkonverterande enzymhämmare . Det används främst för att behandla högt blodtryck ( arteriell hypertoni ), kronisk hjärtsvikt , för att minska dödsfall efter hjärtinfarkt och för vissa njurproblem orsakade av diabetes . Den aktiva metaboliten, enalaprilat  , är basläkemedlet för behandling av komplicerade hypertensiva kriser i frånvaro av kontraindikationer.

Verkningsmekanismen och säkerhetsprofilen för enalapril är väl studerade, dess effektivitet har testats kliniskt, i samband med vilket detta läkemedel ingår i listan över viktiga läkemedel från Världshälsoorganisationen [3] , såväl som i listan över vitala och väsentliga läkemedel godkända av Ryska federationens regering nr 30 december 2009 nr 2135-r. [4] I den anatomiska och terapeutiska klassificeringen är den registrerad under koden C09AA02. [5]

Egenskaper och få

I färdiga doseringsformer används det i form av maleat (salt av maleinsyra ) med en molekylvikt på 492,43 g/mol, vilket är ett vitt eller nästan vitt kristallint pulver, dåligt lösligt i vatten, lösligt i etyl- och metylalkoholer . [ett]

En av metoderna för syntes av enalapril är reduktiv alkylering av alanylprolin med etylester av 2-oxo-4-fenylbutensyra under hydreringsbetingelser i närvaro av palladiumsvart 1,6 % [6] eller med användning av natriumcyanoborhydrid: [7]

Historik

Redan i början av 1900-talet blev det känt om neurohumorala faktorers inverkan på utvecklingen av arteriell hypertoni. På 1930 -talet upptäcktes det ämne som nu kallas angiotensin II . På 1950-talet bevisades det att det direkt stimulerar syntesen av aldosteron , och tio år senare studerades det angiotensinomvandlande enzymets roll i den neurohumorala regleringen av blodtrycket och konceptet för hur renin-angiotensin-aldosteron fungerar. system formulerades . Sökandet efter ämnen som kan verka på denna nivå började. Det första läkemedlet - en angiotensin II-receptorantagonist syntetiserades 1969 , det blev saralazin . Läkemedlet hade en kraftfull, men extremt dåligt förutsägbar blodtryckssänkande effekt, vid samma dos kunde det orsaka kollaps eller vice versa - leda till en kraftig ökning av blodtrycket. [åtta]

Trots misslyckandet fortsatte arbetet i denna riktning, och 1971 syntetiserades världens första ACE-hämmare  , teprotid . Historien om dess skapelse är intressant: 1965 upptäckte den brasilianska forskaren Ferreira, medan han forskade på skallerormsgift , dess förmåga att stabilisera bradykinin . Ett läkemedel isolerat från ormgift har använts i klinisk praxis under mycket kort tid. Orsakerna till detta var läkemedlets höga toxicitet, effektens korta varaktighet och behovet av intravenös administrering. [åtta]

Fortsatt forskning om funktionsmekanismen för renin-angiotensin-aldesteronsystemet ledde till skapandet av den första tabletterade ACE-hämmaren, kaptopril , 1975 . Detta var en revolutionerande upptäckt som startade en ny era inom behandlingen av arteriell hypertoni och hjärtsvikt. [8] Läkemedelsföretaget Merck & Co utvecklade ett läkemedel för att konkurrera med kaptopril. [9] År 1980 syntetiserade Merck-forskare enalapril, som blev den andra ACE-hämmaren i världen efter kaptopril. Varaktigheten av den kliniska effekten av enalapril var cirka 12-24 timmar. [10] Under flera decennier har läkemedlet använts aktivt i klinisk praxis och fortsätter att vara ett effektivt sätt att kontrollera blodtrycket. [tio]

En randomiserad studie av läkemedlet under överinseende av det amerikanska hälsodepartementet genomfördes som en del av ALLHAT .

Farmakologi

Farmakodynamik

Som med andra läkemedel i denna grupp beror den kliniska effekten av enalapril på undertryckandet av aktiviteten av angiotensinomvandlande enzym och, som ett resultat, en minskning av bildningen av angiotensin II från angiotensin I i vävnader och cirkulerande blod. En minskning av koncentrationen av angiotensin II leder i sin tur till vasodilatation , en minskning av utsöndringen av aldosteron , en ökning av koncentrationen av kalium och reninaktivitet i blodplasman. De hemodynamiska konsekvenserna av dessa förändringar är en minskning av perifert vaskulärt motstånd (OPVR), systoliskt och diastoliskt blodtryck , en ökning av hjärtminutvolymen, en minskning av post- och preload på myokardiet . [11] Den hypotensiva effekten av läkemedlet är mest uttalad med en hög koncentration av renin i plasma , med en minskning av dess koncentration blir den kliniska effekten mindre uttalad. Hos vissa patienter är terapi i flera veckor nödvändig för att uppnå en optimal blodtrycksnivå. [2]

Den vasodilaterande och vissa diuretiska effekten av enalapril tillhandahålls också av blockaden av förstörelsen av bradykinin , vilket i sin tur stimulerar syntesen av vasodilaterande och renala prostaglandiner . En ökning av innehållet av bradykinin både i plasma och lokalt i kroppens organ och vävnader blockerar de patologiska processer som uppstår vid kronisk hjärtsvikt i myokardiet, njurarna och vaskulära glatta musklerna. Samtidigt observeras en ökning av kranskärls- och njurblodflödet, med långvarig användning (från 3-4 veckors behandling), hypertrofi av vänster ventrikel och myofibriller av väggarna i resistiva artärer minskar, dilatation av vänster ventrikel saktar ner. ner och blodtillförseln till det ischemiska myokardiet förbättras. [12]

På grund av läkemedlets måttliga diuretiska effekt minskar intraglomerulär hypertoni, utvecklingen av glomeruloskleros saktar ner och risken för kronisk njursvikt minskar .

En minskning av blodtrycket inom terapeutiska gränser (inte lägre än 100 till 60 mm Hg; värdet varierar beroende på kön, ålder, samtidiga sjukdomar [13] ) påverkar inte hjärncirkulationen : blodflödet till hjärnan hålls på rätt nivå och på bakgrund av lågt blodtryck. [2]

Plötsligt avbrytande av behandlingen leder inte till "abstinens"-syndromet (en kraftig ökning av blodtrycket). [2]

Farmakokinetik

Enalapril är en prodrug , eftersom den aktiva substansen huvudsakligen inte är sig själv, utan dess aktiva metabolit enalaprilat (en produkt av hydrolys i levern i närvaro av cytokrom P450 3A4-enzymet) [14] , som hämmar ACE mer aktivt än enalapril. [2]

Absorptionen av läkemedlet efter oral administrering är 60%, matintag påverkar inte absorptionseffektiviteten. Tiden för att nå maximal koncentration ( TCmax ) för enalapril är 1 timme, för enalaprilat - cirka 3-4 timmar. Förhållandet mellan enalaprilat och plasmaproteiner når 50-60%. [2]

Enligt utvecklaren av läkemedlet är tiden för uppkomsten av den hypotensiva effekten när den tas oralt i genomsnitt 1 timme, dess svårighetsgrad når ett maximum efter 4-6 timmar och varar upp till 24 timmar. [2] Enligt oberoende kliniska studier varar den kliniska effekten av att ta enalapril (med undantag för vissa kombinationer) endast upp till 12 timmar. [15] [16]

Enalaprilat penetrerar väl genom histohematogena barriärer , exklusive blod-hjärnbarriären , en liten mängd penetrerar placentabarriären och går in i bröstmjölken .

Halveringstiden för enalaprilat är 11 timmar, varvid 60 % utsöndras via njurarna (20 % som enalapril och 40 % som enalaprilat) och 33 % genom tarmarna (6 % som enalapril och 27 % som enalaprilat). Det avlägsnas under hemodialys (utsöndringshastighet 62 ml/min) och peritonealdialys . [2]

Enalaprilat produceras också som ett separat läkemedel (till exempel Enap R av KRKA , Slovenien) i form av en lösning för intravenös administrering. Det används för hypertensiva kriser, malign hypertoni, svår arteriell hypertoni och endast på sjukhus. [17]

Interaktion med andra läkemedel

Enalapril förstärker effekten av etanol , bromsar utsöndringen av Li + ; försvagar effekten av läkemedel som innehåller teofyllin . Den hypotensiva effekten försvagas av NSAID , östrogener ; förbättra diuretika , andra antihypertensiva läkemedel ( betablockerare , metyldopa , nitrater, BMCC , hydralazin , prazosin ), läkemedel för allmän anestesi , etanol . Kaliumsparande diuretika och kaliuminnehållande läkemedel ökar risken för hyperkalemi. Benmärgsdämpande läkemedel ökar risken för att utveckla neutropeni och/eller agranulocytos . Immunsuppressiva medel , allopurinol , cytostatika ökar hematotoxiciteten . [2]

Applikation

De viktigaste indikationerna för användning av läkemedlet är arteriell hypertoni (symptomatisk, renovaskulär, inklusive sklerodermi , etc.) och kronisk hjärtsvikt . Verktyget används också för att förhindra kranskärlsischemi och hos patienter med vänsterkammardysfunktion (inklusive asymtomatisk). [2]

Arteriell hypertoni

Det finns resultat från ett antal studier som indikerar en positiv effekt av enalapril på prognosen för sjukdomen hos personer som lider av arteriell hypertoni. Exempelvis visade resultaten av ANBP2-studien (6083 patienter, varaktighet 4,1 år), utförd enligt klass A evidensstandarder och som är en randomiserad öppen studie med en blind endpoint-bedömning som jämför användningen av enalapril och diuretika, att risken av kardiovaskulära kärlhändelser eller dödsfall hos patienter som behandlades med ACE-hämmare var 11 % mindre än de som behandlades med diuretika (p = 0,05). Det visade sig att enalaprils förmåga att minska risken för komplikationer och död var särskilt uttalad hos män i förhållande till risken för hjärtinfarkt. [arton]

Kronisk hjärtsvikt

Effekten av enalapril hos patienter med kronisk hjärtsvikt stadier II-IV bekräftas av data från ett antal placebokontrollerade studier utförda med en dubbelblind metod ( American Heart Association, 1984 [19] , Finland, 1986 [20] ), under vilken en tre månader lång kurs av läkemedlet användes en dos på 5 mg 2 gånger om dagen. De erhållna resultaten visade att användningen av enalapril ger en långsiktig förbättring av hemodynamik och symtom, uttryckt i en minskning av storleken på den vänstra ventrikeln (enligt ekokardioskopi ), en signifikant ökning av ejektionsfraktionen (enligt radionuklidventrikulografi), en minskning av påfyllningstrycket och en ökning av systoliskt index. Dessutom var det en stadig lindring av symtomen enligt subjektiva bedömningar av patienter och en signifikant ökning av träningstoleransen (bedömd av träningslängden på en cykelergometer).

Data erhållna under studieprogrammet CONSENSUS, som avslutades 1987 , visade att enalapril i en dos på upp till 40 mg per dag, i kombination med behandling med hjärtglykosider och diuretika, när det togs under 6 månader, minskade risken för död hos patienter med kronisk hjärtsvikt, insufficiens (CHF) stadium IV med 40%, och när det tas i 12 månader - med 31% jämfört med placebo . Efter 1 år överfördes alla patienter till enalapril. 1999 gjordes en analys av ödet för alla patienter som deltog i denna studie. Uppföljningsdata som samlats in under 10 år tyder på att risken för dödsfall till följd av kronisk hjärtsvikt i studiegruppen är 30 % lägre än genomsnittet för befolkningen. Studien visade att enalapril ökar den förväntade livslängden för patienter med kronisk hjärtsvikt med i genomsnitt 1,5 gånger. [12] Användningen av enalapril leder till en ökning av patientens livskvalitet. [21]

Ischemisk hjärtsjukdom

Den antianginala effekten av enalapril vid en dos på 10 mg/dag (både enstaka och fraktionerade i två doser) testades i en serie dubbelblinda, randomiserade, placebokontrollerade studier ( Klinische Pharmakologie, Universität Frankfurt Main, 1988 [22] , Institute of Cardiology, University of Cagliari, Italien, 1990 [23] ) om patienter med bekräftad kranskärlssjukdom och normalt blodtryck. Effektiviteten övervakades av dynamiken i förändringar i elektrokardiogrammet orsakade av fysisk aktivitet. Redan efter första dosen var det 22 % förbättring av ST-intervallreduktion, efter 15 dagars kur var förbättringen 35 %. [22] Dessutom ökade användningen av enalapril signifikant tröskeln för angina och ökade träningstiden. Samtidigt förändrades inte nivån av artärtrycket signifikant, det vill säga den observerade effekten var förmodligen associerad med en förbättring av kranskärlsblodflödet. [23]

Mikroalbuminuri

Forskningsprogrammet NESTOR ( N atrilix SR versus E nalapril Study in hypertensive Typ 2 diabetics with micr O albuminu R ia) studerade effektiviteten av enalapril (inklusive jämförelse med indapamid med fördröjd frisättning ) vid behandling av arteriell hypertoni och mikroalbuminuri i patienter 65 år och äldre med typ 2 diabetes mellitus . 187 programdeltagare fick enalapril 10 mg/dag eller indapamid 1,5 mg/dag. Enligt resultaten av studien noterades i enalaprilgruppen en uttalad minskning av förhållandet albumin/kreatinin med 47%, medan blodtrycket hos patienter minskade med i genomsnitt 15 mm Hg. Konst. Liknande resultat erhölls hos patienter som fick indapamid. [24]

Inom pediatrik

Det finns resultat från kliniska studier som uppfyller standarderna för evidensbaserad medicin om användningen av enalapril vid behandling av arteriell hypertoni hos barn från 6 till 16 år, vilket tyder på att ta läkemedlet i en dos på 2,5 mg för barn upp. till 50 kg och vid en dos på 5 mg för barn över 50 kg ger den nödvändiga kliniska effekten och är relativt säker. [25]

Biverkningar

Enalapril är kontraindicerat under graviditet ( kategori C under första trimestern och kategori D i andra och tredje) [26] , såväl som under amning (går över i bröstmjölken). För nyfödda och spädbarn som har exponerats för ACE-hämmare i livmodern, rekommenderas det att utföra noggrann övervakning för att i tid upptäcka en uttalad minskning av blodtrycket, oliguri, hyperkalemi och neurologiska störningar, möjlig på grund av en minskning av njur- och cerebralt blod flöde. Vid oliguri är det nödvändigt att upprätthålla blodtryck och njurperfusion genom att införa lämpliga vätskor och vasokonstriktiva läkemedel.

I allmänhet, enligt resultaten av kliniska studier, tolereras läkemedlet väl. [15] [24] Men på grund av de kliniska effekterna av enalapril som är förknippade med dess effekt på ACE-metabolismen och som leder till en sänkning av blodtrycket, finns det ett antal patologiska tillstånd där det bör användas med försiktighet på grund av risken av farliga biverkningar.

Så försiktighet måste iakttas när du förskriver läkemedlet till patienter med en minskad volym av cirkulerande blod (BCC) (som ett resultat av diuretikabehandling , samtidigt som saltintaget begränsas , hemodialys, diarré och kräkningar). Detta beror på den höga risken för en plötslig och uttalad sänkning av blodtrycket även efter den initiala dosen av en ACE-hämmare, vilket i sin tur kan leda till medvetslöshet, ischemi i de inre organen och som ett resultat av detta. försämring av patientens allmäntillstånd. När du tar läkemedlet bör försiktighet också iakttas vid träning eller i varmt väder på grund av risken för uttorkning och en samtidig minskning av BCC .

Patienter med dekompenserad kronisk hjärtsvikt, kranskärlssjukdom och cerebrovaskulär sjukdom behöver noggrann medicinsk övervakning på grund av att en okontrollerad kraftig blodtryckssänkning kan leda till hjärtinfarkt , stroke eller nedsatt njurfunktion.

När enalapril tas till patienter med en indikation på utveckling av angioödem i anamnesen (ärftligt, idiopatiskt eller under behandling med ACE-hämmare), finns det en ökad risk för dess utveckling.

Det finns rapporter om att användning av angiotensinomvandlande enzymhämmare kan orsaka hosta. Vanligtvis är hostan improduktiv, ihållande och upphör efter avslutad behandling. Angiotensinomvandlande enzyminhibitor-inducerad hosta kan särskiljas som en speciell typ vid differentialdiagnos av hosta [27] [28] .

Under behandlingsperioden måste försiktighet iakttas när du kör fordon och deltar i andra potentiellt farliga aktiviteter som kräver ökad koncentration av uppmärksamhet och hastighet av psykomotoriska reaktioner (yrsel är möjlig, särskilt efter att ha tagit den initiala dosen hos patienter som tar diuretika). [2]

Jämförande studier

Enligt en metaanalys som inkluderade 92 studier (12 954 patienter med ett genomsnittligt baslinjeblodtryck på 157/101 mmHg) av fjorton olika läkemedel av ACE-hämmargruppen (inklusive ramipril , kaptopril , enalapril, fosinopril , lisinopril och kinapril ), Det fanns inga signifikanta skillnader i effektiviteten av deras hypotensiva verkan, det vill säga ingen av dem var bättre eller sämre än andra när det gäller att sänka blodtrycket i intervallet upp till 12 timmar från det att läkemedlet togs. I allmänhet noterades en måttlig hypotensiv effekt för alla läkemedel: minskningen av systoliskt tryck var minst 8 enheter, diastolisk - minst 5, och den genomsnittliga minskningen av blodtrycket var 11/6 mm Hg. Konst. Man fann också att den önskade effekten i de flesta fall uppnåddes redan med användning av initiala terapeutiska doser: en dos på 1/4 eller 1/8 av den maximala rekommenderade gav i genomsnitt 60-70% av den maximala möjliga effekten, en dos på 1/2 av den maximala dosen - 90 % av den maximala. Användning av högre doser än den rekommenderade maximalt ledde inte till någon signifikant ökning av effektiviteten. [29]

Det finns jämförande data om effektiviteten av den hypotensiva effekten av enalapril och en annan långverkande ACE-hämmare, lisinopril , erhållna i en multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad, parallellgruppsstudie ( Universal Clinical Research Center, Good Samaritan Hospital, Baltimore 1992 ). Under studien fick slumpmässigt utvalda patienter med mild till måttlig arteriell hypertoni efter en preliminär tvåveckors behandling med placebo under 4 veckor 10 mg lisinopril, enalapril eller placebo en gång om dagen i 4 veckor. Blodtrycksmätningar gjordes med 24 timmars mellanrum vid baslinjen och efter den första och sista dosen av studieläkemedlet. Under analysen av de erhållna resultaten visade det sig att i grupperna som fick både enalapril och lisinopril, i motsats till patienter som fick placebo, fanns en signifikant minskning av de genomsnittliga indikatorerna för systoliskt och diastoliskt tryck, jämfört med data erhållits i början av studien. Det noterades att under den andra hälften av det dagliga intervallet efter att ha tagit läkemedlet (från 13 till 24 timmar) skilde sig blodtrycksindikatorerna i enalaprilgruppen inte från placebo, medan den hypotensiva effekten av lisinopril fortsatte att förbli på rätt nivå . [femton]

Doseringsregim

Läkemedlet tas oralt, oavsett matintag. [2]

Individuellt dosval bör utföras av den behandlande läkaren och under medicinsk övervakning, inklusive regelbunden övervakning av blodtrycket. Som regel ordineras den initiala terapeutiska dosen med en hastighet av 5 mg per dag, varefter den gradvis ökas tills den önskade kliniska effekten uppnås. Om nödvändigt, och om läkemedlet tolereras väl, kan dosen ökas till ett maximalt värde av 40 mg / dag. Med en för uttalad minskning av blodtrycket minskas dosen av läkemedlet gradvis. [2]

Under ett antal tillstånd börjar dosvalet med lägre värden på 2,5 mg eller till och med 1,25 mg per dag. Dessa faktorer inkluderar: en ofullständig behandling med andra blodtryckssänkande läkemedel, inklusive diuretika (om möjligt bör de avbrytas 2-3 dagar innan enalaprilbehandlingen påbörjas), hyponatremi (Na + koncentrationen i blodserum är mindre än 130 mmol/l ), hyperkreatininemi (serumkreatininkoncentration över 0,14 mmol/l), kronisk njursvikt (med kreatininclearance mindre än 30 ml/min) [26] , renovaskulär hypertoni , hög ålder (hos äldre, en mer uttalad hypotensiv effekt och en ökning av verkningstiden är oftare observerade läkemedel, vilket är förknippat med en minskning av hastigheten för utsöndring av enalapril). Vid kronisk hjärtsvikt och dysfunktion i vänster kammare är den initiala terapeutiska dosen också 2,5 mg / dag. Med kronisk njursvikt och en minskning av filtreringen mindre än 10 ml / min kan enalapril endast användas på dialysdagar.

För barn äldre än sex år ordineras enalapril i en initial dos på 0,08 mg / kg per dag (men inte mer än 5 mg), den högsta tillåtna dosen är 0,58 mg / kg / dag (högst 40 mg) . Det rekommenderas inte för användning till nyfödda och barn med nedsatt glomerulär filtration (på grund av bristen på data om säkerheten vid användning). [26]

Behandlingslängden beror på behandlingens effektivitet. I händelse av att monoterapi med enalapril inte når målnivån för blodtrycket ( SD 120-140 mm Hg), kan kombinationsbehandling användas: enalapril i kombination med diuretika (se Kombinationer av enalapril och diuretika ) eller kalciumkanalblockerare. [trettio]

Före och under behandling med ACE-hämmare behöver patienten kontrollera blodtrycket, blodvärdena ( Hb , K + , kreatinin , urea, aktivitet av "lever"-enzymer), protein i urinen .

En överdos av läkemedlet kan leda till en överdriven minskning av blodtrycket, upp till utvecklingen av kollaps , hjärtinfarkt , ischemisk stroke eller tromboemboliska komplikationer: kramper , stupor . När lämpliga symtom uppträder överförs patienten till en horisontell position med en låg sänggavel, vilket möjliggör större blodflöde till hjärnan och som ett resultat bättre syresättning . I lindriga fall är magsköljning och intag av saltlösning indikerade, i allvarligare fall åtgärder som syftar till att stabilisera blodtrycket: intravenös administrering av 0,9% NaCl-lösning , plasmaersättning , vid behov, intravenös angiotensin II, hemodialys . [2]

Farmakoekonomi

Ett antal kommersiella enalaprilpreparat är registrerade i Ryssland: Berlipril ( Berlin-Chemie / Menarini , Tyskland), Renipril ( Pharmstandard , Ryssland), Renitek ( Merck Sharp och Dome , Storbritannien), Ednit ( Gedeon Richter , Ungern), Enam ( Dr. Reddy's Laboratories , Indien), Enap ( KRKA , Slovenien), Enarenal ( Polpharma , Polen), Enafarm ( Pharmacor , Ryssland), Envas ( Kadila Pharmaceuticals , Indien), Enalapril-Belmed (Belmedpreparaty, Vitryssland), samt många generika produceras i Ryssland, Indien, Vitryssland, Tyskland, Serbien, Kina, [2] med en betydande prisklass (10 gånger eller mer). [31]

Med hänsyn till den nuvarande socioekonomiska situationen i Ryssland förblir kostnaden för läkemedlet en viktig faktor när man väljer antihypertensiv terapi. [18] Trots de principer för narkotikaförsörjning som staten deklarerat (droger med en kvalitet som inte är lägre än en viss nivå, tillgängliga med en inkomst nära existensminimum), [32] implementeras de inte alltid: ofta visar detta sig i formen att skriva ut dyrare läkemedel som har liknande eller något större klinisk effekt [33] . Patienten kan av ekonomiska skäl inte ta sådana läkemedel regelbundet, hans hälsa blir mycket sämre än vid användning av mindre effektiva, men billigare läkemedel [34] . Till exempel, för ACE-hämmare, kan kostnaden för en behandlingskur, beroende på läkemedlet, skilja sig med 21 gånger. [18] Genomförda kliniska studier har visat att trots sin ålder förblir enalapril det bästa läkemedlet sett till pris och kvalitet [18] , speciellt vid sjukhusterapi, där det finns möjlighet till regelbunden övervakning av blodtrycket och dosjustering av läkemedlet. .

Anteckningar

1. ↑ 1 2 Enalapril (otillgänglig länk) . Register över läkemedel . ReLeS.ru (1999-01-07). Hämtad 8 september 2010. Arkiverad från originalet 11 februari 2012. (obestämd) 
2. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Sök i läkemedelsdatabasen, sökalternativ: INN - Enalapril , flaggor "Sök i registret över registrerade läkemedel" , "Sök efter TKFS" , "Visa lekformulär " (otillgänglig länk) . Cirkulation av läkemedel . Federal State Institution "Scientific Center for Expertise of Medicine Products" av Roszdravnadzor i Ryska federationen (23.08.2010). - En typisk klinisk och farmakologisk artikel är en stadga och är inte skyddad av upphovsrätt i enlighet med del fyra av den ryska federationens civillag nr 230-FZ av den 18 december 2006. Hämtad 8 september 2010. Arkiverad från originalet 3 september 2011. (obestämd) 
3. ↑ WHO Model List of Essential Medicines, 16:e listan  (eng.) (pdf). WHO (mars 2009). Hämtad 20 september 2010. Arkiverad från originalet 3 februari 2012.
4. ↑ Order från Ryska federationens regering den 30 december 2009 N 2135-r Moskva  // Rossiyskaya Gazeta. - Federalt nummer, 2010. - Nr 5082 .
5. ↑ ATC-grupp - C09AA02 Enalapril . Encyclopedia of Medicines and Pharmaceutical Products . Radarpatent. — Instruktion, tillämpning och formel. (ryska)
6. ↑ Katkevich M. Yu., Slavinskaya V. A., Korchagova E. Kh. Asymmetrisk reduktiv alkylering av alanylprolin med etylestrar av 4-substituerade 2-oxobutensyror // Kemi av heterocykliska föreningar. - 2003. - Nr 12 .
7. ↑ Enalaprilmaleat, MK-421, Ednit, Ditensor, Dabonal, Baripril, Crinoren, Xanef, Renitec, Enapren, Innovace, Innovace Melt(frystorkad oral wafer), Lexxel(kam. med felodipin), Renivace,  Vasotec )  (ej tillgängligt ) länk) . ChemDrug.Com (2004-10-25). Hämtad 16 september 2010. Arkiverad från originalet 11 november 2009.
8. ↑ 1 2 3 V.Yu. Mareev. Ett kvarts sekel av ACE-hämmares era inom kardiologi (otillgänglig länk) . Hämtad 6 juli 2010. Arkiverad från originalet 11 juni 2010. (obestämd) 
9. ↑ Vertkin A.L., Talibov O.B. ACE-hämmare - från teprotid till fosinopril . - M. : MGMSU, 2007. - Nr 3 . Arkiverad från originalet den 12 februari 2012.
10. ↑ 1 2 Evdokimova A.G. Funktioner för användningen av enalapril (Berlipril®) hos patienter med arteriell hypertoni . - M. : MGMSU, 2008. - Nr 10 . Arkiverad från originalet den 5 maj 2009.
11. ↑ Molchanov D. Enalapril vid behandling av arteriell hypertoni 30 år senare: ett läkemedel av jämförelse eller val?  // Ukrainas hälsa: medicinsk tidning. - 2008. - Nr 17 . - S. 28-29 .
12. ↑ 1 2 Enalaprils plats vid behandling av kronisk hjärtsvikt  // Svår patient: journal. - 2006. - Nr 3 . Arkiverad från originalet den 10 april 2009.
13. ↑ Arteriell hypertoni (lågt blodtryck) (otillgänglig länk) . Medicinsk portal "Eurolab" (19 november 2010). Hämtad 15 november 2010. Arkiverad från originalet 15 november 2010. (ryska) 
14. ↑ läkemedelskort för Enalapril  (engelska)  (otillgänglig länk) . läkemedelsdatabas DrugBank . David Wishart (20 november 2010). Hämtad 15 november 2010. Arkiverad från originalet 22 november 2010.
15. ↑ 1 2 3 Whelton A., Dunne B. Jr., Glazer N., Kostis JB, Miller WE, Rector DJ, Tresznewsky ON Daglig hypotensiv effekt av engångsdos lisinopril, enalapril och placebo hos patienter med mild till måttlig hypertoni  = tjugo - fyra timmars blodtryckseffekt av lisinopril, enalapril och placebo en gång dagligen hos patienter med mild till måttlig hypertoni // J Hum Hypertens .. - 1992. - V. 6 , nr 4 . - S. 325-331 .
16. ↑ Donnelly R., Elliott HL, Meredith PA, Reid JL Enalapril  vid essentiell hypertoni: de jämförande effekterna av ytterligare placebo, nikardipin och klortalidon // Br J Clin Pharmacol. - 1987. - T. 24 , nr 6 . - S. 842-845 .
17. ↑ Sök i läkemedelsdatabasen, sökalternativ: INN - Enalaprilat , flaggor "Sök i registret över registrerade läkemedel" , "Sök efter TKFS" , "Visa lekforms" (otillgänglig länk) . Cirkulation av läkemedel . Federal State Institution "Scientific Center for Expertise of Medicine Products" av Roszdravnadzor i Ryska federationen (23.08.2010). Hämtad 25 september 2010. Arkiverad från originalet 3 september 2011. (obestämd) 
18. ↑ 1 2 3 4 Tolpygina S. N. Enalapril vid behandling av arteriell hypertoni  // Russian Medical Journal: en oberoende publikation för praktiserande läkare. - S. 222 . Arkiverad från originalet den 7 januari 2011.
19. ↑ Sharpe DN, Murphy J., Coxon R., Hannan SF  Enalapril hos patienter med kronisk hjärtsvikt: en placebokontrollerad, randomiserad, dubbelblind studiestudie - 1984. - Nr 70 . - S. 271-278 .
20. ↑ Remes J., Nikander P., Rehnberg S., Halinen MO, Kuikka J., Länsimies E., Pyörälä K. Enalapril vid kronisk hjärtsvikt, en dubbelblind, placebokontrollerad studie  = Enalapril vid kronisk hjärtsvikt, en dubbelblind placebokontrollerad studie // Ann Clin Res .. - 1986. - V. 18 , nr 3 . - S. 124-128 .
21. ↑ Kotelnikov M.V., Aleshin V.O., Apurin S.V., Gordeeva G.V., Kotelnikova N.Yu. Egenskaper för behandling med angiotensinomvandlande enzymhämmare (enalapril) hos patienter med kronisk hjärtsvikt och arteriell hypotoni  // Consilium Medicum. - Media Medica, 2001. - V. 2 , nr 4 .  (inte tillgänglig länk)
22. ↑ 1 2 Rietbrock N., Thürmann P., Kirsten R., Schneider W. Antianginal effekt av enalapril hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom. Randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie  = Antiischemieffekt av enalapril vid kranskärlssjukdom. En randomiserad placebokontrollerad dubbelblind studie // Dtsch Med Wochenschr. - 1988. - T. 113 , nr 8 . - S. 300-302 .
23. ↑ 1 2 Lai C., Onnis E., Orani E., Pirisi R., Soro A., Cherchi A. Effekter av enalapril på normotensiva patienter med stabil ansträngningskärlkramp: en dubbelblind, placebokontrollerad studie  = Effekter av enalapril hos normotensiva patienter med stabil ansträngning angina: en dubbelblind, placebokontrollerad studie // Drugs Exp Clin Res. - 1990. - T. 16 , nr 6 . - S. 299-305 .
24. ↑ 1 2 Puig JG, Marre M., Kokot F., Fernandez M., Jermendy G., Opie L., Moyseev V., Scheen A., Ionescu-Tirgoviste C., Saldanha MH, Halabe A., Williams B. , Mion D. Jr, Ruiz M., Hermansen K., Tuomilehto J., Finizola B., Gallois Y., Amouyel P., Ollivier JP, Asmar R. Effekten av indapamid med fördröjd frisättning kontra enalapril hos äldre patienter med hypertoni och typ 2 diabetes  = Effekten av indapamid SR jämfört med enalapril hos äldre hypertensiva patienter med typ 2 diabetes // Am J Hypertens .. - 2007. - T. 20 , nr 1 . - S. 90-97 .
25. ↑ Wells T., Frame V., Soffer B., Shaw W., Zhang Z., Herrera P., Shahinfar S. Dubbelblind, placebokontrollerad studie av effekt och säkerhet av enalapril hos pediatriska patienter med hypertoni efter dos -respons  = En dubbelblind, placebokontrollerad dos-responsstudie av effektiviteten och säkerheten av enalapril för barn med hypertoni // J Clin Pharmacol. - 2002. - T. 42 , nr 8 . - S. 870-880 .
26. ↑ 1 2 3 Vasotec (enalaprilmaleat)  tablett . DailyMed . Biovail Pharmaceuticals, Inc. Hämtad 20 november 2010. Arkiverad från originalet 21 maj 2012.
27. ↑ Enalapril Geksal
28. ↑ Mashkovsky M.D. Medicines in 2 T, T.1. - 14:e upplagan. revideras och ytterligare - M. OOO "New Wave Publishing House" 540 s., s.422.
29. ↑ Heran BS, Wong MMY, Heran IK, Wright JM  Blodtryckssänkande effekt av angiotensinomvandlande enzym (ACE)-hämmare för primär hypertoni // Cochrane Database of Systematic Reviews: Issue 4. Nr.: CD003823. DOI: 10.1002/14651858.CD003823.pub2. - 2008. Arkiverad den 18 september 2010.
30. ↑ Klinisk farmakologi: Lärobok / Ed. V. G. Kukes. - 3:e uppl., reviderad. och ytterligare .. - M . : GEOTAR-Media, 2006. - S. 287-297. — 944 sid. — ISBN 5-9704-0287-7 .
31. ↑ Ostroumova O.D., Bondarets O.V., Shorikova E.G. Är det verkligen billigare att behandla patienter med arteriell hypertoni med generiska läkemedel?  // Poliklinikläkarens handbok. - 2009. - Nr 4 . Arkiverad från originalet den 30 augusti 2010. (ryska)
32. ↑ Huvudbestämmelserna i konceptet för utveckling av hälso- och sjukvård i Ryssland fram till 2020 (otillgänglig länk) . Helrysk organisation för kvalitet. Hämtad 15 november 2010. Arkiverad från originalet 4 mars 2010. (ryska) 
33. ↑ Oskyldig, Irina . Imposed pill  (ryska) , Rossiyskaya Gazeta  (13 november 2009). Hämtad 20 november 2010.
34. ↑ Rationell användning av läkemedel: nyckelpunkter  // Rationell farmakoterapi. - Kiev: Ukrainas hälsa, 2007. - Nr 1 . Arkiverad från originalet den 9 februari 2009.

Litteratur

• S.Sh. Suleimanov, T.L. Guvva, N.V. Kirpichnikova, E.V. Slobodenyuk, S.V. Dyachenko. Farmakoekonomiska aspekter av effektiviteten av generika enalapril vid behandling av patienter med arteriell hypertoni (*.doc)  // "Problems of standardization in healthcare": artikel. - 2005. - Nr 4 . (ryska)
• O.D.Ostroumova, O.V.Bondarets, E.G.Shorikova. Behandling av arteriell hypertoni: jämförelse av klinisk och ekonomisk effektivitet av original- och generiska läkemedel  // Systemisk hypertoni: vetenskaplig artikel. - 2008. - Nr 4 .  (ryska) (inte tillgänglig länk)

Länkar

• Gapon L.I., Zhevagina I.A., Petelina T.I., Bakhmatova Yu.A. Utvärdering av effekten av physiotens (moxonidin) jämfört med enalapril på den dagliga profilen av blodtryck och skador på målorgan hos patienter med arteriell hypertoni med metabola förändringar. (otillgänglig länk) (2002). Hämtad 6 juli 2010. Arkiverad från originalet 12 juni 2010. (obestämd) 
• V.Yu. Mareev. Flernivåblockad av renin-angiotensinsystemet hos patienter med hjärtsvikt - utvecklingen av åsikter (otillgänglig länk) . Consilium Medicum. Hämtad 6 juli 2010. Arkiverad från originalet 12 december 2009. (obestämd) 
• V.Yu. Mareev. Ett kvarts sekel av ACE-hämmares era inom kardiologi (otillgänglig länk) . Hämtad 6 juli 2010. Arkiverad från originalet 11 juni 2010. (obestämd)