NADH-dehydrogenaskomplex

NADH-dehydrogenaskomplexet , även kallat komplex I eller NADH ubikinonoxidoreduktas  , är det första multiproteinkomplexet i den respiratoriska elektrontransportkedjan . Många kopior av komplexet finns i membranen hos prokaryota organismer som kan andas syre och de inre membranen i mitokondrierna hos eukaryota celler . I förhållande till humana proteiner kallas komplex I ofta för NADH-dehydrogenas .

Detta komplex spelar en central roll i processerna för cellandning och oxidativ fosforylering : nästan 40 % av protongradienten för ATP- syntes skapas av detta komplex [1] . Komplex I oxiderar NADH och reducerar en molekyl av ubikinon , som frigörs i membranet. För varje NADH- molekyl som oxideras transporterar komplexet fyra protoner över membranet .

Komplex I (NADH-dehydrogenas) har isolerats från ett antal objekt: mitokondrier av nötkreaturshjärta , sockerbetor ( Beta vulgaris ), potatis ( Solanum tuberosum ), bönor ( Vicia faba ), Arabidopsis ( Arabidopsis thaliana ) och ris ( Oryza sativa ) ), samt från mitokondrierna hos neurosporsvampen Neurospora crassa och membranen hos Escherichia coli ( Esherichia coli ) [2] .

Strukturell organisation av komplex I

Hos prokaryoter består komplex I av 14 huvudsubenheter som utgör kärnan i komplexet, utan vilka det inte fungerar. Sju subenheter är extremt hydrofoba och lokaliserade i membranet, medan sju är relativt hydrofila placerade utanför membranet. I eukaryoter, som ett resultat av evolutionen, var komplexet täckt med en "päls" av cirka 30 hjälpsubenheter, deras antal kan variera beroende på föremålet. Hos däggdjur består alltså detta enzym av 44 subenheter, medan det hos svampen Yarrowia lipolytica består  av 48 [3] . Som ett resultat av denna överbyggnad fördubblades molekylvikten för komplex I nästan: från ~550 kDa i bakterier till ~1 M Da i mitokondrier [4] .

Elektronmikroskopi har visat att komplex I (från både bakterier och mitokondrier ) har en karakteristisk L-form. På grund av denna form, såväl som den ovanliga, som om skrynkliga molekylära ytan, har komplexet jag fått smeknamnet "gammal sko" från forskare. Den hydrofoba "sulan" representeras av proteiner inbäddade i membranet, och den hydrofila delen - "ankeln" - vetter mot matrisen [2] .

De fyra underenheterna i den ubikinonbindande modulen, tillsammans med underenheterna i membrandelen av enzymet, bildar bindningsstället för ubikinon, där det interagerar med N2 -järn-svavelklustret , accepterar två elektroner och reduceras till ubiquinol . N2-klustret, det sista i en serie av kluster genom vilka elektroner överförs från NADH till ubiquinon, är förhöjt över membranet med ~15 Å . Själva håligheten, i vilken ubikinon binder, är 30 Å lång och kan rymma hela molekylen tillsammans med en lång hydrofob svans av sju isoprenenheter . Kaviteten har en smal ingång, så att den långa hydrofoba kedjan tvingas anta en viss konformation, som bibehålls under hela den enzymatiska reaktionen. Närvaron av ett så långt och smalt bindningsställe är ett karakteristiskt kännetecken för komplex I. Inuti kaviteten interagerar ubikinon med konserverade tyrosin- och histidinrester [ 5] .

Hos svampar, djur och kärlväxter kodas minst sju av de 44 subenheterna som bildar membrandomänen av mitokondriernas genom [6] . Däggdjur har exakt sju av dessa underenheter [7] [8] . I växter kodar mitokondriellt DNA för nio subenheter: förutom de sju subenheterna som är en del av den hydrofoba delen av komplexet, kodar det två subenheter som är homologa med 49 kDa och 30 kDa subenheterna hos däggdjur, och de återstående komponenterna är under kontrollen av nukleära gener [2] . Dessa data från potatis- och Arabidopsis-plastomer kanske inte är giltiga för andra växtarter, och antalet subenheter som kodas i mitokondrier kan variera från art till art. I levermossen Marchantia polymorpha kodas således NAD7-subenheten, homolog med polypeptiden på 49 kDa, av kärngenomet och transporteras in i mitokondrier , och motsvarande mitokondriella DNA-gen har förvandlats till en pseudogen och är inte funktionell [9] .

Studier har visat att komplex I inte skiljer sig nämnvärt i sina egenskaper i föremål av animaliskt och vegetabiliskt ursprung [2] . Växter har dock vissa specifika underenheter som i vissa fall leder till funktionella egenskaper. Analys av komplex I i Arabidopsis visar att mer än 30 % av subenheterna är växtspecifika [10] . Till exempel är en del av membranmodulen av växtkomplex I den så kallade γ-karboanhydrasstrukturmodulen och L-galakton-1,4-laktondehydrogenas, som samtidigt är det sista enzymet i askorbinsyrans mitokondriella väg. biosyntes [11] .

Tabell över huvud (kärn) underenheter

Tabell över extra underenheter

Alla mitokondriella komplex I har många ytterligare subenheter som inte är nödvändiga för katalytisk aktivitet och skiljer sig mellan arter. Uppenbarligen bär de en viss funktionell belastning, eftersom mutationer i dem leder till medfödda sjukdomar . För vissa subenheter har närvaron av vissa funktioner visats, till exempel är B16.6 (GRIM-19) involverad i apoptos , och 39 kDa subenheten (NDUFA9) är involverad i regleringen av komplexets aktivitet [13 ] . När det gäller de återstående underenheterna diskuteras nu aktivt deras möjliga roll i regleringen, monteringen, stabiliseringen och skyddet mot reaktiva syreämnen . Det bör nämnas att ytterligare subenheter avsevärt ökar energikostnaderna för cellen för syntes , sammansättning och nedbrytning av komplexet. Sådana kostnader kan dock löna sig i fallet med en eukaryot cell där proteinsyntesen är väl kontrollerad och i denna mening fulländad. Å andra sidan, om accessoriska subenheter krävs för att stabilisera komplex I, är det fortfarande oklart hur bakteriekomplex, som består av den minsta erforderliga mängden polypeptider, fungerar framgångsrikt utan dem. För närvarande har forskarna inget tydligt svar på dessa frågor [5] .

Vissa ytterligare subenheter fosforyleras av olika kinaser , vilket aldrig händer med kärnsubenheter. Det antas att på detta sätt sker regleringen av driften av komplexet. Som en av subenheterna i komplexet finns ett acylbärande protein (NDUFAB1) med fosforylerad pantotensyra som en protesgrupp . Man tror att det är involverat i syntesen av liponsyra , reparation av skadade membranlipider eller modifierar andra proteiner med myristinsyrarester . Det bör noteras att detta proteins funktion inte beror på direkt fysisk kontakt med komplex I, och en betydande del av det finns i fri form inuti mitokondriernas matris [14] .

Kofaktorer

Alla protesgrupper i NADH-dehydrogenaskomplexet (en flavinmononukleotid och 8 till 9 järn-svavelkluster ) är lokaliserade i den perifera vattenlösliga domänen. Däggdjur, som alla ryggradsdjur , har åtta [7] . Sju kluster bildar en elektrontransportkedja ~96 Å lång från FMN till platsen för ubikinonbindning . Baserat på aktuella data tror man att elektronöverföring sker längs följande väg: NADH → FMN → N3 → N1b → N4 → N5 → N6a → N6b → N2 → Q. Först överförs två elektroner till flavinen, och sedan överförs en efter en genom kedjeklustren till kinonbindningsstället och reducerar det till Q- 2 -tillståndet . N1a-klustret är beläget nära flavinkofaktorn och på ett visst avstånd från den huvudsakliga elektrontransportkedjan. Detta kluster är mycket bevarat över arter ; man tror att den styr hastigheten för elektrontransport inom komplexet genom att överföra en elektron från FMN [4] . Det finns en modell enligt vilken en av elektronerna från flavin går längs huvudvägen till kinon, medan den andra lagras i N1a-klustret och senare återgår till huvudkedjan genom flavosemikinon. Det är möjligt att denna mekanism gör det möjligt att minska bildningen av reaktiva syreämnen på det reducerade flavinet. Dessutom tillåter det att stabilisera (upp till en millisekund ) tillståndet när det sista N2-klustret återställs, men det finns ingen andra elektron för att slutföra reduktionen av ubikinon. Ett sådant tillstånd kan vara nödvändigt för konformationsförändringar associerade med protontransport.

Vissa av klustren i kedjan (N3, N4 och N6a) har en hög redoxpotential (redoxpotential) på nivån –0,25 V , medan tre andra (N1b, N5 och N6b) har lägre potentialer. Som ett resultat ändras redoxpotentialen på elektronens väg som en berg-och dalbana . En sådan förändringskurva för energitillstånd är karakteristisk för många redoxenzymer : den möjliggör optimering av elektrontransporthastigheten och uppnår effektiv energiöverföring [4] .

N5-klustret har en mycket låg potential och begränsar hastigheten på det totala elektronflödet genom hela kretsen. Istället för de vanliga liganderna för järn-svavelcentra (fyra cysteinrester ) koordineras den av tre cysteinrester och en histidinrester , och omges även av laddade polära rester, även om den finns djupt inne i enzymet [ 4] .

Det terminala klustret av kedjan, N2, har också ovanliga ligander . Dess redoxpotential är den högsta av alla kluster (från -0,1 till -0,15 V). Det är associerat med fyra på varandra följande cysteinrester i polypeptidkedjan, vilket skapar en spänd konformation. På grund av detta, när det återställs, inträffar konformationsförändringar i angränsande kedjor, möjligen förknippade med protontransport [4] .

Kluster N7 finns endast i komplex I av vissa bakterier. Det avlägsnas avsevärt från resten av klustren och kan inte byta elektroner med dem, så det är tydligen en relik . I vissa bakteriekomplex relaterade till komplex I hittades fyra konserverade cysteinrester mellan N7 och andra kluster, och ytterligare ett Fe 4 S 4 kluster som förbinder N7 med de återstående klustren hittades i komplex I av bakterien Aquifex aeolicus . Detta leder till slutsatsen att i A. aeolicus komplex I, förutom NADH, kan använda en annan elektrondonator, som överför dem genom N7 [18] .

Montering av mitokondriella komplexet I

Mitokondriekomplex I bildas med respiratoriska komplex III och IV superkomplex som kallas respirasomer . I mitokondrierna hos däggdjur och människor finns cirka 90 % av komplexet i respirasomen. Det har också visats på mitokondrier från unga bambu rhizomer att 90% av den totala mängden komplex I är sammansatt till respirasomer, och i Arabidopsis  , till superkomplex I-III 2 [19] . Det finns gott om bevis för att närvaron av respirasomer är nödvändig för stabiliteten och funktionen av komplex I, som är instabilt i frånvaro av komplex III eller IV. Till exempel i muterade mänskliga celler har det visat sig att komplex I krävs för bildning av komplex III, och å andra sidan leder förlusten av komplex III till förlust av komplex I. Dessutom har ett antal djur cellstudier ger bevis för att komplex I krävs för stabilitetskomplex IV och en dimer av komplex III.

Nyligen visades det i human cellkultur att komplex IV och III krävs för sammansättningen av ett komplett komplex I, medan det ofullständigt sammansatta komplexet i sig fungerar som grunden för bildandet av respiraser. Närvaron av komplex IV och III i respirasomen är nödvändig för att fästa katalytiska subenheter av NADH-dehydrogenasmodulen till komplex I, som fullständigt aktiverar komplexet och hela respirasomen [20] .

Reaktion

NADH-dehydrogenaskomplexet oxiderar NADH som bildas i matrisen under trikarboxylsyracykeln . Elektroner från NADH används för att regenerera membrantransportören, ubiquinon Q, som transporterar dem till nästa komplex av den mitokondriella elektrontransportkedjan , komplex III eller cytokrom bc 1 komplex [21] .

NADH-dehydrogenaskomplexet fungerar som en protonpump : för varje oxiderad NADH och reducerat Q pumpas fyra protoner genom membranet in i intermembranutrymmet [22] :

Den elektrokemiska potential som bildas under reaktionen används för att syntetisera ATP . Märkligt nog är reaktionen som katalyseras av komplex I reversibel, en process som kallas aerob succinat -inducerad NAD + -reduktion . Under förhållanden med hög membranpotential och ett överskott av reducerade ubikinoler kan komplexet reducera NAD + med hjälp av deras elektroner och föra protoner tillbaka in i matrisen. Detta fenomen ses vanligtvis när det finns mycket succinat men lite oxaloacetat eller malat . Reduktionen av ubikinon utförs av enzymerna succinatdehydrogenas , glycerol-3-fosfatdehydrogenas , eller mitokondriellt dihydroorotatdehydrogenas . Under förhållanden med en hög protongradient ökar affiniteten hos komplexet för ubiquinol, och redoxpotentialen för ubiquinol minskar på grund av en ökning av dess koncentration, vilket möjliggör omvänd transport av elektroner längs den elektriska potentialen i det inre mitokondriella membranet till NAD [23] . Detta fenomen har observerats i laboratorieförhållanden, men det är inte känt om det förekommer i en levande cell.

Protontransportmekanism

I de inledande stadierna av studiet av komplex I, en modell baserad på antagandet att ett system som liknar en Q-cykel fungerar i komplexet . Senare studier hittade dock inte några internt bundna kinoner i komplex I och motbevisade helt denna hypotes [24] .

NADH-dehydrogenaskomplexet verkar ha en unik protontransportmekanism genom konformationsförändringar i själva enzymet. ND2-, ND4- och ND5-subenheterna kallas antiportliknande eftersom de är homologa med varandra och med bakteriella Mrp Na + /H + antiports. Dessa tre subenheter bildar de tre huvudsakliga protonkanalerna, som är uppbyggda av konserverade laddade aminosyrarester (främst lysin och glutamat ). Den fjärde protonkanalen bildas av en del av Nqo8-subenheten och de små subenheterna ND6, ND4L och ND3. Kanalen liknar strukturen liknande kanaler av antiportliknande subenheter, men innehåller ett ovanligt stort antal tätt packade glutamatrester på matrissidan, därav namnet E-kanal (latin E används som standardbeteckning för glutamat). En förlängning sträcker sig från C-terminalen av ND5-subenheten, bestående av två transmembrana α-helixar förbundna med en ovanligt lång (110 Å) α-helix [4] (HL), som passerar längs sidan av komplex som vetter mot matrisen, förbinder fysiskt alla tre antiportliknande subenheter och kan vara involverad i kopplingen av elektrontransport med konformationell omarrangemang. Ett annat konjugerande element, βH, bildas av en serie överlappande β-hårnålar och α-helixar och är beläget på den motsatta, periplasmatiska sidan av komplexet [25] .

Det är fortfarande helt okänt hur exakt transporten av elektroner är kopplad till transporten av protoner. Man tror att den kraftfulla negativa laddningen av N2-klustret kan trycka isär de omgivande polypeptiderna och därigenom orsaka konformationsförändringar som på något sätt fortplantar sig till alla antiportliknande subenheter som är belägna ganska långt från varandra. En annan hypotes tyder på att konformationsförändringen inducerar stabiliserad ubiquinol Q-2 med en extremt låg redoxpotential och negativ laddning i det ovanligt långa ubikinonbindningsstället . Många detaljer om kinetiken för konformationsförändringar och tillhörande protontransport är fortfarande okända [25] .

Aktiva och inaktiva formulär

Det eukaryota NADH-dehydrogenaskomplexet finns i två distinkta former: en fullt fungerande, så kallad aktiv eller A-form, och en andra, katalytiskt inaktiv eller D-form. Om enzymet hålls vid förhöjda men fortfarande fysiologiska temperaturer (> 30 °C) i frånvaro av ett substrat , ändras enzymet till D-form. Det är katalytiskt inaktivt, men kan aktiveras av ett substrat (NADH och ubikinon, till vilket elektroner kan dumpas). Efter en eller flera enzymcykler blir komplexet aktivt och reaktionshastigheten ökar. En sådan övergång finns bara hos ryggradsdjur och svampar , men inte hos ryggradslösa djur eller bakterier . Växtkomplex har inte studerats. I närvaro av tvåvärda katjoner (Mg 2+ , Ca 2+ ) eller i alkaliskt pH tar aktiveringen mycket längre tid, och fri palmitinsyra ökar kraftigt frekvensen av övergången från den aktiva till den deaktiverade formen [26] .

Den höga aktiveringsenergin (270 kJ/mol) av övergången från A- till D-formen indikerar att en signifikant konformationell omarrangemang inträffar i komplexet. Hittills är den enda identifierade skillnaden mellan de två formerna antalet cysteinrester på ytan av enzymet. Enligt nyare data är subenheter belägna nära kinonbindningsstället involverade i denna process: 39 kDa, ND3 och ND1 [26] . Behandling av D-formerna av komplex I med speciella reagenser ( N-etylmaleimid eller Ellmans reagens ) blockerar irreversibelt dessa viktiga cysteinrester, vilket gör det omöjligt att återaktivera enzymet. Märkligt nog är A-formen av komplex I okänslig för sulfhydryler , vilket indikerar att cysteinrester är begravda djupt i proteinet. I sin tur är den deaktiverade formen känslig för hämning av nitrosothioler och peroxinitrit [27] .

Konformationsförändringar i komplex I är av stor fysiologisk betydelse. Efter hypoxi kan återställandet av syrenivåer leda till en ökning av NAD(P)H-oxidation och generering av reaktiva syrearter, vilket kan skada mitokondrier och orsaka vävnadsnekros . Övergången från den aktiva till den inaktiva formen av komplexet sker under patologiska tillstånd, när antalet varv av enzymet reduceras vid normal, fysiologisk kroppstemperatur, till exempel under hypoxi , ischemi eller en ökning av förhållandet av salpeter oxid (NO) / syre i vävnader (den så kallade metaboliska hypoxi). På så sätt förhindrar komplex I att de återstående andningskomplexen oxideras när syrenivåerna återställs. Dessutom är den inaktiva formen inte kapabel till omvänd elektrontransport, vilket minskar bildningen av ROS [28] [26] .

Evolutionärt ursprung

NADH-dehydrogenaskomplexet tillhör familjen av membranoxidoreduktaser från klassen NiFe -hydrogenaser , som hos anaeroba bakterier och arkéer kopplar reaktionen av substratoxidation och vätereduktion med protontransport. Baserat på proteinhomologidata kan man dra slutsatsen att komplexet uppstod som ett resultat av föreningen av två redan existerande komplex från olika, obesläktade proteinfamiljer . De NADH-dehydrogenas- och ubikinonbindande modulerna härstammar från lösligt NiFe-hydrogenas, som oxiderade NADH och reducerade väte, medan det protonpumpande hydrofoba membranet "fot" av komplexet härrörde från Na + /H + antiports Mrp [4] .

Fusionen av lösligt hydrogenas och antiportproteiner ledde till uppkomsten av ett stort antal membranhydrogenaser och dehydrogenaser, som senare kunde utvecklas till komplex I. Den tredimensionella strukturen hos dessa enzymer liknar förmodligen den för komplex I. Dehydrogenaser inkluderar archaeal Fpo-komplex av 11 subenheter, som oxiderar kofaktorn F 420 associerad med väte och reducerar metanofenazin (analogt med ubiquinon), och pumpar en proton per två elektroner över membranet. Detta enzym har ingen NADH-dehydrogenasmodul. Gruppen av hydrogenaser inkluderar väteformiatlyaser från Escherichia coli : väteformiatlyas-1 av sju subenheter och väteformiatlyas-2 av tio. Båda enzymerna oxiderar formiat genom att reducera väte med överföring av flera protoner över membranet [18] .

Det enklaste av proteinerna relaterade till komplex I är Ech-hydrogenas ( E.  coli-hydrogenas-3-typ hydrogenas ) från archaea Methanosarcina barkeri . Den består av endast sex subenheter och pumpar en proton som ett resultat av oxidationen av ferredoxin med reduktion av en vätemolekyl. Ech innehåller den minsta uppsättningen av subenheter (homologa med komplex I) som krävs för att koppla oxidationsreaktionen med protontransport [18] .

Dessutom finns komplex I i kloroplaster som kloroplast NADH-dehydrogenaskomplexet . Dess exakta struktur och funktioner är fortfarande okända [29] .

Bildning av reaktiva syreämnen

Komplex I bildar i processen av sitt arbete reaktiva syrearter [30] . Det är vanligtvis superoxid (och även väteperoxid ) och bildas på minst två sätt. Under direkt elektrontransport, under andning, bildas en mycket liten mängd superoxid (troligen överförs mindre än 0,1 % av det totala elektronflödet till syre ) [30] [31] .

Under omvänd elektrontransport, som sker under förhållanden av aerob succinatinducerad NAD + -reduktion , kan komplex I bli den mest aktiva platsen för superoxidbildning: upp till 5% av elektronerna går till syrereduktion [32] .

Superoxiden bildas i NADH-dehydrogenaskomplexet som ett resultat av överföringen av en elektron från FMN H 2 till O 2 . Den resulterande flavinradikalen är instabil och överför den återstående elektronen till järn-svavelklustren. Nivån för bildning av superoxid bestäms av förhållandet NADH/NAD + ; under förhållanden när en liten mängd NAD reduceras, konkurrerar NAD + framgångsrikt om elektroner med syre [33] [34] .

Inhibitorer

Den mest studerade komplexa I-hämmaren är rotenon (används i stor utsträckning som ett organiskt bekämpningsmedel ). Rotenon och rotenoider är isoflavonoider som finns i rötterna hos flera tropiska växtsläkten som Antonia ( Loganiaceae ), Derris och Lonchocarpus ( Fabaceae ). Rotenon har länge använts som insektsmedel och fiskgift , eftersom mitokondrierna hos insekter och fiskar är särskilt känsliga för det. Det är känt att de inhemska invånarna i Franska Guyana och andra indianer i Sydamerika använde rotenonhaltiga växter för fiske redan på 1600-talet [35] . Rotenon interagerar med ubikinonbindningsstället och konkurrerar med huvudsubstratet. Det har visats att långvarig systemisk hämning av komplex I av rotenon kan inducera selektiv död av dopaminerga neuroner (utsöndrar dopamin som en neurotransmittor ) [36] . På liknande sätt är pyericidin A , en annan potent hämmare av komplex I, strukturellt lik ubiquinon. Denna grupp inkluderar även natriumamytal  , ett derivat av barbitursyra [2] .

Trots mer än 50 års studier av komplex I har inga inhibitorer som blockerar elektronöverföring inom komplexet hittats. Hydrofoba inhibitorer som rotenon eller pyericidin avbryter helt enkelt elektronöverföringen från det terminala N2-klustret till ubikinon [36] .

En annan förening som blockerar komplex I är adenosindifosfatribos , en kompetitiv hämmare i NADH-oxidationsreaktionen. Det binder till enzymet vid nukleotidbindningsstället (FAD) [37] .

En av de mest potenta komplex I-hämmarna är acetogeninfamiljen . Det har visats att dessa ämnen bildar kemiska tvärbindningar med ND2-subenheten, vilket indirekt indikerar ND2:s roll i ubikinonbindning [38] . Märkligt nog var acetogenin rolliniastatin-2 den första komplex I-hämmare som upptäcktes som binder på ett annat ställe än rotenon [39] .

Det antidiabetiska läkemedlet metformin har en måttlig hämmande effekt ; uppenbarligen ligger denna egenskap hos läkemedlet bakom mekanismen för dess verkningsmekanism [40] .

Patologier

Mutationer i komplexa I-subenhetsgener kan leda till mitokondriella sjukdomar , såsom Leighs syndrom . Punktmutationer i mitokondriella subenheter av detta komplex kan också orsaka Lebers optikusneuropati . Det finns bevis för att defekter i strukturen av komplex I kan spela en roll i etiologin av Parkinsons sjukdom , möjligen på grund av bildandet av reaktiva syrearter [41] . Således visades det att i cellkulturer av patienter med Parkinsons sjukdom ökar protonläckaget i komplex I, vilket minskar den maximala andningskapaciteten [42] . I växter har mutationer i komplex I beskrivits i tobak ( Nicotiana silvestris ) och majs ( Zea mays ): mutationer åtföljdes av pollenpatologi och ledde till cytoplasmatisk manlig sterilitet [2] .

Nyligen genomförda studier har visat på en ovanlig roll för komplex I i hjärnans funktion . Aktiviteten hos detta enzym är signifikant reducerad hos patienter med bipolär sjukdom , men förblir normal hos patienter med depression eller schizofreni . Hos patienter med bipolär sjukdom observerades ökad proteinoxidation och nitrering i den prefrontala cortexen . Dessa resultat gör komplex I till ett mål för framtida terapeutisk forskning inom bipolär sjukdom [43] [44] .

Exponering för bekämpningsmedel som blockerar komplex I kan få långtgående konsekvenser. Till exempel orsakar långvarig exponering för låga koncentrationer av organofosfat och bekämpningsmedlet diklorvos leverdysfunktion . Dichlorvos förändrar aktiviteten av komplex I och II, vilket leder till en avmattning i elektrontransport och en minskning av ATP-syntes [45] .

Rollen av komplex I i åldrande

Bevis från många studier tyder på att mitokondrier, och i synnerhet komplex I och II, spelar en nyckelroll i processer som påverkar åldrande och livslängd [46] [47] [48] [49] . Det antas att nedgången i proteinsyntes och påfyllning under åldrandet leder till ett misslyckande i stökiometrin hos de respiratoriska subenheterna. Detta i sin tur orsakar en kränkning av effektiviteten av komplex I-funktion och en ökning av mitokondriell oxidativ stress , som är mest uttalad i muskelvävnad [50] .

Införande av ett alternativt jäst -NADH-dehydrogenas Ndi1 , bestående av endast en subenhet, förutom komplex I, i Drosophila-genomet ledde till återställandet av den normala nivån av intramitokondriell NADH-oxidation och en betydande förlängning av denna flugas liv, oavsett kaloribegränsningen av dess diet [ 51] .

Se även

• Cytokrom- b 6 f -komplex
• Cytokrom -bc 1 -komplex
• Alternativt oxidas
• ETF-dehydrogenas

Anteckningar

1. ↑ Endast vissa bakterier har N7-järn-svavelklustret (till exempel E. coli och T. thermophilus ).
2. ↑ I E. coli och några andra bakterier är NuoC (30 kDa) och NuoD (49 kDa) subenheter sammansmälta till en.
3. ↑ 1 2 Finns i vissa svampar som Schizosaccharomyces pombe .

Källor

1. ↑ Rouslan G. Efremov, Rozbeh Baradaran & Leonid A. Sazanov. Arkitekturen för andningskomplex I  (neopr.)  // naturen. - 27 maj 2010. - T. 465 . - S. 441-445 . - doi : 10.1038/nature09066 . — PMID 20505720 .
2. ↑ 1 2 3 4 5 6 Ermakov, 2005 , sid. 237.
3. ↑ Carroll J., Fearnley IM, Skehel JM, Shannon RJ, Hirst J., Walker JE Bovint komplex I är ett komplex av 45 olika underenheter  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2006. - Oktober ( vol. 281 , nr 43 ). - P. 32724-32727 . - doi : 10.1074/jbc.M607135200 . — PMID 16950771 .
4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Leonid A. Sazanov. En gigantisk molekylär protonpump: struktur och mekanism för andningskomplex I  // Nature Reviews Molecular Cell Biology  : journal  . - 2015. - Juni ( vol. 16 , nr 6 ). - s. 375-388 . - doi : 10.1038/nrm3997 . — PMID 25991374 .
5. ↑ 1 2 3 4 Judy Hirst. Mitochondrial Complex I  (engelska)  // Annual Review of Biochemistry : journal. - Juni 2013. - Vol. 82 . - S. 551-575 . - doi : 10.1146/annurev-biochem-070511-103700 .
6. ↑ Cardol P., Lapaille M., Minet P., Franck F., Matagne RF, Remacle C. ND3 och ND4L subenheter av mitokondriekomplex I, båda kärnor kodade i Chlamydomonas reinhardtii, krävs för aktivitet och sammansättning av  enzymet.)  // Eukaryot cell. : journal. - 2006. - September ( vol. 5 , nr 9 ). - P. 1460-1467 . — PMID 16963630 .
7. ↑ 1 2 Voet, Judith G.; Voet, Donald. Biokemi  (neopr.) . — 3:a. - New York: J. Wiley & Sons , 2004. - S. 813-826. — ISBN 0-471-19350-X .
8. ↑ Balsa E., Marco R., Perales-Clemente E., Szklarczyk R., Calvo E., Landázuri MO, Enríquez JA NDUFA4 är en subenhet av komplex IV i  däggdjurselektrontransportkedjan //  Cellmetabolism : journal. - 2012. - September ( vol. 16 , nr 3 ). - s. 378-386 . - doi : 10.1016/j.cmet.2012.07.015 . — PMID 22902835 .
9. ↑ Allan G Rasmussonb, Volker Heiserc, Eduardo Zabaletaa, Axel Brennickea, Lutz Grohmannd. Fysiologiska, biokemiska och molekylära aspekter av mitokondriekomplex I i växter  (engelska)  // Biochimica et Biophysica Acta : journal. - 1998. - Maj ( vol. 1364 , nr 2 ). - S. 101-111 . - doi : 10.1016/S0005-2728(98)00021-8 .
10. ↑ Peters K., Belt K., Braun H.-P. 3D gelkarta över Arabidopsis komplex I  (neopr.)  // Framsida. Plant Sci. Plant Proteomics.. - 2013. - V. 5 , nr 153 . - doi : 10.3389/fpls.2013.00153 . — PMID 23761796 .
11. ↑ Meyer EH Proteomiska undersökningar av komplex I-sammansättning: hur definierar man en subenhet?  (engelska)  // Front. Plant Sci. Plant Proteomics. : journal. - 2012. - 24 maj ( vol. 3 , nr 106 ). - doi : 10.3389/fpls.2012.00106 . — PMID 22654890 .
12. ↑ 1 2 Cardol P. Mitokondriell NADH:ubikinonoxidoreduktas (komplex I) i eukaryoter: en mycket konserverad subenhetssammansättning framhävd genom brytning av proteindatabaser  //  Biochimica et Biophysica Acta : journal. - 2011. - Vol. 1807 , nr. 11 . - P. 1390-1397 . - doi : 10.1016/j.bbabio.2011.06.015 . — PMID 21749854 .
13. ↑ Marion Babot, Amanda Birch, Paola Labarbuta, Alexander Galkin.  Karakterisering av den aktiva / deaktiva övergången av mitokondriekomplex I  // Biochimica et Biophysica Acta : journal. - 2014. - Juli ( vol. 1837 , nr 7 ). - P. 1083-1092 . - doi : 10.1016/j.bbabio.2014.02.018 . — PMID 24569053 .
14. ↑ 1 2 Katarzyna Kmita, Volker Zickermann. Tillbehörssubenheter av mitokondriekomplex I  // Biochemical Society  Transactions : journal. - 1 oktober 2013 — Vol. 41 , nr. 5 . - P. 1272-1279 . - doi : 10.1042/BST20130091 .
15. ↑ Ogilvie I., Kennaway NG, Shoubridge EA En molekylär chaperon för sammansättning av komplex I är muterad i en progressiv encefalopati  //  Journal of Clinical Investigation : journal. - 2005. - Vol. 115 , nr. 10 . - P. 2784-2792 . - doi : 10.1172/JCI26020 . — PMID 16200211 .
16. ↑ Dunning CJ, McKenzie M., Sugiana C., Lazarou M., Silke J., Connelly A., et al. Human CIA30 är involverad i den tidiga sammansättningen av komplex I och mutationer i dess gen orsakar sjukdom  //  The EMBO Journal : journal. - 2007. - Vol. 26 , nr. 13 . - P. 3227-3237 . - doi : 10.1038/sj.emboj.7601748 . — PMID 17557076 .
17. ↑ Saada A., Vogel RO, Hoefs SJ, van den Brand MA, Wessels HJ, Willems PH, et al. Mutationer i NDUFAF3 (C3ORF60), som kodar för ett NDUFAF4 (C6ORF66)-interagerande komplex I-sammansättningsprotein, orsakar dödlig neonatal sjukdom  // American  Journal of Human Genetics : journal. - 2009. - Vol. 84 , nr. 6 . - s. 718-727 . - doi : 10.1016/j.ajhg.2009.04.020 . — PMID 19463981 .
18. ↑ 1 2 3 Rouslan G. Efremov, Leonid A. Sazanov. Kopplingsmekanismen för andningskomplex I — Ett strukturellt och evolutionärt perspektiv  //  Biochimica et Biophysica Acta : journal. - 2012. - Oktober ( vol. 1817 , nr 10 ). - P. 1785-1795 . - doi : 10.1016/j.bbabio.2012.02.015 . — PMID 22386882 .
19. ↑ Eubel H., Jänsch L., Braun HP Nya insikter i växtmitokondriers andningskedja: superkomplex och en unik sammansättning av komplex II  // Plant Physiology  : journal  . - American Society of Plant Biologists , 2003. - Vol. 133 . - S. 274-286 . - doi : 10.1104/pp.103.024620 . — PMID 12970493 .
20. ↑ David Moreno-Lastres, Flavia Fontanesi, Inés García-Consuegra, Miguel A. Martín, Joaquín Arenas, Antoni Barrientos och Cristina Ugalde1. Mitokondriekomplex I spelar en väsentlig roll i mänsklig  respirasomsamling //  Cellmetabolism : journal. — Vol. 15 , nr. 3 . - s. 324-335 . - doi : 10.1016/j.cmet.2012.01.015 .
21. ↑ Berg, J., Tymoczko, J. och L Stryer. Biokemi  (neopr.) . — 6:a. - New York: WH Freeman & Company, 2006. - S. 509-513.
22. ↑ Brandt, U. Energiomvandlande NADH:kinonoxidoreduktas (komplex I)  (spanska)  // Annual Review of Biochemistry : dagbok. - 2006. - V. 75 . - S. 69-92 . - doi : 10.1146/annurev.biochem.75.103004.142539 . — PMID 16756485 .
23. ↑ Grivennikova VG, Kotlyar AB, Karliner JS, Cecchini G., Vinogradov AD. Redoxberoende förändring av nukleotidaffinitet till det aktiva stället för däggdjurskomplexet I  (engelska)  // Biochemistry: journal. - 2007. - Augusti ( vol. 46 , nr 38 ). - P. 10971-10978 . - doi : 10.1021/bi7009822 . — PMID 17760425 .
24. ↑ Ermakov, 2005 , sid. 238.
25. ↑ 1 2 Rozbeh Baradaran, John M. Berrisford, Gurdeep S. Minhas & Leonid A. Sazanov. Kristallstruktur av hela andningskomplexet I  (engelska)  // Nature : journal. - 2013. - 28 februari ( vol. 494 ). - s. 443-448 . - doi : 10.1038/nature11871 .
26. ↑ 1 2 3 Marion Babot, Amanda Birch, Paola Labarbuta, Alexander Galkin.  Karakterisering av den aktiva / deaktiva övergången av mitokondriekomplex I  // Biochimica et Biophysica Acta : journal. - 2014. - Juli ( vol. 1837 , nr 7 ). - P. 1083-1092 . - doi : 10.1016/j.bbabio.2014.02.018 .
27. ↑ Galkin A., Moncada S. S-nitrosering av mitokondriekomplex I beror på dess strukturella konformation  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2007. - December ( vol. 282 , nr 52 ). - P. 37448-37453 . - doi : 10.1074/jbc.M707543200 . — PMID 17956863 .
28. ↑ Moncada S., Erusalimsky JD Modulerar kväveoxid mitokondriell energigenerering och apoptos? (engelska)  // Nature Reviews Molecular Cell Biology  : tidskrift. - 2002. - Mars ( vol. 3 , nr 3 ). - S. 214-220 . - doi : 10.1038/nrm762 . — PMID 11994742 .
29. ↑ Lianwei Peng, Hiroshi Yamamoto, Toshiharu Shikanai. Struktur och biogenes av kloroplasten NAD(P)H dehydrogenaskomplex  (engelska)  // Biochimica et Biophysica Acta : journal. - Augusti 2011. - Vol. 1807 , nr. 8 . - P. 945-953 . doi : 10.1016 / j.bbabio.2010.10.015 .
30. ↑ 1 2 Murphy MP Hur mitokondrier producerar reaktiva syrearter  // Biokemisk  tidskrift : journal. - 2009. - Januari ( vol. 417 , nr 1 ). - S. 1-13 . - doi : 10.1042/BJ20081386 . — PMID 19061483 .
31. ↑ Hansford RG, Hogue BA, Mildaziene V. Beroende av H2O2-bildning av råtthjertemitokondrier på substrattillgänglighet och donatorålder  //  J. Bioenerg. Biomembr. : journal. - 1997. - Februari ( vol. 29 , nr 1 ). - S. 89-95 . - doi : 10.1023/A:1022420007908 . — PMID 9067806 .
32. ↑ Muller FL, Liu Y., Abdul-Ghani MA, Lustgarten MS, Bhattacharya A., Jang YC, Van Remmen H. Höga hastigheter av superoxidproduktion i skelettmuskelmitokondrier som andas på både komplexa I- och komplexa II-länkade substrat  ( Engelska)  // Biochemical Journal : journal. - 2008. - Januari ( vol. 409 , nr 2 ). - s. 491-499 . - doi : 10.1042/BJ20071162 . — PMID 17916065 .
33. ↑ Kussmaul L., Hirst J. Mekanismen för superoxidproduktion av NADH:ubiquinone oxidoreductase (komplex I) från bovina hjärtmitokondrier  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2006. - Maj ( vol. 103 , nr 20 ). - P. 7607-7612 . - doi : 10.1073/pnas.0510977103 . — PMID 16682634 .
34. ↑ Esterházy D., King MS, Yakovlev G., Hirst J. Produktion av reaktiva syrearter genom komplex I (NADH:ubiquinone oxidoreductase) från Escherichia coli och jämförelse med enzymet från mitokondrier  //  Biochemistry: journal. - 2008. - Mars ( vol. 25 , nr 12 ). - P. 3964-3971 . - doi : 10.1021/bi702243b . — PMID 18307315 .
35. ↑ Moretti C., Grenand P. [Nivrées, eller iktyotoxiska växter i Franska Guyana]  (fr.)  // Journal of Ethnopharmacology. - 1988. - September ( vol. 6 , nr 2 ). - S. 139-160 . - doi : 10.1016/0378-8741(82)90002-2 . — PMID 7132401 .
36. ↑ 1 2 Watabe M., Nakaki T. Mitokondriellt komplex I-hämmare rotenon hämmar och omfördelar vesikulär monoamintransportör 2 via nitrering i humana dopaminerga SH-SY5Y-celler  (engelska)  // Molecular Pharmocology : journal. - 2008. - Juli ( vol. 74 , nr 4 ). - P. 933-940 . - doi : 10,1124/mol.108,048546 . — PMID 18599602 .
37. ↑ Zharova TV, Vinogradov AD. En kompetitiv hämning av mitokondriella NADH-ubikinonoxidoreduktas (komplex I) av ADP-ribos  //  Biochimica et Biophysica Acta : journal. - 1997. - Juli ( vol. 1320 , nr 3 ). - S. 256-264 . - doi : 10.1016/S0005-2728(97)00029-7 . — PMID 9230920 .
38. ↑ Nakamaru-Ogiso E., Han H., Matsuno-Yagi A., Keinan E., Sinha SC, Yagi T., Ohnishi T. ND2-subenheten är märkt av en fotoaffinitetsanalog av asimicin, en potent komplex I  -hämmare.)  // FEBS Letters : journal. - 2010. - Januari ( vol. 584 , nr 5 ). - s. 883-888 . - doi : 10.1016/j.febslet.2010.01.004 . — PMID 20074573 .
39. ↑ Degli Esposti M., Ghelli A., Ratta M., Cortes D., Estornell E. Naturliga ämnen (acetogeniner) från familjen Annonaceae är kraftfulla hämmare av mitokondriellt NADH-dehydrogenas (komplex I  )  // Biochemical Journal : journal. - 1994. - Juli ( vol. 301 ). - S. 161-167 . — PMID 8037664 .
40. ↑ Viollet B., Guigas B., Sanz Garcia N., Leclerc J., Foretz M., Andreelli F. Cellulära och molekylära mekanismer för metformin: en översikt   // Clinical Science : journal. - 2012. - Mars ( vol. 122 , nr 6 ). - S. 253-270 . - doi : 10.1042/CS20110386 . — PMID 22117616 .
41. ↑ Chou AP, Li S., Fitzmaurice AG, Bronstein JM. Mekanismer för rotenoninducerad proteasomhämning  (engelska)  // Neurotoxicology : journal. - 2010. - April ( vol. 113 , nr 4 ). - s. 674-682 . — doi : 10.1016/j.neuro.2010.04.006 . — PMID 20417232 .
42. ↑ Esteves AR, Lu J., Rodova M., Onyango I., Lezi E., Dubinsky R., Lyons KE, Pahwa R., Burns JM, Cardoso SM, Swerdlow RH. Mitokondriell andning och andningsassocierade proteiner i cellinjer skapade genom Parkinsons ämne mitokondriell överföring  //  Journal of Neurochemistry : journal. - 2010. - Februari ( vol. 113 , nr 3 ). - s. 674-682 . - doi : 10.1111/j.1471-4159.2010.06631.x . — PMID 20132468 .
43. ↑ Andreazza AC, Shao L., Wang JF, Young LT. Mitokondriell komplex I-aktivitet och oxidativ skada på mitokondriella proteiner i den prefrontala cortex hos patienter med bipolär sjukdom  // JAMA  :  journal. - 2010. - April ( vol. 67 , nr 4 ). - s. 360-368 . - doi : 10.1001/archgenpsychiatry.2010.22 . — PMID 20368511 .
44. ↑ Moran M., Rivera H., Sánchez-Aragó M., Blázquez A., Merinero B., Ugalde C., Arenas J., Cuezva JM, Martín MA. Mitokondriell bioenergetik och dynamik samspelar i komplexa I-  bristfibroblaster //  Biochimica et Biophysica Acta : journal. - 2010. - Maj ( vol. 1802 , nr 5 ). - S. 443-453 . - doi : 10.1016/j.bbadis.2010.02.001 . — PMID 20153825 .
45. ↑ Binukumar BK, Bal A., Kandimalla R., Sunkaria A., Gill KD. Nedsatt mitokondriell energimetabolism och leverdysfunktion efter kronisk exponering för diklorvos  (engelska)  // Toxicology : journal. - 2010. - April ( vol. 270 , nr 2-3 ). - S. 77-84 . - doi : 10.1016/j.tox.2010.01.017 . — PMID 20132858 .
46. ↑ Stefanatos, R., & Sanz, A. (2011). Mitokondriekomplex I: en central regulator av åldringsprocessen. Cell Cycle, 10(10), 1528-1532
47. ↑ Scialo, F., Mallikarjun, V., Stefanatos, R., & Sanz, A. (2013). Reglering av livslängd av den mitokondriella elektrontransportkedjan: reaktiva syreartberoende och reaktiva syreartoberoende mekanismer. Antioxidanter & redoxsignalering, 19(16), 1953-1969. doi : 10.1089/ars.2012.4900
48. ↑ López-Lluch, G., Santos-Ocaña, C., Sánchez-Alcázar, JA, Fernández-Ayala, DJM, Asencio-Salcedo, C., Rodríguez-Aguilera, JC, & Navas, P. (2015). Mitokondriellt ansvar i åldrandeprocessen: oskyldig, misstänkt eller skyldig. Biogerontology, 16(5), 599-620. doi : 10.1007/s10522-015-9585-9
49. ↑ Bowman, A., & Birch-Machin, M. A. (2016). Den åldersberoende minskningen av mitokondriekomplex II-aktivitet i humana hudfibroblaster Arkiverad 13 september 2017 på Wayback Machine . Journal of Investigative Dermatology. doi:10.1016/j.jid.2016.01.017
50. ↑ Kruse, SE, Karunadharma, PP, Basisty, N., Johnson, R., Beyer, RP, MacCoss, MJ, Rabinovitch, PS och Marcinek, DJ (2016), Ålder modifierar respiratoriskt komplex I och proteinhomeostas i en muskeltyp -specifikt sätt. Åldrande cell. Åldrande cell, 15(1), 89-99. doi : 10.1111/acel.12412
51. ↑ Sanz, A., Soikkeli, M., Portero-Otín, M., Wilson, A., Kemppainen, E., McIlroy, G., ... & Kiviranta, E. (2010). Uttryck av jäst NADH-dehydrogenas Ndi1 i Drosophila ger ökad livslängd oberoende av kostrestriktioner Arkiverad 24 juni 2016 på Wayback Machine . Proceedings of the National Academy of Sciences, 107(20), 9105-9110. doi : 10.1073/pnas.0911539107 PMC 2889079

Litteratur

• Plant Physiology / Ed. I. P. Ermakova. - M . : Akademin, 2005. - 634 sid.

Länkar

• MRC MBU Sazanov-gruppen
• Complex I-hemsida på The Scripps Research Institute
• MeSH Electron+Transport+Complex+I