Metakromatisk leukodystrofi

Metakromatisk leukodystrofi (MLD , även  sulfatidlipidos ) är en sällsynt ärftlig sjukdom från gruppen lysosomala lagringssjukdomar med en autosomal recessiv mekanism för nedärvning av metabola störningar [1] . Denna nosologiska enhet från kategorin leukodystrofi (patologi för tillväxt och/eller utveckling av myelinskidan som täcker de flesta nervfibrerna i det centrala och perifera nervsystemet ) hänvisar till sfingolipidoser . Det kännetecknas av en brist på arylsulfatas A [2] ( cerebrosidsulfatas ), ett enzym av lysosomer som är involverat i metabolismen av sfingolipider , vilket orsakar ackumulering av cerebrosidsulfat [1] [3] .

Epidemiologi

Metakromatisk leukodystrofi inträffar med en frekvens av 1 på 40 000 [4] till 1 på 160 000, beroende på region [5] .

Arv

Metakromatisk leukodystrofi ärvs, liksom den stora majoriteten av lysosomala lagringssjukdomar , i ett autosomalt recessivt arvsmönster [1] . Därför förekommer det med samma frekvens hos både män och kvinnor .

Autosomalt recessivt nedärvning innebär i praktiken att den defekta genen sitter på en av de två alleliska autosomerna . Sjukdomen manifesterar sig kliniskt endast när båda autosomerna, mottagna en efter en från fadern och modern, är defekta för denna gen. Som i alla fall av autosomal recessiv nedärvning, om båda föräldrarna bär på den defekta genen, är sannolikheten att ärva sjukdomen hos avkomman 1 av 4. Det finns alltså i genomsnitt tre barn i en sådan familj utan kliniska tecken på manifestationer av gensjukdomen per drabbat barn. I diagrammet indikerar blått friska, lila - bärare av den defekta genen, röd - metakromatisk leukodystrofi (två defekta gener av samma allel). En blå cirkel indikerar en normal gen, en röd cirkel indikerar en defekt.

Patogenes

Metakromatisk leukodystrofi utvecklas som ett resultat av brist på det lysosomala enzymet arylsulfatas A (ARSA )  [ 2 ] eller cerebrosidsulfatas. Mot bakgrund av utvecklingen av kliniska symtom är nivån av enzymaktivitet i leukocyter signifikant reducerad och är mindre än 10% av normala värden [6] . En analys av aktiviteten av cerebrosidsulfatas är dock inte tillräckligt för att verifiera diagnosen. En form av ARSA-pseudobrist har  beskrivits , där enzymets aktivitet är från 5 till 20 % av normen och det inte finns några tecken på metakromatisk leukodystrofi [6] . Mot bakgrund av en brist eller otillräcklighet av enzymet ackumuleras sulfatid i många vävnader i kroppen, vilket i slutändan leder till förstörelsen av myelinskidan av nervfibrer . Myelinskidan är en lipidbeläggning av nervfibern, som inte bara skyddar den, utan också ökar hastigheten för impulsledning längs nerven. Förlust av myelin i det centrala nervsystemet (hjärnan) och det perifera nervsystemet stör kontrollsystemet och minskar muskelrörligheten , vilket försämrar muskelfunktionen.

Arylsulfatas A ( Arylsulfatas  A, ARSA ) aktiveras av saposin B ( Saposin  B, Sap B ), en icke-enzymatisk proteinkofaktor . Sålunda, vid bestämning av ackumuleringen av sulfatid mot bakgrund av en normal nivå av arylsulfatas A, kommer orsaken till utvecklingen av metakromatisk leukodystrofi inte att vara en brist på enzymet, utan dess låga aktivitet som ett resultat av en brist på saposin B. Ett oaktiverat enzym kan inte nå en normal effektivitetsnivå, vilket i slutändan leder till ackumulering av sulfatid, utvecklingen av den kliniska bilden och utvecklingen av sjukdomen. Det bör noteras att frekvensen av denna patologi är mycket lägre än den för traditionell metakromatisk leukodystrofi [7] .

Enligt studien anges att ackumuleringen av sulfatid inte helt överensstämmer med den kliniska bilden av metakromatisk leukodystrofi på grund av dess icke-toxicitet. I detta avseende har det föreslagits att kliniska tecken utvecklas mot bakgrund av ackumulering av lysosulfatid ( en metabolit av sulfatid som saknar acylgrupper ), en substans med cytotoxiska egenskaper in vitro [8] .

Klassificering

Enligt International Classification of Diseases of the Tenth Revision ( ICD-10 ) finns det:

• E 75 Störningar i sfingolipidmetabolism och andra lipidlagringssjukdomar .
  • E 75.2 Andra sfingolipidoser. Metakromatisk leukodystrofi .

Klinisk bild

Motoriska och kognitiva störningar med kramper.

Behandling

Det finns inget botemedel - det finns inget botemedel mot metakromatisk leukodystrofi. Terapi reduceras till att lindra smärta och symtom på sjukdomen. I fallet med milda former av sjukdomen, kännetecknad av måttliga manifestationer av den kliniska bilden, finns det möjlighet till benmärgstransplantation (inklusive stamceller ). Dessa tekniker utvecklas dock bara och genomgår kliniska prövningar , vilket resulterar i möjligheten att bromsa utvecklingen av sjukdomen, såväl som möjligheten att helt stoppa utvecklingen av den patologiska processen på cellnivå. centrala nervsystemet, kommer att klargöras. Data som erhållits under studiet av det perifera nervsystemet är dock inte så dramatiska, och de långsiktiga resultaten av den utförda terapin är hittills tvetydiga.

Samtidigt utvecklas andra behandlingsalternativ för metakromatisk leukodystrofi. Dessa inkluderar genterapi , enzymersättningsterapi ( ERT ), substratsänkande terapi (   CRT )   och självenzymförstärkning ( EET ) . 

År 2008 skapade en grupp internationella forskare med stöd av stiftelsen International Metachromatic Leukodystrophy Registry från vetenskapliga, akademiska och industriella resurser. Konsortiets uppgift är att skapa och hantera ett gemensamt datalager, inklusive fallhistorier av patienter med sulfatidlipidos [9] .

Se även

• Genetiska sjukdomar
• Lysosomala lagringssjukdomar
• Parenkymala dystrofier

Anteckningar

1. ↑ 1 2 3 Le, Tao; Bhushan, Vikas; Hoffman, Jeffrey. Första hjälpen för USMLE Steg 1  (odefinierat) . - McGraw-Hill Education , 2012. - S. 117.  (engelska)
2. ↑ 1 2 Poeppel P., Habetha M., Marcão A., Büssow H., Berna L., Gieselmann V. Missense mutations as a cause of metachromatic leukodystrophy, Degradation of arylsulfatase A in the endoplasmic  reticulum  FEBS// : journal. - 2005. - Mars ( vol. 272 ​​, nr 5 ). - P. 1179-1188 . - doi : 10.1111/j.1742-4658.2005.04553.x . — PMID 15720392 .  (Engelsk)
3. ↑ Metakromatisk leukodystrofi på Dorlands medicinska ordbok  
4. ↑ T. R. Harrison. Inre sjukdomar i 10 böcker. Bok 8. Per. från engelska. M. , Medicin , 1996, 320 s.: ill . Kapitel 316 Lysosomala lagringssjukdomar (s. 250-273 ) med-books.info. Datum för åtkomst: 11 december 2014. Arkiverad från originalet den 7 juni 2015. (obestämd)
5. ↑ Metakromatisk leukodystrofi Arkiverad 30 maj 2019 på Wayback Machine på Genetics Home Reference. Recenserad september 2007  
6. ↑ 12 Fluharty , Arvan. "Arylsulfatas A-brist: Metakromatisk leukodystrofi, ARSA-brist". GeneReviews,   2006
7. ↑ Metakromatisk leukodystrofi (MLD) Arkiverad 22 december 2014 på Wayback Machine  
8. ↑ Maria Blomqvist, Volkmar Gieselmann och Jan-Eric  Månsson . Ackumulering av lysosulfatid i hjärnan hos möss med brist på arylsulfatas A. lipidworld.com. Hämtad 12 december 2014. Arkiverad från originalet 20 december 2014.
9. ↑ MLD Registry http://www.MLDregistry.org Arkiverad 22 mars 2018 på Wayback Machine  

Litteratur

• Harrisons principer för internmedicin

Länkar

Ordböcker och uppslagsverk	Britannica (online) Universalis