Aldolkondensation ( aldol-krotonisk kondensation , aldolreaktion ) är en kemisk reaktion mellan två molekyler av en aldehyd eller keton i närvaro av en syra eller bas för att bilda en aldol (β-hydroxialdehyd eller β-hydroxiketon), och i vissa fall, en dehydreringsprodukt av aldolen (α,β-omättad aldehyd eller keton) [1] .
Reaktionen upptäcktes oberoende av Charles Adolph Wurtz och Alexander Borodin 1872, och 1880 föreslog Schmidt en sorts aldolkondensation - Claisen-Schmidt-reaktionen - och utförde för första gången aldolkondensation under betingelser av grundläggande katalys [ K 1] [2] [3 ] .
Aldolreaktionen är en av de viktigaste metoderna för organisk syntes . Metoder för riktad ledning av denna reaktion, dess regioselektiva och stereoselektiva analoger, har utvecklats. Reaktionen är av stort värde vid syntes av naturliga föreningar. Aldolkondensering förekommer även i biologiska system.
Ibland används termen aldolkondensation på ett antal reaktioner som har en liknande mekanism, men olika reaktanter och produkter ( Claisen , Knoevenagel , Döbner , Perkin , Stobbe och Reformatsky- reaktioner ) [2] .
För att underlätta beskrivningen av reaktionerna delas de ämnen som interagerar i aldolkondensationen upp beroende på deras roll. En aldehyd eller keton som reagerar med en karbonylgrupp kallas en karbonylkomponent , och ett ämne som deltar i reaktionen med en α-metylengrupp och omvandlas till en enolatjon eller enol under inverkan av en katalysator kallas en metylenkomponent [ 4] . Uppenbarligen kan vilken aldehyd eller keton som helst teoretiskt sett vara karbonylkomponenten, och endast en som har minst en a-väteatom kan vara metylenkomponenten. Till exempel kan metylenkomponenten inte vara formaldehyd , bensaldehyd eller pivalaldehyd [5] .
Karbonylkomponenter skiljer sig i reaktivitet, vilket bestäms av storleken på den partiella positiva laddningen på kolatomen i karbonylgruppen. I detta avseende observeras en minskning av aktiviteten av karbonylföreningar i följande serier: formaldehyd - aldehyder - ketoner [6] .
Formaldehyd överträffar alla andra aldehyder i reaktivitet, därför används den ofta som en karbonylkomponent i reaktioner med andra aldehyder, utan rädsla för att de senare kommer att kondensera med sig själva. Om formaldehyd används i överskott, slutar reaktionen inte vid aldolbildningsstadiet, utan fortsätter med deltagande av andra a-väteatomer i metylenkomponenten. Detta fenomen används i syntesen av pentaerytritol , som är baserad på aldolreaktionen mellan formaldehyd och acetaldehyd [7] .
Som metylenkomponenter i reaktionen kan inte bara karbonylföreningar (aldehyder och ketoner) verka, utan även andra med CH-surhet, det vill säga de från vars kolatom en proton kan spjälkas av med en bas (till exempel derivat av karboxylsyror ) [8] . Närvaron av acceptorgrupper i strukturen av en aldehyd eller keton ökar dess surhet och underlättar elimineringen av en proton från α-positionen [9] .
Om rollen för metylenkomponenten spelas av en osymmetrisk keton, kan elimineringen av α-metylenprotonen ske från två olika α-positioner, vilket leder till bildandet av två olika kondensationsprodukter. Föredraget är elimineringen av en proton från en mer substituerad kolatom, eftersom detta bildar ett mer stabilt enolat , där dubbelbindningen innehåller fler substituenter (se Zaitsevs regel ) [10] . Det finns emellertid metoder för att erhålla enolater med en mindre substituerad dubbelbindning baserade på användningen av steriskt hindrade baser. I detta fall bestäms riktningen för enoliseringsreaktionen inte av stabiliteten hos enolatet, utan av rumsliga effekter .
Med hänsyn till det faktum att två karbonylföreningar deltar i aldolreaktionen finns det flera grundläggande kombinationer av reagens där reaktionen fortskrider på ett annat sätt [11] .
Aldolkondensation kan utföras under betingelser av sur eller basisk katalys (den senare används oftare) [12] .
Den baskatalyserade reaktionen innefattar tre steg [4] [13] [14] .
Vid en hög aldehydkoncentration begränsas reaktionshastigheten av protonelimineringssteget, men vid utspädning får reaktionen den andra ordningen vad gäller aldehyd. För de flesta reaktioner som involverar ketoner är det begränsande steget steget att tillsätta enolatet till karbonylföreningen [16] .
Reaktionen kan också katalyseras av syror. I detta fall sker aktiveringen av karbonylkomponenten genom protonering av dess karbonylgrupp [13] . Metylenkomponenten omvandlas till enol, som har en nukleofil reaktivitet (även om den är mycket mindre än enolatjonen) och läggs till den aktiverade karbonylkomponenten i nästa steg [17] . Hastigheten för hela processen bestäms av hastigheten för det andra steget [4] .
Som regel är de vanligaste produkterna under sura förhållanden α,β-omättade föreningar, eftersom uttorkningen efter bildandet av aldolen går ganska snabbt [18] .
Alla stadier av aldolkondensation är i jämvikt (inklusive dehydreringsstadiet ), så dess produkter, när de behandlas med alkali, kan delas igen till de ursprungliga reagensen. En sådan process är känd som en retroaldolreaktion [14] .
De klassiska villkoren för att utföra aldolkondensation inkluderar behandling av en karbonylförening med en alkali eller annan bas i ett vattenhaltigt eller vattenhaltigt alkoholhaltigt medium vid 0–5 °C. Under dessa förhållanden bildas en aldol (förkortad av aldehyd och alkohol ) - β-hydroxialdehyd. Under svårare förhållanden (till exempel när den värms upp), förlorar aldolen en vattenmolekyl för att bilda croton , en α,β-omättad aldehyd. När reaktionen utförs i ett surt medium är det svårt att stoppa reaktionen vid aldolbildningsstadiet, och reaktionsprodukten är en α,β-omättad karbonylförening [4] .
Många aldolkondensationer är inte särskilt känsliga för katalysatorkoncentration, och i de flesta fall räcker en liten mängd bas för att ge ett acceptabelt utbyte. Överskott av bas främjar retroaldolreaktion och uttorkning. Syrakatalyserade reaktioner är också okänsliga för syrakoncentration och leder i allmänhet lätt till α,β-omättade produkter [19] .
Många ämnen har använts som katalysatorer, men oftast används endast en begränsad mängd. Hydroxider av alkali- och jordalkalimetaller har funnit den bredaste tillämpningen. Natriumhydroxid används ofta , men kaliumhydroxid är lika effektivt. Om aldehyden är alkalikänslig, väljs kalciumhydroxid eller bariumhydroxid som katalysator . I fall där natriumhydroxid är ineffektiv används alkalimetallalkoholater (oftast natriumetoxid i etanol ). Salter av alkalimetaller och svaga syror ( natriumkarbonat , kaliumkarbonat ) har hittat ett visst användningsområde , vilket gör det möjligt att upprätthålla ett konstant pH-värde i reaktionsmediet. Även jonbytarhartser , vissa Grignard-reagens , etc. används som katalysatorer [19]
Primära och sekundära aminer är värdefulla katalysatorer i kondensationsreaktionerna av alkalikänsliga aldehyder, såväl som karbonylföreningar med hög halt av enolformen (till exempel 1,3-diketoner). De mest effektiva i denna mening är pyrrolidin och piperidin . Tillsatsen av ättiksyra till dessa aminer påskyndar kondensationen (ibland används acetaterna av dessa aminer direkt) [19] .
Sura katalysatorer används mindre vanligt eftersom de ger lägre utbyten och produktreningsproceduren är mer komplicerad. Vid kondensation av aldehyder med aldehyder bildas hartser. Huvudkatalysatorn från syror är väteklorid , men med dess deltagande kan β-halokarbonylföreningar erhållas som produkter. Används också är svavelsyra , para - toluensulfonsyra , mer sällan salpetersyra , bortrifluorid , fosforoxiklorid , ättiksyraanhydrid och andra syror [20] .
Valet av lösningsmedel beror på reagensens löslighet. De vanligaste är blandningar av vatten, etanol och vatten-alkohol. För reaktiva aldehyder är heterogena blandningar väl lämpade (vattenhaltig natriumhydroxid- dietyleter ). När det gäller starka baser krävs aprotiska lösningsmedel och väteklorid används ofta utan lösningsmedel alls [21] .
Bästa skörden uppnås vid 5–25°C. Reaktionshastigheten är vanligtvis tillräcklig för att utföra reaktionen på 12 eller 24 timmar. Om instabila produkter erhålls i aldolkondensationen sänks temperaturen till 0-5 °C. Reaktioner katalyserade av syror kräver också vanligtvis en lägre temperatur [22] .
Typiskt används stökiometriska mängder av de två karbonylföreningarna för att utföra reaktionen. Ett viktigt undantag är i reaktioner mellan reaktiva aldehyder och ketoner, där ett stort överskott av ketonen används för att förhindra att aldehyden självkondenserar. Självkondensering av aldehyden kan också undvikas genom att långsamt tillsätta aldehyden till överskottet av ketonen som innehåller katalysatorn [23] .
Ett överskott av aldehyd kan vara användbart när ketonen inte är tillräckligt aktiv i aldolreaktionen, och aldehyden inte kan kondensera med sig själv (som t.ex. bensaldehyd) [23] .
Kors-aldolkondensation (kondensering av två olika karbonylföreningar) har en begränsad omfattning. Detta beror på ett antal orsaker, först och främst med bildningen av flera förväntade reaktionsprodukter, såväl som bildningen av biprodukter, självkondensations- och polykondensationsprodukter. Vid användning av osymmetriska ketoner involverar kondensationsreaktionen också två isomera enolatjoner erhållna genom deprotonering av alternativa a-positioner, vilket leder till en ökning av antalet möjliga produkter. Användningen av ett protiskt lösningsmedel gynnar inte bildningen av en aldol, utan leder till bildningen av en α,β-omättad produkt. Dessutom är reaktionen reversibel och kan inte fullbordas om reaktionsprodukten är instabil. I detta avseende har metoder nyligen utvecklats för att öka regioselektiviteten för korskondensation associerad med användningen av litium, bor, zink och andra enolater i ett aprotiskt medium. Kärnan i dessa tillvägagångssätt är den preliminära kvantitativa omvandlingen av metylenkomponenten till enolatet följt av tillsatsen av en andra karbonylförening, som fungerar som en karbonylkomponent, till reaktionsblandningen [4] [24] .
I detta tillvägagångssätt omvandlas en av reaktionsdeltagarna fullständigt till litiumenolatet genom inverkan av en stark bas (till exempel litiumdiisopropylamid LDA i tetrahydrofuran ) vid -78 ° C, och sedan det andra substratet, som är karbonylkomponenten , är adderat. I detta fall sker tillsatsen av enolatet till karbonylgruppen snabbare än överföringen av en proton mellan komponenterna eller isomeriseringen av enolatet, därför bildas en produkt som specificeras av blandningsordningen för reaktanterna. Nackdelen med litiumenolater är deras höga basicitet, vilket minskar utbudet av substrat som används [4] [25] . Detta tillvägagångssätt tillämpas också sällan på aldehyder, eftersom självkondensationsreaktionen för dem fortskrider för snabbt, varför det inte är möjligt att erhålla ett stabilt litiumenolat [26] .
1973 föreslog den japanske kemisten Teruaki Mukayama som ett alternativ till litiumenolater . I sin variant utförs aldolkondensation mellan silylenolatet som en enolekvivalent , och en Lewis-syra , såsom bortrifluorid eller titan(IV)klorid , tillsätts för att aktivera karbonylkomponenten . Silienolater är lätta att få tag på och lätta att hantera. Den huvudsakliga variabla parametern i denna reaktion är Lewis-syrans natur: genom att reagera med olika metallsalter kontrolleras reaktionens stereokemi [27] .
Mukayama-reaktionen i denna form är analog med den syrakatalyserade aldolreaktionen. Denna reaktion kan också utföras på annat sätt, analogt med den grundläggande katalytiska aldolkondensationen. I detta fall katalyseras reaktionen av fluoridjonen F- ( vanligtvis används tetrabutylammoniumfluorid eller andra mer komplexa källor för fluorid), och silienolaterna fungerar som ekvivalenter till enolatjonerna [28] .
I vissa fall, när en aldolkondensation inträffar, skapas ett nytt stereocentrum i produkten och följaktligen bildas en blandning av två stereoisomerer . Denna situation observeras i de fall då enolater av metylsubstituerade ketoner reagerar med aldehyder (ett par enantiomerer bildas ). I fallet med etylketonenolater uppträder två stereocentra i produkten på en gång, därför representeras slutprodukten av två diastereomerer med anti- och syn -arrangemang av substituenter, och var och en av diastereomererna motsvarar ett par enantiomerer. För att erhålla en enda, stereoisomeriskt ren produkt måste man alltså lösa problemet med stereoselektivitet [29] .
Det bör noteras att det är mycket svårt att särskilja enantiomerer som tillhör samma diastereomer, eftersom de övergångstillstånd som leder till dessa enantiomerer också är enantiomera och därför är de i ett akiralt medium exakt lika energimässigt. För att differentiering ska bli genomförbar introduceras vanligtvis något kiralt fragment i reagensstrukturen för att göra övergångstillstånden diastereomera och ojämlika [3] .
Om aldehyden redan innehåller ett stereocenter med en känd konfiguration , kommer aldolkondensationen med bildandet av det andra stereocentret att fortsätta med en eller annan diastereoselektivitet, det vill säga det nyskapade stereocentret kommer huvudsakligen att representeras av en dominerande konfiguration. Det stereokemiska resultatet av en sådan transformation kan förutsägas och förklaras med hjälp av standardmodeller som används i stereokemi för reaktioner av nukleofil addition till en karbonylgrupp (till exempel Felkin-Ahn- modeller, modeller med kelering, etc.) [30] .
För att förutsäga det stereokemiska resultatet av reaktionen av ett akiralt enolat med en akiral aldehyd, där två stereocentra bildas, används två övergångstillståndsmodeller : öppen och cyklisk. Den öppna stereokemiska modellen ger en relativt stor rörlighet av molekyler, främst rotation runt flera enkelbindningar. Därför har reaktioner som fortskrider enligt denna modell låg diastereoselektivitet. Tvärtom, det sexledade övergångstillståndet i den cykliska modellen (Zimmermann-Traxler-modeller) har en stel struktur, mer uttalade rumsliga interaktioner och förmedlar följaktligen bättre stereokemisk information, vilket i slutändan resulterar i hög selektivitet [31] .
Övergångstillståndet i Zimmerman-Traxler-modellen är ett cykliskt sexledat komplex av en karbonylförening och ett enolat i den mest stabila "stol" -konformationen . Av de möjliga arrangemangen av molekyler i detta fall realiseras den där de rumsliga svårigheterna är minimala. Så för E -enolat realiseras två övergångstillstånd, men ett av dem är mindre stabilt, eftersom det innehåller ogynnsamma 1,3-diaxiella interaktioner mellan substituenterna R och X. Följaktligen kan produkten med syn -arrangemanget av substituenter, som detta övergångstillstånd leder till, bildas i en mindre mängd, och den huvudsakliga är antiprodukten [ K 3] . På liknande sätt, för Z -enolatet, är bildningen av en syn- produkt mer fördelaktig . Sålunda, i denna typ av aldolreaktioner, bestäms det stereokemiska resultatet av konfigurationen av dubbelbindningen av enolatet [31] .
Zimmermann-Traxler-modellen realiseras när metallatomen i enolatet har förmågan att koordinera med karbonylgruppen i aldehyden. Ju kortare metall-syrebindningen är, desto kompaktare är övergångstillståndet och desto högre stereoselektivitet. Ur denna synvinkel är det mest fördelaktigt att använda titan- och borenolater [31] .
Dessa överväganden gäller i fallet med kinetisk kontroll, när reaktionen är snabb och irreversibel. Om emellertid termodynamisk kontroll implementeras med upprättande av jämvikt i processens stadier, bildas en antiisomer från enolater av vilken konfiguration som helst som en mer stabil antiisomer, eftersom ett större antal substituenter i övergångstillståndet är i ekvatorialläge [32] .
Storleken på substituenten R i aldehyden och substituenten X i enolatet påverkar också processens stereokemi. Om dessa grupper har en stor volym ( tert -butyl, neopentyl, etc.), fortskrider reaktionen med hög stereoselektivitet. Samtidigt, vid X av en liten volym (etyl, isopropyl, tert -butoxi, diisopropylamino), minskar eller försvinner stereoselektiviteten [33] .
Såsom visas ovan uppnås diastereoselektiviteten för aldolkondensationsreaktioner genom användning av enolater av en eller annan konfiguration. Företrädesvis bildning av en av enantiomererna (enantioselektivitet) uppnås genom att använda enolater som innehåller ett stereocentrum av en viss konfiguration. Samtidigt används sex-termiga övergångstillståndsmodeller för att förutsäga den absoluta konfigurationen av den resulterande produkten. Det antas att ett sådant övergångstillstånd är mer gynnsamt, där växelverkan mellan den axiella väteatomen och den skrymmande substituenten i den kirala atomen ( RL ) är minimal (i slutändan kommer en produkt att bildas med syn -positionen av metylgrupp i förhållande till den minsta substituenten RS ) [ 34] .
Det är långt ifrån alltid att strukturen av enolatet har ett styrande kiralt centrum, därför har metoder utvecklats för att introducera kirala hjälpreagens i enolater . I synnerhet är en av de mest framgångsrika metoderna Evans metodik . Den består i användningen av karbonylföreningar som innehåller ett kiralt oxazolidinfragment . Sådana ämnen bildar övervägande Z -enolater (bor- , titan- och tenn - enolater ger bäst resultat ) och sedan, när de reageras med aldehyd, syn -aldoler, enligt Zimmermann-Traksler-modellen. Diastereoselektiviteten överstiger i vissa fall 99 %. Oxazolidiner kan sedan hydrolyseras till karboxylsyror eller omvandlas till Weinreb-amider [35] .
Användningen av kirala hjälpreagens har en betydande nackdel: ytterligare syntessteg krävs, vid vilka ett kiralt fragment introduceras och sedan avlägsnas, vilket minskar det totala utbytet av produkten. Dessutom behövs den kirala induktorn själv i en stökiometrisk mängd. I detta avseende utvecklas metoder som inkluderar användningen av ett organometalliskt reagens med en kiral ligand i stadiet för att erhålla ett enolat eller kirala katalysatorer [35] [36] .
Den kirala katalysatormetoden är den mest attraktiva eftersom stereokontroll utförs med en liten (katalytisk) mängd kiralt material, vilket ger mycket större besparingar jämfört med metoder där kirala föreningar används i stökiometriska mängder. Mukayama-reaktionen ger de största möjligheterna för sökandet efter kirala katalysatorer , vilket kräver ett externt reagens - en Lewis-syra. Om du använder en kiral Lewis-syra kan du säkerställa att kiraliteten i produkten kommer att introduceras från denna syra. Sådana syror har hittats. Den första allmänna metoden för Mukayamas enantioselektiva reaktion baserades på användningen av ett kiralt titankomplex som en Lewis-syra, och dess förbrukning var 2-5 molprocent, och enantioselektiviteten nådde 94 % (dvs förhållandet mellan enantiomerer var 97:3 ) [37] .
På senare tid har det varit fokus på reaktioner som använder en minimal mängd hjälpreagenser (begreppet atomekonomi ). Aldolkondensation, ur denna synvinkel, bör utföras enligt klassiska metoder, under inverkan av en syra eller alkali, utan preliminär generering av enolater, men i en enantioselektiv variant. Sådana reaktioner kallas för direkta aldolreaktioner ( engelska direct aldol reactions ), i motsats till riktade aldolreaktioner ( engelska direct ed aldol reactions ) med generering av enolater [38] .
L- prolin har blivit den optimala katalysatorn som har använts i många stereoselektiva aldolkondensationer . Dess verkan är förknippad med den samtidiga närvaron av två funktionella grupper i dess molekyl: amin och karboxylsyra . Aminen bildar en enamin med metylenkomponenten, aktiverar den, och karboxylgruppen aktiverar karbonylkomponenten. Stereokontroll i reaktionen utförs på grund av närvaron av ett kiralt centrum i prolinet. Uppenbarligen måste karbonylföreningar skilja sig markant i reaktivitet för att korskondensation ska fortsätta med bildandet av en enda produkt [39] .
När det gäller reaktionsstereokemi kan de resulterande α,β-omättade karbonylföreningarna ha olika dubbelbindningskonfigurationer . De tillgängliga exemplen visar att trans - isomeren (med trans -positionen av den större p-substituenten och karbonylgruppen) är mer fördelaktig och stabil. Cis -isomerer under inverkan av syror eller baser isomeriseras till trans -produkter. Den omvända transformationen uppnås genom bestrålning med ultraviolett strålning [40] .
Aldolreaktioner förekommer i många metabola vägar, men de är vanligast vid kolhydratmetabolism, där de katalyseras av aldolaser , enzymer som tillhör klassen lyaser . Ur mekanismens synvinkel sker denna katalys på två sätt. Typ I aldolaser finns främst i högre växter och djur. De verkar genom en enaminmekanism varvid en lysinrest av enzymet genererar enamin B på det aktiva stället. Enaminen angriper sedan aldehyden ( C ) och bildar addukten D. Sedan, efter hydrolys , bildas en aldol [41] [42] .
Typ II aldolaser finns i bakterier och svampar och använder Zn 2+ -jonen som en kofaktor . Denna jon är belägen mellan två underenheter av det homotetramera proteinet och aktiverar metylenkomponenten på grund av bidentat koordination med två syreatomer och bildandet av det nukleofila endiolatet F. Aldolas aktiverar också karbonyldelen genom vätebindning . Efter attacken av enolatet på karbonylkomponenten förstörs komplexet och aldolen bildas [41] [42] .
Både aldol- och retroaldolreaktioner är en del av kolhydraternas metaboliska vägar: båda reaktionerna kan vara involverade i skapandet eller förstörelsen av sockerarter, beroende på cellens behov. Således inkluderar sekvensen av stadier av glukosbiosyntes ( glukoneogenes ) reaktionen av dihydroxiacetonfosfat , som fungerar som en nukleofil , och glyceraldehyd-3-fosfat ( elektrofil ) för att bilda fruktos-1,6-difosfat . Denna reaktion katalyseras också av aldolas och fortskrider regioselektivt , trots överflöd av funktionella grupper i substraten. Under glykolysen inträffar den omvända reaktionen, som i huvudsak är retroaldol [43] [44] .
Det finns en liknande reaktion i Krebs-cykeln mellan acetylkoenzym A och oxaloacetat i närvaro av enzymet citratsyntas . I detta fall är acetyl-CoA metylenkomponenten och oxaloacetat är karbonylkomponenten. Enzymet katalyserar också nedbrytningen av tioetern, på grund av vilken reaktionsprodukterna är citronsyra och koenzym A [44] .
Ett antal aldolaser, såväl som antikroppar som efterliknar deras verkan, men som har större substratspecificitet, används för att utföra aldolkondensationer under milda förhållanden nära fysiologiska [42] . Verkningsmekanismen för aldolaser stimulerar också sökandet efter nya lågmolekylära katalysatorer som verkar på en liknande princip, men enolatberedningen i ett separat steg förblir det rådande tillvägagångssättet [41] [8] .
Aldolreaktionen är en av de viktigaste reaktionerna vid syntesen av naturliga föreningar. Detta beror på dess förmåga att skapa riktade kirala centra. Dessutom innehåller en hel klass av naturliga föreningar - polyketider - 1,3-syrehaltiga fragment, så aldolreaktionen spelar en nyckelroll i deras syntes [45] .
Aldolkondensation används i industriell syntes av butanol-1 , 2-etylhexanol och pentaerytritol [1] .
![]() |
|
---|