Loperamid

Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 16 september 2018; verifiering kräver 21 redigeringar .
loperamid
Loperamid
Kemisk förening
IUPAC 4-(4-klorfenyl)-4-hydroxi-N,N-dimetyl-a,a-difenyl-1-piperidin-butanamidhydroklorid
Grov formel C29H33CIN2O2 _ _ _ _ _ _ _
Molar massa 477,037 g/mol (513,506 som salt)
CAS 53179-11-6
PubChem 395,
drogbank APRD00275
Förening
Klassificering
ATX A07DA03 , A07DA05
Farmakokinetik
Biotillgänglig Absorberas inte nämnvärt från tarmen
Plasmaproteinbindning 97 %
Ämnesomsättning lever-
Halveringstid 9,1 till 14,4 timmar (i genomsnitt 10,8 timmar)
Doseringsformer
kapslar , tabletter
Andra namn
Vero-Loperamid, Diara ® , Imodium ® , Lopedium, Loperamid, Loperamide-Acri ® , Loperamidhydroklorid, Superilop
 Mediafiler på Wikimedia Commons

Loperamid (4-(4-klorfenyl)-4-hydroxi-N,N-dimetyl-α,α-difenyl-1-piperidin-butanamidhydroklorid), ett piperidinderivat [3] , är ett opioidläkemedel som används för att behandla diarré orsakad av gastroenterit och inflammatorisk tarmsjukdom. Det utvecklades av Janssen Pharmaceutica 1969 . Ingår i WHO: s modelllista över väsentliga läkemedel . [fyra]

Historik

Loperamidhydroklorid syntetiserades först av Paul Janssen från Janssen Pharmaceutica i Berse ( Belgien ), efter tidigare upptäckter av difenoxylathydroklorid ( 1956 ) och fentanylcitrat ( 1960 ). [5]

Den första kliniska beskrivningen av loperamid publicerades 1973 i Journal of Medicinal Chemistry, en av författarna var skaparen av läkemedlet. [6]

Kliniska placebokontrollerade försök med loperamid inleddes i december 1972 och fortsatte till februari 1974 . Resultaten av studien publicerades 1977 i Gut, en publikation av British Society of Gastroenterology. [7]

Läkemedlet patenterades i USA 1973. [8] [9]

1973 började Janssen marknadsföra loperamid under varumärket Imodium.

I december 1976 godkändes Imodium av US Food and Drug Administration ( FDA ). [tio]

På 1980-talet blev Imodium det mest sålda receptbelagda läkemedlet mot diarré i USA. [elva]

I mars 1988 började McNeil Pharmaceuticals marknadsföra loperamid som ett receptfritt läkemedel under varumärket Imodium AD. [12]

På 1980-talet dök loperamid även upp i form av droppar (Imodiumdroppar) och sirap. Till en början var läkemedlet avsett för barn, men Johnson & Johnson drog tillbaka läkemedlet från marknaden 1990, efter att 18 fall av paralytisk ileus (paralytisk ileus) rapporterats i Pakistan av Världshälsoorganisationen , 6 fall var dödliga. [13] Under efterföljande år (1990-1991) var produkter som innehöll loperamid kontraindicerade för barn i ett antal länder (barn 2 till 5 år). [14] [15]

I slutet av 1980-talet, innan det amerikanska patentet gick ut den 30 januari 1990, [11] började McNeil utveckla loperamid och simetikon Imodium Advanced för behandling av diarré och uppblåsthet. I mars 1997 patenterade företaget denna formel. [16] I juni 1997 fick läkemedlet FDA-godkännande under namnet Imodium Multi-Symptom Relief (Imodium för lindring av flera symtom) i form av tuggtabletter. [17]

I november 1993 släpptes loperamid i form av pastiller utvecklade enligt Zydis-teknologin . [18] [19] Imodium i form av tabletter, dispergerbart i munhålan (Imodium® Instant Melts) är för närvarande det enda läkemedlet som innehåller loperamid i form av tabletter för att suga. [20] [21]

I Ryssland inkluderades "Imodium" 2010 i listan över vitala och essentiella läkemedel , [22] 2015 uteslöts instant loperamid ("Imodium" lyofiliserade tabletter) från listan över vitala och essentiella läkemedel [23] .

2013 lades loperamid i form av 2 mg tabletter till WHO :s modelllista över väsentliga läkemedel . [fyra]

Farmakologisk verkan

Enligt den kemiska strukturen är loperamid nära fenylpiperidinderivat , har element av likhet med smärtstillande medel fentanyl och pyritramid , men har inte en uttalad smärtstillande effekt. Samtidigt bromsar det aktivt tarmrörligheten [ 24] , vilket är en av de karakteristiska egenskaperna hos opiater . Under experimentella förhållanden binder loperamid till opiatreceptorer .

Ökar tonen i analsfinktern , främjar kvarhållandet av avföring och bromsar lusten att göra avföring . Handlingen utvecklas snabbt och varar 4-6 timmar [24] .

Dessutom hämmar loperamid vätske- och elektrolytsekretion som induceras av olika stimulantia. Denna effekt har visats hos människor och djur in vivo och in vitro. Olika studier på friska frivilliga har visat att loperamid minskar intestinal utsöndring av vatten och elektrolyter som stimuleras av prostaglandin E2 (PGE2), en 3'-5'-cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP) agonist. In vitro-studier har visat att loperamid hämmade kloridjonsekretionen genom att verka direkt på humana kolonepitelceller utan att binda till opioidreceptorer. Den föreslagna mekanismen för denna verkan är att hämma transporten av kaliumjoner över den basolaterala regionen av membranet.

Farmakokinetik

Absorption  - 40%. TCmax  - 5 timmar efter intag av lösningen och 2,5 timmar - efter intag av kapslarna. Kommunikation med plasmaproteiner ( främst med albuminer ) - 97%. Penetrerar inte blod-hjärnbarriären . Utsätts för intensiv metabolism i processen av oxidativ N-demetylering under den "första" passagen genom levern . Nästan fullständigt metaboliserad av levern genom konjugering . Halveringstiden  är 9-14 timmar (i genomsnitt 10,8 timmar). Det utsöndras huvudsakligen med galla , en liten del utsöndras av njurarna (som konjugerade metaboliter).

Applikation

Symtomatisk behandling av akut och kronisk diarré orsakad av förändringar i kosten och kvaliteten på mat, metabola och absorptionsstörningar, såväl som allergiska, känslomässiga, medicinska, strålningsgenesis ; med diarré av infektiös genesis - som adjuvans; ileostomi (för att minska frekvensen och volymen av avföring, samt för att ge densitet till dess konsistens).

Loperamid jämförs ofta med difenoxylat . Nyligen genomförda studier tyder på att loperamid är effektivare och har färre biverkningar som påverkar nervsystemet. [25] [26] [27]

Kontraindikationer

Överkänslighet , tarmobstruktion , divertikulos , akut ulcerös kolit , pseudomembranös kolit orsakad av intag av bredspektrumantibiotika ; andra tillstånd där hämning av tarmmotilitet är oacceptabel; akut dysenteri (särskilt med närvaro av blod i avföringen och åtföljd av feber); barns ålder (upp till 2 år eller upp till 6 år [24] ).

Applikationsbegränsningar

Allvarliga kränkningar av leverfunktionen och barns ålder från 2 till 12 år (möjligt endast med medicinsk övervakning). [24]

Användning under graviditet och amning

Det ska inte användas under graviditet (särskilt under första trimestern) och under amning (tillräckliga och strikt kontrollerade studier på gravida och ammande kvinnor har inte utförts).

Biverkningar

Biverkningar som noterats under kliniska studier av loperamidhydroklorid är svåra att skilja från symtom associerade med diarrésyndrom; vanligtvis var dessa effekter milda och gick över av sig själva; i de flesta fall observerades de vid behandling av kronisk diarré. Dessa biverkningar inkluderar följande: överkänslighetsreaktioner, inklusive hudutslag , urtikaria , mycket sällan anafylaktisk chock och bullösa utslag , inklusive toxisk epidermal nekrolys (i de flesta fall tog patienterna andra läkemedel som kunde orsaka eller bidra till biverkningar), buksmärtor , uppblåsthet eller obehag i magen, illamående, kräkningar, förstoppning, trötthet, dåsighet, yrsel, muntorrhet.
Det har förekommit sällsynta fallrapporter av paralytisk ileus i studier efter marknadsföring . De flesta av dessa rapporter registrerades i akut dysenteri, överdosering, hos barn under 2 år.

Allvarliga hjärtarytmier har associerats med höga doser, missbruk eller off-label användning av det antidiarréläkemedlet loperamid, enligt FDA-rapporten.

De vanligaste är QT-förlängning, ventrikulära arytmier, synkope och hjärtstillestånd.

FDA fortsätter att utvärdera säkerhetsfrågan för loperamid och kommer sedan att avgöra om ytterligare åtgärder behövs [28] .

Interaktion

Samtidig användning av loperamid och opioidanalgetika kan öka risken för svår förstoppning .

Förekomsten av allvarliga hjärtproblem är en följd av läkemedelsinteraktioner. I synnerhet beskrivs biverkningar när loperamid tas samtidigt med H2-histaminreceptorhämmare (cimetidin, ranitidin), antibiotika (klaritromycin, erytromycin), svampdödande läkemedel (itrakonazol, ketokonazol) och antiretrovirala läkemedel (ritonavir).

Vid användning av läkemedel med liknande farmakologisk verkan finns en ömsesidig förbättring av effekten.

Överdosering

Symtom: depression av centrala nervsystemet (stupor, försämrad koordination av rörelser, dåsighet, mios , muskelhypertonicitet , andningsdepression), tarmobstruktion.

Behandling

Användning (om nödvändigt) av motgiften  - naloxon . Med tanke på att verkningstiden för loperamid är längre än för naloxon, är upprepad administrering av antagonisten möjlig. Långvarig och noggrann övervakning av patienten (minst under 1 dag) och symtomatisk behandling, magsköljning , aktivt kol och mekanisk ventilation är nödvändig.

Administreringsväg och doser

inuti. Doseringsregimen beror på indikationerna. Vuxna, med akut diarré: en initial dos på 4 mg, sedan 2 mg efter varje formlös avföring, den maximala dagliga dosen är 16 mg; med kronisk diarré, 4 mg / dag. Med normalisering av konsistensen av avföring eller frånvaro av avföring i mer än 12 timmar, bör behandlingen avbrytas.

Barn 2-12 år - endast med medicinsk övervakning [24] - beroende på ålder och kroppsvikt.

Försiktighetsåtgärder

Vid kronisk diarré är det endast möjligt att ta loperamid enligt instruktioner från en läkare. [24]

Om det inte finns någon klinisk förbättring eller förstoppning inom 48 timmar efter akut diarré, uppblåsthet, partiell tarmobstruktion, ska loperamid avbrytas. [24]

Loperamid bör användas med försiktighet till små barn på grund av större känslighet för loperamids opiatliknande effekter på det centrala nervsystemet. Under behandlingen av diarré (särskilt hos barn) är det nödvändigt att fylla på förlusten av vätska och elektrolyter. Uttorkning kan bidra till en förändring i svaret på loperamid. [24]

Använd med försiktighet till äldre patienter (möjlig maskering av symtom på uttorkning och variation i reaktionen på loperamid). [24] Hos patienter med leverdysfunktion är noggrann övervakning av tecken på toxiska skador på det centrala nervsystemet (sänker metabolismen av loperamid) nödvändig. [24]

Hos patienter med resandediarré kan minskningen av tarmmotiliteten orsakad av loperamid leda till en förlängd temperaturökning på grund av en nedgång i utsöndringen av mikroorganismer ( Shigella , Salmonella , vissa stammar av Escherichia coli , etc.) och deras penetration in i tarmslemhinnan. [24]

Under behandlingstiden ska försiktighet iakttas vid bilkörning eller arbete med maskiner. [24]

Detta läkemedel verkar på muskulaturen i tarmarna och saktar ner passagen av tarminnehåll. Hos ammande spädbarn kan dock loperamid orsaka förlamning av tarmmusklerna. Som ett resultat kan död inträffa (1990 registrerades 18 fall av förlamning och 6 dödsfall, varefter tillverkaren återkallade loperamiddroppar avsedda för barn). [29] I vissa länder, som Storbritannien, är åldersgränsen 4 år, och i Australien är loperamid kontraindicerat för barn under 12 år.

Fysiska egenskaper

Loperamidhydroklorid är ett vitt till gulaktigt pulver med en bitter smak. Mycket löslig i metanol , isopropylalkohol , kloroform , lätt löslig i vatten. Molekylvikt 513,51.

Utgivningsformulär

Frigöringsform: kapslar eller tabletter på 2 mg (0,002 g) i en förpackning med 10 stycken; 0,002 % loperamidlösning i 100 ml flaskor (0,02 mg i 1 ml). Försäljning av loperamid i form av en lösning är förbjuden i Ryssland.

Imodiumtabletter tillverkas av Johnson & Johnson i form av en tablett som löses upp i munnen - Zydis , som löses upp i munnen inom 3 sekunder. [18] [30]

Anteckningar

  1. ↑ medicinska fakta om loperamid från Drugs.com . Hämtad 18 februari 2009. Arkiverad från originalet 17 februari 2009.
  2. ↑ SafeFetus.com (nedlänk) . Hämtad 3 november 2008. Arkiverad från originalet 7 juni 2008. 
  3. ↑ US National Cancer Institute, Drug Dictionary . Hämtad 23 oktober 2014. Arkiverad från originalet 9 maj 2009.
  4. ↑ 1 2 Urvalet och användningen av essentiella läkemedel: rapport från WHO:s expertkommitté, 2013 (inklusive WHO:s 18:e modelllista över essentiella läkemedel och WHO:s 4:e modelllista över essentiella läkemedel för barn) . WHO (2013). - "Andra läkemedel som tillsattes var: loperamid". Hämtad 5 september 2014. Arkiverad från originalet 5 september 2014.  (Engelsk)
  5. ↑ Klaus; Florey. Profiler av läkemedelssubstanser, hjälpämnen och relaterad metodik , volym 19  . - Academic Press , 1991. - S. 342. - ISBN 9780080861142 .
  6. ↑ Stokbroekx, RA; Vanenberg, J.; Van Heertum, AHMT; Van Laar, GMLW; Van der Aa, MJMC; Van Bever, WFM; Janssen, PAJ Syntetiska medel mot diarré. 2,2-difenyl-4-(4'-aryl-4'-hydroxipiperidino)butyramider  (engelska)  // Journal of Medicinal Chemistry : journal. - 1973. - Vol. 16 , nr. 7 . - s. 782-786 . - doi : 10.1021/jm00265a009 . — PMID 4725924 .
  7. ↑ P. Mainguet, R. Fiasse. Dubbelblind placebokontrollerad studie av loperamid (Imodium) vid kronisk diarré orsakad av ileokolisk sjukdom eller resektion   // Gut (journal ) : journal. - 1977. - Nej . 18 . - s. 575-579 . Arkiverad från originalet den 5 september 2014.
  8. ^ 2,2-diaryl-4-(4'-aryl-4'-hydroxi-piper-idino)-butyramider (US 3714159 A) . Google Patent (1973). Hämtad 5 september 2014. Arkiverad från originalet 5 september 2014.
  9. ^ 2,2-diaryl-4-(4'-aryl-4'-hydroxi-piper-idino)-butyramider (US 3714159 A) . Espacenet (1973). Hämtad 5 september 2014. Arkiverad från originalet 5 september 2014.
  10. ↑ IMODIUM FDA-ansökan nr.(NDA) 017694 . Food and Drug Administration (1976). Hämtad 5 september 2014. Arkiverad från originalet 5 september 2014.
  11. ↑ 1 2 McNeil-PPC, Inc., Kärande, v. L. Perrigo Company och Perrigo Company, Svarande , 207 F. Supp. 2d 356 (ED Pa. 25 juni 2002).
  12. ↑ IMODIUM AD FDA Application No.(NDA) 019487 (ej tillgänglig länk) . Food and Drug Administration (1988). Hämtad 5 september 2014. Arkiverad från originalet 5 september 2014. 
  13. ↑ Loperamid: frivilligt tillbakadragande av spädbarnsformuleringar 73-74. WHO Drug Information Vol. 4, nr. 2, 1990 (1990). — “Den ledande internationella leverantören av detta preparat, Johnson och Johnson, har sedan dess informerat WHO om att med hänsyn till farorna med felaktig användning och överdosering, drogs denna formulering (Imodium Drops®), frivilligt tillbaka från Pakistan i mars 1990. Företaget har sedan dess beslutat att inte bara dra tillbaka detta preparat över hela världen utan också att ta bort alla sirapsberedningar från länder där WHO har ett program för kontroll av diarrésjukdomar. Företaget har sedan dess beslutat att inte bara dra tillbaka detta preparat över hela världen utan också att ta bort alla sirapsberedningar från länder där WHO har ett program för kontroll av diarrésjukdomar." Datum för åtkomst: 6 september 2014. Arkiverad från originalet 6 september 2014.
  14. ↑ Konsoliderad lista över produkter vars konsumtion och/eller försäljning har förbjudits, dragits tillbaka, kraftigt begränsade eller inte godkänts av regeringar, 8:e  numret . - Förenta Nationerna , 2003. - S. 130-131. — ISBN 92-1-130230-7 .
  15. ↑ Loperamid (Imodium). Inte för barn . Hämtad 19 augusti 2007. Arkiverad från originalet 5 mars 2016.
  16. ↑ Behandling av diarré och flatulens vid gastrointestinala störningar US 5612054 A (1997). Hämtad 5 september 2014. Arkiverad från originalet 14 september 2014.
  17. ↑ IMODIUM MULTI-SYMPTOM RELIEF FDA-ansökan nr (NDA) 020606 (länk ej tillgänglig) . Food and Drug Administration (1997). Hämtad 5 september 2014. Arkiverad från originalet 5 september 2014. 
  18. ↑ 1 2 Scherer tillkännager lansering av en annan produkt som använder dess Zydis-teknologi . PR Newswire Association LLC (9 november 1993). Hämtad 30 augusti 2014. Arkiverad från originalet 30 augusti 2014.
  19. ↑ Rathbone, Michael J.; Hadgraft, Jonathan; Roberts, Michael S. Zydis orala snabbupplösande doseringsform // Teknik för modifierad frisättning av läkemedel  . - CRC Press , 2002. - P. 200. - ISBN 9780824708696 .
  20. ↑ Rajendra Awasthi et al. Snabbt sönderfallande läkemedelsleveranssystem: En recension med särskild tonvikt på tabletter som sönderfaller snabbt . Journal of Chemotherapy and Drug Delivery, 05/2013 (2013). Hämtad 30 augusti 2014. Arkiverad från originalet 1 november 2018.
  21. ↑ Nayak, Amit Kumar; Manna, Kaushik Aktuell utveckling inom oralt sönderfallande tablettteknik . Journal of Pharmaceutical Education and Research, Vol 2, Issue No. 1 juni 2011 (2011). Hämtad 5 september 2014. Arkiverad från originalet 6 september 2014.
  22. ↑ Maria Dranishnikova. Terapeutiska diabilder . Vedomosti (30 december 2010). Hämtad 3 februari 2016. Arkiverad från originalet 3 februari 2016.
  23. ↑ Sergej Leskov. Apotek syndrom . Varför har vi så dyra droger? Sergej Leskov är indignerad . Twinkle (13 april 2015) . Hämtad 3 februari 2016. Arkiverad från originalet 3 februari 2016.
  24. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_637.htm Arkiverad 17 juli 2015 på Wayback Machine
  25. ↑ Miftahof, Roustem. Matematisk modellering och simulering i enterisk neurobiologi  (engelska) . - World Scientific , 2009. - P. 18. - ISBN 9789812834812 .
  26. ↑ Cancer i tjocktarmen och ändtarmen: En multidisciplinär inställning till diagnos och ledning  / Benson, Al; Chakravarthy, A.; Hamilton, Stanley R.; Elin, Sigurdon. — Demos Medical Publishing, 2013. - S. 225. - ISBN 9781936287581 .
  27. ↑ Zuckerman, Jane N. Principer och praktik av resemedicin  . - John Wiley & Sons , 2012. - P. 203. - ISBN 9781118392089 .
  28. ↑ Loperamid - ny information om säkerheten vid användning.  (Ryska) , Farmakologi  (6 oktober 2016). Arkiverad från originalet den 18 oktober 2016. Hämtad 14 oktober 2016.
  29. ^ "Loperamid: frivilligt tillbakadragande av spädbarnsformuleringar" . WHO Drug Information Vol. 4, nr. 2, 1990. sid. 73–74. Kopia av originalet (PDF) daterat 2014-09-06. "Den ledande internationella leverantören av detta preparat, Johnson och Johnson, har sedan dess informerat WHO om att med hänsyn till farorna med felaktig användning och överdosering, drogs denna formulering (Imodium Drops®), frivilligt tillbaka från Pakistan i mars 1990. Företaget har sedan beslutat att inte bara dra tillbaka detta preparat över hela världen utan också att ta bort alla sirapsberedningar från länder där WHO har ett program för kontroll av diarrésjukdomar. där WHO har ett program för kontroll av diarrésjukdomar."
  30. ↑ Antoine Al-Archi, Mail Ram Gupta, William Craig Stagner. Formuleringsutvecklingskoncept // Integrated Pharmaceutics: Applied Preformulering, Product Design, and Regulatory Science . - John Wiley & Sons, 2013. - S. 164. - 1016 sid. — ISBN 9781118356715 . (Engelsk)  
 Opioider
Agonister ,
partiella
opioidreceptoragonister
Naturlig
Halvsyntetisk
Syntetisk

Mixed action agonister-antagonister
  • Buprenorfin (partiell μ-receptoragonist, δ- och κ-receptorantagonist)
  • Butorfanol (κ-agonist och μ-opiatreceptorantagonist)
  • Nalorfin (κ-receptoragonist, μ-receptorantagonist)
  • Nalbufin (κ-receptoragonist, μ-receptorantagonist)
Antagonister
Metaboliter av opioider
Endogena ligander
Övrigt 1
1  Föreningar relaterade till opioider, men interagerar inte eller interagerar svagt med opioidreceptorer


  Gå till Wikidata-objektet  Ordböcker och uppslagsverk