Bensylpenicillin

Bensylpenicillin ( penicillin G (PCN G) eller helt enkelt penicillin (PCN) ) är N-fenylacetamid av 6-aminopenicillansyra. Antibiotikum erhållet från svampen penicillium ( svampar av släktet lat.  Penicillium : lat.  Penicillium chrysogenum , lat.  Penicillium notatum och andra). Under livets gång syntetiserar dessa svampar olika former av penicillin: en av de mest farmakologiskt aktiva bensylpenicillin och andra typer av penicillin, som skiljer sig från de första genom att de innehåller andra radikaler istället för bensylgruppen. Således, enligt molekylstrukturen , är penicillin en syra från vilken olika salter ( natrium , kalium , novokain och andra) erhålls [1] . Familjen penicillinantibiotika inkluderar bensylpenicillin (penicillin G), fenoximetylpenicillin (penicillin V) och andra [2] [3] .

Penicillinantibiotika är av stor historisk betydelse, eftersom de är de första effektiva läkemedlen mot många allvarliga sjukdomar och i synnerhet syfilis , såväl som infektioner orsakade av stafylokocker och streptokocker . Penicilliner har studerats väl, men många bakterier har nu blivit resistenta mot β-laktamantibiotika . Även om till exempel blekt treponema inte har fått tillräcklig resistens mot penicilliner.

Liksom andra β-laktamer förhindrar penicilliner inte bara reproduktionen av bakterieceller, inklusive cyanobakterier , utan förhindrar också uppdelningen av mosskloroplaster . Men de påverkar inte uppdelningen av plastider i högre kärlväxter [4] , eftersom de senare inte har ett mål för penicillin - peptidoglykanens cellvägg.

Historisk information

Många forntida kulturer, inklusive de gamla egyptierna och grekerna, använde mögel och vissa växter för att behandla infektioner. Till exempel, i det gamla Egypten , Kina och Indien användes mögligt bröd för desinfektion genom att applicera det på sår och sår. Omnämnanden av användningen av mögel för medicinska ändamål finns i skrifter av forntida vetenskapsmän och filosofer. År 1963 beskrev etnobotanikern Enrique Oblitas Poblete användningen av mögel av indianska medicinmän under 1400- och 1500-talen.

Penicillin - det första antibiotikumet  - erhölls på basis av avfallsprodukter från mikroorganismer.

I början av 1870-talet studerade läkarna Aleksey Gerasimovich Polotebnov och Vyacheslav Avksentevich Manassein samtidigt mögel , som, efter att ha studerat svampen Penicillium glaucum , i detalj beskrev grönmögelns huvudsakliga, i synnerhet bakteriostatiska, egenskaper [5] . Polotebnov, efter att ha tagit reda på den terapeutiska effekten av mögel på purulenta sår och sår, [6] rekommenderade användningen av mögel för behandling av hudsjukdomar. Hans verk The Pathological Significance of Green Mold publicerades 1873. Men idén på den tiden fick ingen vidare praktisk tillämpning.

År 1896 isolerade den italienske läkaren och mikrobiologen Bartomeleo Gosio Penicillium sp . mykofenolsyra, som var aktiv mot mjältbrand. Penicillin upptäcktes 1897 av den franske militärläkaren Ernest Duchen . Han lade märke till att arabiska hästskötare använde mögel från sadlar för att behandla sår på hästryggar. Duchene arbetade med svampar av släktet Penicillium och testade mögeln på marsvin och upptäckte dess destruktiva effekt på tyfoidbacillen. Men hans arbete väckte inte uppmärksamhet från det vetenskapliga samfundet.

År 1904 rapporterade den ryska forskaren M. G. Tartakovsky att ämnet som utsöndras av grönmögel hämmar utvecklingen av det orsakande medlet för kycklingkolera.

År 1913 erhöll de amerikanska forskarna Carl Alsberg och Otis Fisher Black från Penicillium puberulum en giftig substans med antimikrobiella egenskaper (1936, när dess kemiska struktur fastställdes, visade det sig att det var penicillsyra) [7] .

Penicillin isolerades 1928 av Alexander Fleming från en stam av svamparten Penicillium notatum på basis av en oavsiktlig upptäckt: mögelsporers intåg i bakteriekulturen från den yttre miljön hade en bakteriedödande effekt på bakteriekulturen [8] [ 9] .

Trots att Flemings artikel om penicillin publicerades redan 1929 mottogs den till en början utan entusiasm på grund av bristen på metoder för dess kemiska isolering och framställning.

Industriell produktion

1942 användes nästan hälften av hela den amerikanska tillgången på penicillin [10]  - en matsked [11]  - för att behandla bara en patient, Anna Miller. USA:s lager i juni 1942 var tillräckligt för att behandla tio patienter [12] . Men redan i juni 1944 försågs de allierade trupperna som landade i Normandie med 2 miljoner doser penicillin.

1940-1941 arbetade den australiensiske bakteriologen Howard W. Flory och biokemisterna Ernst Chain och Norman Heatley med isoleringen av penicillin och utvecklade tekniken för dess industriella produktion, först i England och sedan i USA . De använde också först penicillin för att behandla bakterieinfektioner 1941. 1945 tilldelades Fleming, Flory och Chain Nobelpriset i fysiologi eller medicin "för deras upptäckt av penicillin och dess botande effekter vid olika infektionssjukdomar."

I Sovjetunionen erhölls de första penicillinproverna 1942 av mikrobiologerna Z. V. Ermolyeva och T. I. Balezina . Zinaida Vissarionovna Ermolyeva deltog aktivt i att organisera den industriella produktionen av penicillin. Läkemedlet penicillin-crustosin VIEM skapat av henne erhölls från en svampstam av arten Penicillium crustosum .

Penicilliner har länge varit de främsta antibiotika som används i stor utsträckning i klinisk praxis i alla tekniskt avancerade länder [13] . Sedan, när farmakologin utvecklades, isolerades och syntetiserades antibiotika från andra grupper ( tetracykliner , aminoglykosider , makrolider , cefalosporiner , fluorokinoloner , gramicidiner och andra). Men trots det stora utbudet av antibiotikagrupper på den moderna läkemedelsmarknaden och utvecklingen av resistens mot penicilliner i många patogena bakterier, intar penicilliner fortfarande en värdig plats i behandlingen av infektionssjukdomar , eftersom huvudindikationen för att förskriva ett eller annat antibiotikum är för närvarande känslighet för det, verkan av patogen mikroflora (bestäms i laboratoriet), samt det minsta antalet biverkningar från användningen av ett antibiotikum [1] .

Farmakologisk verkan

Bensylpenicillin är ett antibiotikum av den biosyntetiska penicillingruppen. Det har en bakteriedödande effekt på grund av enzymatisk hämning av syntesen av cellväggen hos mikroorganismer.

Aktiv mot:

• Gram-positiva bakterier : Staphylococcus spp., Streptococcus spp. (inklusive Streptococcus pneumoniae ), Corynebacterium diphtheriae , Bacillus anthracis ;
• Gramnegativa bakterier :
• Neisseria gonorrhoeae , Neisseria meningitidis ;
• anaeroba sporbildande stavar;
• Actinomyces spp., Spirochaetaceae .

Novokainsaltet av bensylpenicillin, jämfört med kalium- och natriumsalter, kännetecknas av en längre verkningstid på grund av låg löslighet och bildandet av en depå vid injektionsstället.

Motståndsmekanism

Den huvudsakliga mekanismen för utvecklingen av bakteriell resistens är produktionen av beta-laktamasenzymer som förstör beta-laktamringen av dessa läkemedel. Denna mekanism är en av de ledande för sådana kliniskt signifikanta patogener som Staphylococcus aureus , Haemophilus influenzae , Moraxella catarrhalis , Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae , Bacteroides fragilis [14] . För att övervinna det har föreningar erhållits som inaktiverar betalaktamaser . Tillägget av betalaktamashämmare ( klavulansyra , sulbactam , tazobaktam ) till ampicillin , amoxicillin , ticarcillin eller piperacillin gör dem aktiva mot många typer av bakterier som bildar betalaktamas [15] .

Farmakokinetik

Efter intramuskulär injektion absorberas det snabbt från injektionsstället in i blodomloppet och distribueras brett i biologiska vätskor och vävnader i kroppen , men det tränger in i cerebrospinalvätskan i små mängder. Bensylpenicillin passerar placentabarriären väl. Även om det under normala förhållanden, efter användning av bensylpenicillin i cerebrospinalvätskan, återfinns i en obetydlig mängd, ändå med inflammation i hjärnhinnorna mot bakgrund av ökad permeabilitet av blod-hjärnbarriären , koncentrationen av antibiotika i cerebrospinalvätskan ökar. T½  - 30 min. Utsöndras med urin . Efter intramuskulär injektion observeras den maximala koncentrationen i blodet efter 30-60 minuter, och 3-4 timmar efter en enda intramuskulär eller subkutan injektion, finns endast spårkoncentrationer av antibiotikan i blodet. Koncentrationen och varaktigheten av cirkulationen av bensylpenicillin i blodet beror på storleken på den administrerade dosen. Men för att upprätthålla en tillräckligt hög koncentration som är nödvändig för att uppnå en terapeutisk effekt, är det nödvändigt att upprepa injektioner av bensylpenicillin var 3-4:e timme. Man bör komma ihåg att när det tas oralt absorberas antibiotikan dåligt, förstörs delvis av magsaft och beta-laktamas som produceras av tarmmikrofloran , och när det administreras intravenöst minskar koncentrationen av bensylpenicillin snabbt [1] .

Indikationer

Behandling av sjukdomar orsakade av mikroorganismer som är känsliga för bensylpenicillin: krupös och fokal lunginflammation, pleural empyem , sepsis , septikemi , pyemi , akut och subakut septisk endokardit , meningit , akut och kronisk osteomyelit i urinvägarna, infektioner i urinvägarna , bilinflammation huden, mjuka vävnader och slemhinnor, erysipelas , difteri , scharlakansfeber , mjältbrand , aktinomykos , behandling av pyoinflammatoriska sjukdomar i obstetrisk och gynekologisk praxis, ÖNH-sjukdomar, ögonsjukdomar, gonorré , blennorré , syfilis .

Biverkning

Från matsmältningssystemet: diarré , illamående , kräkningar .

Effekter på grund av kemoterapeutisk verkan: vaginal candidiasis , oral candidiasis.

Från sidan av det centrala nervsystemet: vid användning av bensylpenicillin i höga doser, särskilt vid endolumbar administrering, kan neurotoxiska reaktioner utvecklas: illamående, kräkningar, ökad reflexexcitabilitet, symtom på meningism, kramper, koma.

Allergiska reaktioner: feber, urtikaria , hudutslag , utslag på slemhinnor, ledvärk, eosinofili , angioödem . Fall av anafylaktisk chock med dödlig utgång beskrivs. I detta fall krävs omedelbar intravenös administrering av epinefrin.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot bensylpenicillin och andra läkemedel från gruppen penicilliner och cefalosporiner. Endolumbar administrering är kontraindicerad hos patienter som lider av epilepsi .

Graviditet och amning

Användning under graviditet är endast möjlig om den förväntade nyttan uppväger risken för biverkningar. Vid behov bör användning under amning avgöra om amningen ska sluta ( patientens mjölk pumpas ut så att amningen inte upphör). Anledningen till allt detta är att penicillin penetrerar bra genom bröstkörtlarna in i modersmjölken, och genom moderkakan till fostret, vilket kan orsaka negativa konsekvenser för det senare - hos barn kan penicillin orsaka allvarliga allergiska reaktioner även vid första användningen.

Särskilda instruktioner

Använd med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion , med hjärtsvikt , predisposition för allergiska reaktioner (särskilt med läkemedelsallergier), med överkänslighet mot cefalosporiner (på grund av risken för att utveckla korsallergi). Om efter 3-5 dagar efter början av appliceringen av effekten inte observeras, bör du byta till användning av andra antibiotika eller kombinationsterapi. I samband med möjligheten att utveckla svampsuperinfektion är det lämpligt att ordinera antimykotika vid behandling med bensylpenicillin. Man bör komma ihåg att användningen av bensylpenicillin i subterapeutiska doser eller tidigt avbrytande av behandlingen ofta leder till uppkomsten av resistenta stammar av patogener. Bensylpenicillin i form av ett pulver för injektion ingår i Vital and Essential Drugs List .

När det gäller infektionssjukdomar orsakade av mikroorganismer som inte är känsliga för bensylpenicillin (inklusive influensavirus som inte kompliceras av en bakterieinfektion) är den kliniska användningen av bensylpenicillin irrationell, och på grund av möjligheten att utveckla biverkningar från antibiotikabehandling, det är inte helt säkert [1] .

Synonymer till bensylpenicillin

Angicillin, Capicillin, Cilipen, Conspen, Cosmopen, Cracillin, Crystacillin, Crystapen, Deltapen, Dropcillin, Falapen, Lanacillin, Novopen, Panavlon, Pentallin, Pharmacillin, Pradupen, Rentopen, Rhinocillin, Solupen, Solvocillin, Supracillin och andra , [1] .

Läkemedelsinteraktioner

Probenecid minskar tubulär sekretion av bensylpenicillin, som ett resultat ökar koncentrationen av det senare i blodplasman och halveringstiden ökar. Vid samtidig användning med antibiotika som har en bakteriostatisk effekt ( tetracyklin ), minskar den bakteriedödande effekten av bensylpenicillin.

Får

Biosyntes

Biosyntesen av penicillin utförs i tre steg:

• I det första steget kondenseras tre aminosyror : L-a-aminoadipinsyra, L- cystein , L- valin till en tripeptid. [16] [17] [18] Innan den kondenseras till en tripeptid omvandlas aminosyran L-valin till D-valin. [19] [20] Denna tripeptid kallas δ-(L-α-aminoadipyl)-L-cystein-D-valin ( ACV ) .  Kondensations- och epimeriseringsreaktioner katalyseras av enzymerna δ-(L-α-aminoadipyl)-L-cystein-L-valinsyntetas ( ACVS ) och icke- ribosomalt peptidsyntetas ( NRPS ) .  
• Det andra steget i biosyntesen av penicillin är oxidationen av den linjära ACV-molekylen till den bicykliska intermediären isopenicillin N av enzymet isopenicillin N-syntetas ( IPNS ), en produkt av pcbC -genen .  [16] [17] Isopenicillin N är en mycket svag mellanprodukt eftersom den inte har någon antimikrobiell aktivitet. [19]
• I slutskedet sker transaminering av enzymet isopenicillin N N-acyltransferas, medan α-aminoadipyl sidokedjan av isopenicillin N avlägsnas och ersätts med fenylättiksyra. Enzymet som katalyserar denna reaktion är en produkt av penDE -genen . [16]

Full syntes

Kemisten John Sheehan vid Massachusetts  Institute of Technology ( MIT ) genomförde 1957 en fullständig kemisk syntes av penicillin. [21] [22] [23] Sheehan började studera syntesen av penicilliner 1948, och under sin forskning utvecklade han nya metoder för syntes av peptider, såväl som nya skyddsgrupper. [23] [24] Även om syntesmetoden som utvecklats av Sheehan inte var lämplig för massproduktion av penicilliner, är en av mellanprodukterna i syntesen (6-aminopenicillanic acid, engelska. 6-APA ) kärnan i penicillinmolekylen. [23] [25] Tillsatsen av olika grupper till 6-APA-kärnan har gjort det möjligt att erhålla nya former av penicilliner.   

Derivater

Isoleringen av kärnan i penicillin 6-APA-molekylen gjorde det möjligt att erhålla nya semisyntetiska antibiotika som har bättre egenskaper än bensylpenicillin (biotillgänglighet, antimikrobiellt spektrum, stabilitet).

Det första viktiga derivatet som erhölls var ampicillin , som hade ett bredare spektrum av antibakteriell aktivitet än de ursprungliga antibiotiska preparaten. Ytterligare forskning har gett β-laktamasresistenta antibiotika, inklusive flukloxacillin , dikloxacillin och meticillin . Dessa antibiotika var effektiva mot bakterier som syntetiserade beta-laktamas , men de var ineffektiva mot meticillinresistenta Staphylococcus aureus ( eng.  MRSA ), som uppstod lite senare.

Anteckningar

1. ↑ 1 2 3 4 5 M. D. Mashkovsky . Mediciner . I två delar. - 12:e uppl., reviderad. och ytterligare - M .: Medicin , 1993. - T. II. - S. 245-251. - 688 med sjuk. Med. — (Manual för läkare). - 75 000 exemplar.  — ISBN 5-225-02735-0 .
2. ↑ Garrod, L.P. Relative Antibacterial Activity of Three Penicillins  // British Medical Journal  :  journal. - 1960. - Vol. 1 , nej. 5172 . - s. 527-529 . - doi : 10.1136/bmj.1.5172.527 .
3. ↑ Garrod, LP Den relativa antibakteriella aktiviteten av fyra penicilliner  // British Medical Journal  :  journal. - 1960. - Vol. 2 , nr. 5214 . - P. 1695-1696 . - doi : 10.1136/bmj.2.5214.1695 . — PMID 13703756 .
4. ↑ Kasten, Britta; Reski, Ralph. β-laktamantibiotika hämmar kloroplastdelning i en mossa (Physcomitrella patens) men inte i tomat (Lycopersicon esculentum)  (engelska)  // Plant Physiology  : journal. - American Society of Plant Biologists , 1997. - 30 mars ( vol. 150 , nr 1-2 ). - S. 137-140 . - doi : 10.1016/S0176-1617(97)80193-9 .
5. ↑ MANASSEIN Vyacheslav Avksentevitj . Hämtad 21 mars 2022. Arkiverad från originalet 29 oktober 2020. (obestämd)
6. ↑ POLOTEBNOV Alexey Gerasimovich . Hämtad 21 mars 2022. Arkiverad från originalet 27 november 2020. (obestämd)
7. ↑ Medicinsk museum och medicinsk kommunikation. Samling av material från V All-Russian Scientific and Practical Conference "Medicinska museer i Ryssland: stat och utvecklingsutsikter" . - Moskva, 5-6 april 2018.
8. ↑ Alexander Fleming - Århundradets 100 människor . tid . "Det var en upptäckt som skulle förändra historiens gång. Den aktiva ingrediensen i mögeln, som Fleming döpte till penicillin, visade sig vara ett infektionsbekämpande medel med enorm styrka. När det äntligen blev erkänt för vad det är - det mest effektiva livräddande läkemedlet i världen - skulle penicillin för alltid förändra behandlingen av bakteriella infektioner." Arkiverad från originalet den 16 april 2011. (obestämd)
9. ↑ Haven, Kendall F. Vetenskapens underverk: 50 fascinerande 5-  minutersläsningar . - Littleton, CO: Libraries Unlimited , 1994. - P.  182 . — ISBN 1-56308-159-8 .
10. ↑ Madhavan G. Tänk som en ingenjör. — M. : Mann, Ivanov i Ferber, 2016. Se kapitel 4.
11. ↑ Penicillinhistoria: Vad hände med den första amerikanska patienten | tid . Hämtad 28 oktober 2019. Arkiverad från originalet 13 maj 2020. (obestämd)
12. ↑ Penicillin: Medicine's Wartime Wonder Drug och dess produktion i Peoria, Illinois . Hämtad 28 oktober 2019. Arkiverad från originalet 7 oktober 2018. (obestämd)
13. ↑ James, PharmD, Christopher W.; Cheryle Gurk-Turner, RPh. Korsreaktivitet av beta-laktamantibiotika  (engelska)  // Baylor University Medical Center Proceedings. - Dallas, Texas: Baylor University Medical Center, 2001. - Januari ( vol. 14 , nr 1 ). - S. 106-107 . — PMID 16369597 .
14. ↑ Clavulanic Acid: Familiar and Previous Unknown Properties Arkiverad 31 augusti 2010 på Wayback Machine , abstrakt baserat på Finlay J. En översyn av den antimikrobiella aktiviteten av klavulanat  //  Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2003. - 12 juni ( vol. 52 , nr 1 ). - S. 18-23 . — ISSN 1460-2091 . - doi : 10.1093/jac/dkg286 . — PMID 12775671 .
15. ↑ Beta-laktamasinhibitorer . Datum för åtkomst: 25 januari 2012. Arkiverad från originalet den 17 oktober 2011. (obestämd)
16. ↑ 1 2 3 Al-Abdallah, Q., Brakhage, AA, Gehrke, A., Plattner, H., Sprote, P., Tuncher, A. Regulation of Penicillin Biosynthesis in Filamentous Fungi // Molecular Biotechnolgy of Fungal beta-Lactam Antibiotika och relaterade peptidsyntetaser  (engelska) / Brakhage AA. - 2004. - S. 45-90. — ISBN 3-540-22032-1 . - doi : 10.1007/b99257 .
17. ↑ 1 2 Brakhage, AA Molecular Regulation of β-Lactam Biosynthesis in Filamentous Fungi  //  Microbiology and Molecular Biology Reviews : journal. — American Society for Microbiology, 1998. - Vol. 62 , nr. 3 . - s. 547-585 . — PMID 9729600 .
18. ↑ Baldwin, JE, Byford, MF, Clifton, I., Hajdu, J., Hensgens, C., Roach, P., Schofield, CJ Proteins of the Penicillin Biosynthesis Pathway  (neopr.)  // Curr Opin Struct Biol.. - 1997. - Nr 7 . - S. 857-864 .
19. ↑ 1 2 Fernandez, FJ, Fierro, F., Gutierrez, S., Kosalkova, K. Marcos, AT, Martin, JF, Velasco, J. Uttryck av gener och bearbetning av enzymer för biosyntesen av penicilliner och cefalospormer  (engelska)  // Anton Van Lee: tidskrift. - 1994. - September ( vol. 65 , nr 3 ). - S. 227-243 . - doi : 10.1007/BF00871951 . — PMID 7847890 .
20. ^ Baker, WL, Lonergan, GT "Kemi av vissa fluorescamine-aminderivat med relevans för biosyntesen av bensylpenicillin genom fermentering". J Chem Technol Biot. 2002, 77, sid. 1283-1288.
21. ↑ Sheehan, John C.; Henery-Logan, Kenneth R. The Total Synthesis of Penicillin V  //  Journal of the American Chemical Society : journal. - 1957. - 5 mars ( vol. 79 , nr 5 ). - P. 1262-1263 . - doi : 10.1021/ja01562a063 .
22. ↑ Sheehan, John C.; Henery-Logan, Kenneth R. The Total Synthesis of Penicillin V  //  Journal of the American Chemical Society : journal. - 1959. - 20 juni ( vol. 81 , nr 12 ). - P. 3089-3094 . - doi : 10.1021/ja01521a044 .
23. ↑ 1 2 3 E. J. Corey ; John D. Roberts. Biografiska memoarer: John Clark Sheehan . National Academy Press. Datum för åtkomst: 28 januari 2013. Arkiverad från originalet 28 april 2013. (obestämd)
24. ↑ Nicolaou, K.C.; Vourloumis, Dionisios; Winssinger, Nicholas; Baran, Phil S. The Art and Science of Total Synthesis at the Dawn of the Twenty-First Century**  // Angewandte Chemie International Edition  : journal  . - 2000. - Vol. 39 , nr. 1 . - S. 44-122 . - doi : 10.1002/(SICI)1521-3773(20000103)39:1<44::AID-ANIE44>3.0.CO;2-L . — PMID 10649349 .
25. ↑ Professor John C. Sheehan dör vid 76 år  (1 april 1992). Arkiverad från originalet den 30 juni 2008. Hämtad 28 januari 2013.

Länkar

• K.V. Rusanov. Penicillinprioritet: i frontlinjen  // News of Medicine and Pharmacy. - 2007. - Nr 11 .
• K.V. Rusanov. Penicillinprioritet: "tankar" vet sanningen  // News of Medicine and Pharmacy. - 2007. - Nr 13 .
• penicillinfallet
• Penicilliner: jämförande egenskaper hos läkemedel

Ordböcker och uppslagsverk	Britannica (online)