Strategies for Engineered Negligible Senescence , eller SENS , är en term som myntats av gerontologen Aubrey de Grey, för att hänvisa till en uppsättning medicinska regenerativa terapier planerade för utveckling eller redan under utveckling, utformade för att korrigera skador med jämna mellanrum. orsakade av åldersrelaterade förändringar [1 ] . Huvudmålet med komplexet av terapier är att uppnå försumbart åldrande genom att fördröja åldersrelaterade sjukdomar medan terapier upprepas av patienter.
Det slutliga målet med SENS är att eliminera sjukdomar associerade med åldrande och senil skörhet genom att upprepade gånger minska senila förändringar i kroppen. Det föreslås att uppnå detta genom en rad periodiska medicinska ingrepp som syftar till att återställa, förebygga eller eliminera alla typer av molekylär eller cellulär skada som leder till utvecklingen av åldersrelaterade patologier och degeneration.
Även om många gerontologer tycker att detta är värt att diskuteras [2] , och SENS-konferenser visar viktig forskning på detta område, menar vissa att de slutliga målen för Grays program är för spekulativa för den nuvarande tekniknivån, och hänvisar till programmet som "fantasi, inte vetenskap" [3] . Samtidigt gav Gray själv 2006 en personlig bedömning av chansen att nå målen för SENS med tillräcklig finansiering under de kommande 25 åren, endast 50% [4] . Inom gerontologi uppfattas SENS-strategier som marginella [5] [6] .
Strategierna är baserade på de redan kända orsakerna till åldrande av mänskliga celler och vävnader och omfattar 7 huvudområden [7] . Samtidigt är strategierna baserade på antagandet att åldrande bara är en uppsättning skador som ackumulerats under åren, och inte tar hänsyn till hypotetiskt möjliga genetiskt (och epigenetiskt) bestämda faktorer för åldrande, som kan inkludera fenotypiska förändringar som inträffar i kroppen med åldern.
Mutationer i nukleärt DNA och epigenetiska mutationer i en cell kan slå på eller av enskilda gener , ändra deras uttryck och även leda till förändringar i syntetiserade proteiner. Allt detta stör cellernas prestanda och kan i värsta fall leda till uppkomsten av maligna tumörer . Mutationer kan också generera celler som inte kan dela sig. Sådana celler kan skada omgivande celler. Förstörelse av sådana celler kan eliminera skadorna på omgivande celler.
Icke-cancercellmutationer ackumuleras med åldern och kan ha en inverkan på åldersrelaterade sjukdomar. Men det finns anledning att tro att effekten av sådana mutationer på kroppen i slutändan kan vara extremt låg. Risken för cancer även på grund av en enda mutation tvingar kroppen att utveckla skydd mot även mindre mutationer i celler, vilket avsevärt minskar skadorna av sådana mutationer.
Dessutom ackumuleras mutationer ju snabbare desto oftare celler delar sig . Därför ackumuleras det största antalet mutationer i den embryonala utvecklingsperioden och i barndomen . Under resten av ditt liv ackumuleras mutationer mycket långsammare, så dessa mutationer kanske inte ger ett betydande bidrag till hälsan med åldern, förutom när det gäller cancer.
Cancerceller som börjar dela sig oändligt har ett begränsat utbud av telomerer och kommer att använda dem förr eller senare. Men under loppet av frekventa mutationer kan både telomerasmekanismen och en alternativ mekanism för telomerförlängning aktiveras. Som en mellanlösning för att bekämpa cancer föreslås att man utvecklar läkemedel som hämmar telomeras i cancerceller. Sådana läkemedel kommer dock inte att fungera med en alternativ mekanism för telomerförlängning, vilket också kan uppstå genom mutationer under behandling med sådana läkemedel.
Som en radikal lösning på problemet med okontrollerad delning av cancerceller föreslås att telomerasgener och gener som ansvarar för alternativ telomerförlängning tas bort från alla kroppsceller. De flesta av kroppens celler använder inte dessa gener, och tillgången på stamcellstelomerer kan pågå i cirka 10 år. Om nya stamceller med full tillgång av telomerer transplanteras vart tionde år, kan möjligheten till okontrollerad delning av cancerceller helt uteslutas [8] .
Cancermutationsneutraliseringsstrategin är också känd som OncoSENS [8] .
Som en bieffekt av cellandning leder aktiviteten av mitokondrier till uppkomsten av fria radikaler och i synnerhet reaktiva syrearter [9] , som kan skada cellulära strukturer. Mitokondrie-DNA är särskilt känsligt för dessa molekyler eftersom det är nära deras produktion. Deletioner kan förekomma i mitokondrie-DNA under inverkan av fria radikaler . Som ett resultat av denna mutation kan mitokondriet inte syntetisera de proteiner som är nödvändiga för oxidativ fosforylering . Detta leder till en otillräcklig tillförsel av ATP till cellen och ett överskott av elektroner [10] . Som en bieffekt kan en sådan radering i bara några få celler också orsaka oxidativ stress i hela kroppen [11] . Oxidativ stress påskyndar i sin tur telomerkontraktionen [12] . Det har postulerats att oxidativ stress kan vara den främsta orsaken till åldrande, och förväntad livslängd kan bero på nivån av oxidativ stress i kroppsvävnader [5] .
Den nuvarande vetenskapen kan inte förhindra deletioner i mitokondrie-DNA eller korrigera dem så snart de inträffar, men det är möjligt att utveckla ett system som förhindrar skador på cellen.
Lösningen på problemet kan vara allotropiskt uttryck13 gener som kodar för proteiner i den respiratoriska elektrontransportkedjan , dvs överföringen av gener från mitokondrie-DNA till cellkärnan med efterföljande transport av syntetiserade proteiner till mitokondrier [11] [13] . Men skapandet av de nödvändiga proteinerna bort från mitokondrierna gör det svårt eller till och med omöjligt att transportera proteiner in i mitokondrierna genom porerna i dess membran. Förmodligen kan detta förklara orsaken till att dessa gener evolutionärt aldrig passerade in i kärn-DNA.
Så forskare studerar modifierade gener som finns i andra organismer som kodar för mycket liknande proteiner. Det finns en chans att modifierade versioner av dessa gener kan fungera på människor också.
Det är också möjligt att infoga inteiner i proteiner, vilket kommer att göra proteinmolekylen rak nog att passera genom porerna i mitokondriella membranet. Efter att ha passerat genom membranet skulle inteinerna kunna skära ut sig själv via proteinsplitsning .
Det tillvägagångssätt som mest aktivt studerats vid SENS Research Foundation föreslogs av professor Marisol Corral-Debrinsky vid institutet för filosofi vid Pierre och Marie Curie-universitetet i Paris. Proteinet syntetiseras från budbärar-RNA mycket nära själva mitokondrierna, vilket minskar chanserna att det hinner vrida sig för mycket innan det går in i mitokondrierna [11] .
En annan lösning på problemet, som inte är förknippad med SENS Research Foundation, kan vara att skapa kopior av "normalt" mitokondrie-DNA och sedan transportera dem in i mitokondrier för att ersätta det muterade DNA:t [14] .
Strategin för förebyggande av mitokondriella skador är också känd som MitoSENS [11] .
Proteiner och andra komponenter i kroppens celler skadas så småningom av biokemiska reaktioner eller upphör att vara användbara. Celler har många mekanismer för att bryta ner och återvinna dessa oönskade material, vilket gör att de kan återanvändas eller utvisas. En sådan mekanism är lysosomen , som smälter stora molekyler med hjälp av enzymer. Men ibland kan det dyka upp molekyler som inte kan smältas av lysosomer. Sådana molekyler ackumuleras som skräp inuti celler, vilket minskar deras arbetsvolym, och kan hittas i form av lipofuscingranulat . Lipofuscin , liksom mitokondrier, kan orsaka oxidativ stress i celler när järn ingår i dess sammansättning [15] . Det finns också en separat typ av lipofuscin som innehåller övervägande järn, hemosiderin [16] , som kan ackumuleras på grund av överskott av järn, vilket orsakar hemosideros .
Med en ökning av antalet svårsmältbara molekyler störs lysosomernas funktion. Detta problem blir mest kritiskt för de celler som kroppen behöver under hela livet: hjärtceller, celler i baksidan av ögat, hjärnceller och nervceller. När mängden avfall ökar försämras cellfunktionen och vävnadsfunktionen försämras med tiden, vilket leder till olika åldersrelaterade sjukdomar.
Ett exempel på sådana sjukdomar är ateroskleros . Makrofager , som är en del av immunsystemet, omger och fångar upp de giftiga biprodukterna av kolesterol , skyddar kärlen och levererar dessa produkter till deras lysosomer för bearbetning. Ju fler makrofager som levererar sådana produkter till lysosomerna, desto mer osmältbart avfall ackumuleras, vilket leder antingen till dysfunktion hos makrofager eller till deras död på artärväggarna. I slutändan bildas lager av döda makrofager på artärernas väggar, som täpper till artärerna, vilket leder till olika hjärt-kärlsjukdomar .
Cellernas oförmåga att smälta de återstående specifika avfallsprodukterna av aktivitet är också associerad med andra sjukdomar: makuladegeneration , Alzheimers sjukdom och de flesta andra neurodegenerativa sjukdomar .
En möjlig lösning på problemet med ackumulering av lipofuscin och andra icke-nedbrytbara molekyler skulle kunna vara införandet av nya enzymer i lysosomer . Detta tillvägagångssätt liknar behandlingen av lysosomala lagringssjukdomar . Liknande enzymer finns i andra organismer, såsom jordbakterier och svampar, som är involverade i nedbrytningen av lik. Det är nödvändigt att identifiera dessa enzymer, anpassa dem till miljön hos mänskliga celler och leverera dem till de celler som behöver dem [17] .
Strategin för att rensa ackumulerat avfall från celler är också känd som LysoSENS [17] .
Intercellulärt avfall är ansamlingar av klibbiga muterade proteiner som har upphört att utföra sina funktioner och stör funktionen hos cellen eller vävnaden som helhet. De flesta av de intercellulära avfallsprodukterna är amyloider av olika slag.
Den mest kända typen av amyloid är beta-amyloid , som är karakteristisk för Alzheimers sjukdom , som är ett nätliknande material från vilket amyloida plack bildas i hjärnan, vilket minskar en persons kognitiva förmågor.
Det finns andra typer av amyloidos i samband med ålder . Till exempel amylinkan orsaka typ 2-diabetes mellitus . Det finns också senil hjärtamyloidos, som drabbar män över 70 år och är en möjlig dödsorsak hos personer som lever till 110 år.
Forskare utvecklar metoder för att bryta ned amyloidansamlingar med hjälp av immunterapi . Både aktiv vaccination, som stimulerar immunsystemet att bekämpa amyloider, och passiv vaccination, som är en injektion av antikroppar , kan utvecklas [18] . Läkemedelsprövningar baserade på antigener och antikroppar mot beta-amyloider har genomförts . [19]
En annan upptäckt lösning använder katalytiska antikroppar , i synnerhet mot beta-amyloider [20] . Vissa antikroppar har katalytisk aktivitet mot vissa antigener och förstör dem till mindre och mindre farliga fragment. Detta tillvägagångssätt har fördelar jämfört med immunterapi. Vid immunterapi överförs antikroppar en molekyl i taget. Den katalytiska metoden tillåter en antikropp att förstöra många molekyler på en gång [18] .
Den intercellulära avfallsborttagningsstrategin är också känd som AmyloSENS [18] .
Kroppens celler skadas ständigt både på molekylär nivå och på grund av skada. Celler har mekanismer inom sig för att reparera vissa typer av skador, men andra typer av skador gör att cellen dör eller går in i ett speciellt tillstånd där cellerna inte kan dela sig, men inte heller kan genomgå apoptos . Vissa celler ersätts med nya från den vävnadsspecifika progenitorcellpoolen . Men med tiden blir dessa celler också mindre effektiva på att reparera sina egna skador.
Vissa celler i människokroppen kan inte ersättas eller ersätts med åldern långsammare än de dör. Minskningen av cellantalet påverkar några av kroppens viktigaste vävnader. En minskning av antalet postmitotiska kardiocyocyter i hjärtat leder till dess försvagning. När kroppen åldras leder sammandragningen av celler i skelettmusklerna till en försvagning av kroppen. Förlust av neuroner i substantia nigra är orsaken till Parkinsons sjukdom . Förlusten av immunsystemets celler gör kroppen mer sårbar för sjukdomar.
Träning och införandet av tillväxtfaktorer kan endast delvis hjälpa till att återställa förlorade celler. Med åldern kommer effektiviteten av dessa metoder att minska.
Som en lösning föreslås att både celltransplantation och transplantation av odlade organ ska genomföras . Organ föreslås odlas utanför kroppen från patientens celler för att minimera risken för kroppens immunsvar [21] .
Ett tillvägagångssätt för att erhålla celler för organ kan vara att omprogrammera godtyckliga celler av samma vävnad som tagits från en patient till inducerade pluripotenta stamceller med ytterligare omprogrammering av dessa celler till önskad typ [21] .
Den förlorade cellersättningsstrategin är också känd som RepleniSENS [21] .
Cellulär senescens är ett fenomen där celler inte längre kan dela sig av en eller annan anledning, men inte genomgår processen med apoptos . Celler kan sluta dela sig som ett resultat [22] :
Sådana celler syntetiserar en ökad mängd olika proteiner som kan excitera immunsystemet och skada kroppens vävnader. I en liten mängd är närvaron av dessa celler i kroppen praktiskt taget ofarlig, men med tiden växer deras antal. Gamla celler orsakar leddegeneration, immunsystemets åldrande, ackumulering av bukfett och typ 2 diabetes mellitus .
Som en lösning föreslås det att utveckla synolitika som är toxiska för gamla celler, eller aktiverar apoptosmekanismen i dem, men som inte skadar friska celler. Efter döden av gamla celler kommer de att ersättas av friska celler genom mitos [23] .
Ett alternativ skulle vara immunterapi riktad mot gamla celler och utveckla lämpliga vacciner [23] .
Strategin för att ta bort icke-delande celler är också känd som ApoptoSENS [23] .
Celler hålls samman av strukturella proteiner . Vissa av dessa proteiner, när de väl har bildats, kan bevaras till slutet av livet utan ersättning eller bearbetning, eller så kan dessa processer fortgå långsamt. Till exempel är kollagen ansvarigt för elasticiteten i artärer och blodkärl , såväl som för styrkan hos ligament , medan kristallin är ansvarig för genomskinligheten av ögats lins . Den vanligaste molekylen i människokroppen är glukosepan , som är resultatet av en tvärbindning av ett derivat av D-glukos och molekyler av kollagen eller kristallin. När för många tvärbindningar bildas mellan strukturella proteinervävnad kan förlora elasticitet, vilket orsakar problem som åderförkalkning , ålderssynthet och hudatrofi .
Lösningen på detta problem kan vara läkemedel som bryter bindningarna mellan proteinmolekyler och triglycerider med kolhydrater , så kallade avancerade glykeringsslutprodukter . I synnerhet föreslås att man utvecklar läkemedel som bryter ner glukospan [24] .
Strategin för att ta bort intercellulära tvärbindningar mellan proteiner är också känd som GlycoSENS [24] .
Celler kan sluta dela sig, inklusive på grund av minskningen av telomerer till en kritisk nivå [5] . Den mest intensiva reduktionen av telomerer sker under celldelning under organismens tillväxt [25] . Aubrey de Gray menar att minskningen av telomerer efter en tillväxtperiod kan vara obetydlig, och aktuell forskning tillåter oss inte att säga om celler kan sluta dela sig efter att ha nått något visst genomsnittligt antal telomerer [26] . Accelererad telomerförkortning kan dock observeras vid sjukdomar som multipel skleros [27] eller Alzheimers sjukdom [28] . Olika typer av herpesvirus kan leda till förkortning av telomerer i immunceller [29] .
Telomerförkortning kan också förändra den rumsliga strukturen av DNA, vilket kan påverka uttrycket av olika gener och leda till fenotypiska förändringar. Detta problem har ännu inte studerats tillräckligt och beaktas inte inom ramen för SENS.
Några av de områden som ingår i SENS-strategierna forskas aktivt inom det medicinska området, till exempel: stamceller , Alzheimers sjukdom och onkogenomik. Men SENS-programmet som helhet är ett kontroversiellt förslag. Många kritiker hävdar att de komplexa biomedicinska fenomen som är förknippade med åldrandeprocessen innehåller för många okända faktorer för att SENS-programmet ska kunna implementeras fullt ut inom överskådlig framtid, vilket förklarar att individuella läkemedel kan ta decennier att utveckla [30] . Cancer kan förtjäna särskild uppmärksamhet som en åldersrelaterad sjukdom, men SENS anger att nukleär DNA-skada endast är relevant för cancerrelaterat åldrande; detta påstående har ifrågasatts i den vetenskapliga litteraturen, såväl som material i en artikel om DNA-skador [31] .
I november 2005, i EMBO -rapporterna, släppte 28 biogerologer ett kritiskt uttalande "Scientific Facts and the SENS Agenda: Vad kan vi rimligen förvänta oss av åldrandeforskning?" [32] , som hävdar att "vart och ett av de specifika förslagen som utgör SENS-programmet i vårt nuvarande stadium av okunnighet är exceptionellt optimistiska", och att "några av de specifika förslagen kommer att kräva årtionden av hårt arbete för att implementeras inom medicinen om de någonsin visat sig vara användbar." Forskarna hävdar att även om det finns "ett skäl för att tro att vi så småningom kommer att lära oss att skjuta upp mänskliga sjukdomar i stor utsträckning", bör grundforskningen ökas snarare än en fokuserad SENS-strategi.
Biogerologen Marios Kyriazis har varit mycket kritisk till den kliniska användbarheten av SENS och hävdat att en sådan terapi, om den utvecklas i laboratoriet, praktiskt taget är olämplig för användning av allmänheten [30] .
I februari 2005, Technology Review”, som ägs av Massachusetts Institute of Technology , publicerade en artikel av Sherwin Nuland, klinisk professor i kirurgi vid Yale University , författare till How We Die, och far till den framstående amerikanska politikern Victoria Nuland , som gjorde ett skeptiskt porträtt av SENS.
I juni 2005 erbjöd David Gobel , VD och medgrundare av Methuselah Foundation , 20 000 dollar till tidningen Technology Review för att finansiera en tävling vars vinnare offentligt kunde förklara hur olämplig SENS-metoden är. I juli 2005 tillkännagavs ett pris på 20 000 $, finansierat till hälften av Methuselah Foundation and Technology Review, för alla molekylärbiologer som kunde bevisa att de föreslagna SENS-lösningarna var "så fel att de inte är värda en utforskad debatt ". 2006 valdes Rodney Brooks till domare., Anita Goel, Nathan Myhrvolda, Vikram Sheel Kumar och Craig Venter [33] .
Som ett resultat vann ingen av de 50 deltagarna priset [34] . Domarna ansåg att ingen hade lyckats misskreditera SENS-programmet, men alla var överens om att ett av Preston Esteps motargumentoch hans kollegor var de mest vältaliga. Craig Venter påpekade att Estep och kollegor inte visade att SENS-programmet inte var värt att diskuteras, men SENS-förespråkarna gav inte en fullständig lösning [2] . Sammanfattning av domarnas beslut Jason Pontin, redaktör för Technology Review, skrev att SENS-programmet var spekulativt och inte kunde implementeras med de teknologier som var tillgängliga vid den tiden [2] . Myhrvold påpekade att för att implementera SENS-programmet är det nödvändigt att vänta på utvecklingen av teknik och vetenskap i den mån SENS idéer kan prövas [2] [35] .
Inom SENS hålls konferenser och rundabordssamtal. Det första rundabordssamtal anordnades 2000 [36] . Totalt har mer än 10 evenemang redan hållits [37] [38] .
Resultaten av vissa aktiviteter publicerades i tidskrifter eller gjordes tillgängliga för allmänheten. Den första konferensen hölls i september 2003 under titeln "10th Congress of the International Association of Biomedical Gerontology"; Resultaten publicerades i Annals of the New York Academy of Sciences» [39] . Den andra konferensen hölls i september 2005 med publiceringen av resultaten i tidskriften Rejuvenation Research [40 ] .
SENS Research Foundation är en ideell organisation som finansierar forskning om försumbara åldrandestrategier med hjälp av regenerativ medicin vid universitet runt om i världen, såväl som vid sitt eget forskningscenter i Kalifornien , USA [41] [42] . En av grundarna är författaren till SENS-konceptet , Aubrey de Gray . Organisationens verksamhet omfattar forskningsprogram baserade på SENS-strategier och offentlig uppsökande för att öka intresset för gerontologisk forskning.
Från och med 2013 var fondens budget cirka 4 miljoner USD per år. Under 2017 var intäkterna över 7 miljoner dollar, varav 25,5 % var bidrag och resten var donationer. Ungefär hälften av organisationens utgifter går till forskning [43] .
| Livslängd | |
|---|---|
| Åldrande |
|
| Livsförlängning |
|
| Odödlighet | |
| Uppgifter |
|
| livslängdsgener | |
| se även | |