Ataxi telangiectasia

Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 14 januari 2020; kontroller kräver 5 redigeringar .
Ataxi telangiectasia
ICD-10 G 11,3
MKB-10-KM G11.3
ICD-9 334,8
MKB-9-KM 334,8 [1]
OMIM 208900
SjukdomarDB 1025
Medline Plus 001394
eMedicine derm/  691oph/319
Maska D001260
 Mediafiler på Wikimedia Commons

Ataxi Telangiectasia ( AT), även känd som Louis -Bars syndrom , är en sällsynt neurodegenerativ ärftlig sjukdom som orsakar allvarlig funktionsnedsättning .  Sjukdomen beskrevs 1941 av den belgiska neurologen Denise Louis-Bar. Ataxi resulterar i dålig koordination, medan telangiektasi resulterar i  något vidgade blodkärl; båda tecknen är kännetecken för sjukdomen [2] . Ataxia telangiectasia orsakas av mutationer i ATM -genen [3] , som är ansvarig för cellens svar på dubbelsträngsbrott i DNA .  

Ataxi telangiectasia påverkar olika organ och funktioner i kroppen. För det första försämrar denna sjukdom vissa delar av hjärnan, inklusive lillhjärnan , vilket orsakar svårigheter med rörelse och koordination. För det andra, i AT, är immunförsvaret försvagat, vilket leder till en predisposition för infektion. För det tredje är DNA-reparation försämrad vid AT, vilket ökar risken för att utveckla tumörer.

Symtom uppträder oftast i tidig barndom när barn börjar gå. Även om AT-patienter vanligtvis börjar gå vid normal ålder, svajar de eller svajar de när de går, står eller sitter och kan verka berusade. I slutet av förskoleåldern och tidig skolåldern får de svårt att flytta ögonen från en riktning till en annan ( oculomotor apraxia ). De utvecklar sluddrigt eller förvrängt tal och sväljning. Vissa av dem har en ökad infektionskänslighet i luftvägarna (öroninfektioner, bihåleinflammation , bronkit och lunginflammation ). Eftersom inte alla barn utvecklas i samma takt kan det ta flera år innan sjukdomen diagnostiseras. De flesta barn med AT har stabila neurologiska symtom under de första 4-5 levnadsåren, men ett ännu större antal problem uppstår i deras tidiga skolår.

AT orsakas av mutationer i ATM-genen, som är involverad i det cellulära svaret på DNA-skada. Proteinet som kodas av ATM-genen känner igen närvaron av ett dubbelsträngat brott i DNA, varefter det rekryterar andra proteiner som är involverade i DNA-reparation , och får också cellcykeln att stanna tills reparationen är klar [4] .

Symtom

Det finns stor variation i AT-förloppet. Följande symtom är antingen vanliga för olika patienter med AT eller är viktiga egenskaper hos AT:

Många barn är initialt feldiagnostiserade som att de har ataxisk cerebral pares. Diagnosen AT kan inte ställas förrän i förskoleåldern, då neurologiska symtom på försämrad gång, handkoordination, tal och ögonrörelser börjar dyka upp eller förvärras. Sjukdomen är sällsynt, så läkare är inte särskilt bekanta med symptomen eller metoderna för diagnos. Dessutom kan sent debut av symtom vara ett hinder för diagnos.

Ataxi och andra neurologiska problem

De första tecknen på AT uppträder vanligtvis i spädbarnsåldern [5] [6] . Barn börjar gå i normal ålder, men med tiden kan de inte bli av med ostadigheten när de går. De har ibland problem med att svaja från sida till sida, framåt eller bakåt, när de står eller sitter. Att gå blir svårare under förskoleåldern och barn använder ofta dörröppningar och väggar som stöd. Det är ofta lättare för barn med AT att röra sig snabbt än att röra sig långsamt eller stå på ett ställe. Från och med livets andra decennium tvingas barn med typiska former av AT vanligtvis använda rullstol för att förflytta sig långa sträckor. Under skolåren kan barn ha stora svårigheter att läsa på grund av nedsatt ögonkoordination. Samtidigt kan andra problem med finmotoriska funktioner (skriva, färga och använda en sked när man äter) och sluddrigt tal ( dysartri ) uppstå. De flesta av dessa neurologiska problem slutar utvecklas efter en ålder av cirka 12 till 15 år, även om ofrivilliga rörelser kan starta i alla åldrar och kan förvärras med tiden. Dessa ofrivilliga rörelser kan anta många former: små ryck i armar och ben som ser ut som att vibrerar ( chorea ), långsamma rörelser med vridning av överkroppen ( atetos ), antagande av stela och vridna ställningar ( dystoni ), ibland okontrollerbara kramper ( myokloniska ryck ). ), samt olika rytmiska och icke-rytmiska rörelser med försök till koordinerade handlingar ( tremor ).

Telangiectasia

Isolering av blodkärl ( telangiectasia ) på ögats vita sclera [7] sker vanligtvis vid 5-8 års ålder, men ibland senare, eller inte alls [8] . Frånvaron av telangiektasi utesluter inte diagnosen AT. Potentiellt ett kosmetiskt problem, okulär telangiektasi blöder inte eller kliar, även om det ibland feldiagnostiseras som kronisk konjunktivit . Den har en permanent karaktär, förändras inte med tid, väder eller känslor, till skillnad från andra synliga skador på blodkärl. Telangiectasia kan uppträda i solen på exponerad hud, särskilt i ansikte och öron. Det förekommer även på urinblåsans slemhinna som en senkomplikation efter cyklofosfamidkemoterapi, har även setts djupt i hjärnan hos äldre personer med AT och förekommer ibland i lever och lungor.

Immunproblem

Ungefär två tredjedelar av personer med AT har problem med immunförsvaret [9] . De vanligaste abnormiteterna är låga nivåer av en eller flera immunglobulinklasser (underklasser (IgG, IgA, IgM eller IgG), misslyckande att generera antikroppar som svar på vacciner eller infektioner och lågt antal lymfocyter (särskilt T-lymfocyter) i Vissa människor lider ofta av övre (förkylningar, bihåleinflammation och öroninfektioner) och nedre ( bronkit och lunginflammation ) luftvägsinfektioner Alla barn med AT bör genomgå en immunsystemscreening för att identifiera de som har allvarliga problem som kräver behandling för att minimera antalet och svårighetsgraden av infektionssjukdomar. Vissa personer med AT behöver ytterligare vaccinationer (särskilt de med lunginflammation och influensa), antibiotika för att ge skydd mot infektioner och/eller immunglobulin (gammaglobulin) injektioner. Behovet av dessa behandlingar bör bestämmas av en immunbrist eller specialist på infektionssjukdomar.

Maligna tumörer

Personer med AT har en betydande risk (cirka 25% livsrisk) för cancer , särskilt lymfom och leukemier , även om andra typer av cancer kan förekomma [10] . När det är möjligt bör behandlingen undvika användning av strålbehandling och kemoterapiläkemedel som fungerar på ett sätt som liknar strålbehandling (radiomimetiska läkemedel), eftersom de är giftiga, särskilt för personer med AT. Det specifika med problemet med cancerhantering är ganska komplext, så att behandling endast bör utföras i akademiska cancercentra och efter samråd med läkare som har fått specialutbildning i AT. Tyvärr finns det inget sätt att förutsäga vilka individer som kommer att utveckla cancer. Eftersom leukemier och lymfom skiljer sig från solida tumörer genom att de inte går från ensamma till metastaserande stadier, finns det mindre behov av att diagnostisera dem tidigt i debuten. Övervakning av leukemi och lymfom är alltså till liten nytta, annat än att betrakta cancer som en diagnostisk möjlighet när eventuella symtom på cancer (t.ex. ihållande svullnad av lymfkörtlarna, feber) oförklarligt förekommer.

Kvinnor som är bärare (som har en mutant kopia av ATM-genen) har en ungefär dubbelt så stor risk att utveckla bröstcancer jämfört med den allmänna befolkningen [11] [12] . Detta inkluderar alla barn till mödrar och vissa kvinnliga släktingar. Den nuvarande konsensusen är att specifika screeningtester inte är till någon nytta, men att alla kvinnor bör ha rutinmässig cancerövervakning.

Hud

AT kan orsaka tecken på tidigt åldrande som för tidig grånande av håret. Det kan också leda till vitiligo (en autoimmun sjukdom som orsakar förlust av hudpigment vilket resulterar i fläckig hud) och vårtor, som kan vara stora och obehandlade. Ett litet antal människor utvecklar kroniska inflammatoriska hudåkommor ( granulom ) [13] .

Lungsjukdom

Kronisk lungsjukdom utvecklas hos mer än 25 % av personer med AT [14] . Tre huvudtyper av lungsjukdom kan utvecklas: (1) återkommande och kronisk sinopulmonell infektion, (2) lungsjukdom orsakad av hosta ineffektivitet, sväljdysfunktion och försämrad luftvägsclearance, (3) restriktiv interstitiell lungsjukdom. Detta är vanligt hos personer med AT som har mer än ett av dessa milda tillstånd. Kronisk lungsjukdom kan uppstå på grund av återkommande lunginfektioner på grund av immunbrist . Individer med detta problem löper risk att utveckla bronkiektasi , ett tillstånd där bronkerna är permanent skadade, vilket resulterar i återkommande nedre luftvägsinfektioner. Gamma globulin för personer med antikroppsbrist och/eller kronisk antibiotikabehandling kan minska infektionsproblem. Andra personer med AT har svårt att ta djupa andetag och kan ha en ineffektiv hosta som inte rensar mun- och bronkialsekret. Detta kan leda till långvariga andningssymtom på efterföljande vanliga luftvägsvirussjukdomar. Tekniker som tar bort slem kan vara till hjälp för vissa individer under luftvägssjukdomar. Vissa människor kommer att utveckla sväljproblem när de åldras, vilket ökar risken för aspirationspneumoni. Återkommande lungskador orsakade av kroniska infektioner eller aspiration kan leda till lungfibros och ärrbildning. Denna process kan förbättras som ett resultat av otillräcklig återhämtning i vävnader av ATM-bristceller. Ett litet antal individer utvecklar interstitiell lungsjukdom . De minskar lungreserven, försvårar andningen, kräver extra syre och orsakar kronisk hosta i frånvaro av lunginfektioner. De kan svara på systemisk behandling med steroider eller andra läkemedel för att minska inflammation.

Funktionslungtest ( spirometri ) bör utföras minst årligen på barn i tillräcklig ålder för att utföra dem, influensa- och pneumokockvaccin bör ges vid behov och aggressiv sinopulmonell infektion bör behandlas för att begränsa utvecklingen av kronisk lungsjukdom.

Äta, svälja och äta

Mata och svälja kan bli svårt för personer med AT när de blir äldre [15] . Utfodring avser alla aspekter av att äta och dricka, inklusive intag av mat och vätskor genom munnen; svälja syftar på att svälja eller vad som händer efter att mat eller vätska har stoppats in i munnen. Huvudmålen för att äta och svälja är säkra, adekvata och njutbara måltider.

Ofrivilliga rörelser kan försvåra matningen och kan förlänga ättiden i onödan. Det kan vara lättare att mata med fingret här än med ett redskap (som en sked eller gaffel). För vätskor är det ofta lättare att dricka ur en stängd behållare med sugrör än från en öppen bägare. Vårdgivare kan behöva ge mat eller vätska för självmatning om möjligt, annars måste de själva mata personen med AT. I allmänhet bör måltider slutföras inom cirka 30 minuter. Längre måltider kan orsaka stress, störa andra dagliga aktiviteter och begränsa intaget av viktiga vätskor och näringsämnen.

Om sväljproblem ( dysfagi ) uppstår, tenderar de att vara närvarande under det andra decenniet av livet. Dysfagi är en vanlig neurologisk förändring som stör koordinationen av mun och svalg (hals) rörelser som är avgörande för säker och effektiv sväljning. Koordinationsproblem som involverar munnen kan göra det svårt att tugga och förlänga måltidens varaktighet. Sväljproblem kan innebära att vätskor, mat och saliv kommer in i luftvägarna (aspiration). Personer med dysfagi kan inte hosta när de aspirerar (tyst aspiration). Att svälja, och särskilt att svälja med tyst aspiration, kan leda till lungproblem på grund av oförmåga att hosta och rensa mat och luftvägsvätskor.

Varningstecken på problem med att svälja

Ögat och synen

Ortopedi

Många personer med AT utvecklar fotdeformiteter som gör det svårare att gå på grund av nedsatt koordination. Tidig behandling kan bromsa utvecklingen av denna deformitet. Förankring eller kirurgisk korrigering förbättrar ibland stabiliteten vid fotleden som är tillräcklig för att individen ska kunna gå med stöd, eller för att flytta vikt på eller från ena sidan av assistenten till den andra. Svår skolios är relativt sällsynt, men förmodligen vanligare än hos dem utan AT. Spinal fusion är sällsynt.

Patofysiologi

Hur skapar förlust av ATM-proteinet multisystemstörningar?

Egenskaper för ATM-proteinet

— Källor [3] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24]

AT har beskrivits som ett syndrom av genominstabilitet, ett syndrom av DNA-reparationsstörning och DNA- skaderespons (DDR). ATM - genen som är ansvarig för denna multisystemstörning kodar för ett protein med samma namn som koordinerar det cellulära svaret på DNA-dubbelsträngsbrott (DSB) [17] . Strålbehandling, kemoterapi som fungerar som strålning (radiomimetiska läkemedel), och vissa biokemiska processer och metaboliter kan orsaka DSB. När dessa avbrott inträffar, blockerar ATM cellen från att acceptera nytt DNA (cellcykelstopp) och rekryterar och aktiverar andra proteiner för att reparera skadan. Således tillåter ATM cellen att reparera sitt DNA innan celldelningen är fullständig. Om DNA-skadan är för allvarlig förmedlar ATM en process av programmerad celldöd ( apoptos ) för att eliminera skadade celler och förhindra genomisk instabilitet [18] .

Cancer och strålkänslighet

I frånvaro av ATM-proteinet är kontrollpunkten för cellcykelreglering och programmerad celldöd som svar på DSB defekt. Som ett resultat uppstår genomisk instabilitet , vilket kan leda till utveckling av cancer [25] .

Bestrålning och radiomimetiska föreningar orsakar DSB som, i avsaknad av ATM, inte kan korrigeras på lämpligt sätt. Därför kan sådana medel vara särskilt cytotoxiska för AT-celler och personer med AT.

Sexuell retardation/gonaddysgenes

Infertilitet beskrivs ofta som en egenskap hos AT. Även om detta verkligen gäller för musmodellen av AT [26] , kan det hos människor vara mer exakt att karakterisera reproduktiv abnormitet vid sexuell atrofi eller dysgenes som kännetecknas av försenad sexuell utveckling. Eftersom programmerade DDR genereras för att initiera den genetiska rekombinationen som är involverad i spermieproduktionen i ägget och fortplantningsorganen (en process som kallas meios ), kan meiotiska defekter och stopp inträffa i frånvaro av ATM [26] [27] [28] .

Immunsystemdefekter och immunrelaterad cancer

ATM och immunförsvaret

— Källor [29] [30] [31] [32]

B-lymfocyter från stamceller i benmärgen i mogna lymfocyter i periferin omarrangerar speciella segment av deras DNA [V(D)J-rekombinationsprocesser]. Denna process kräver att de producerar DSB:er, som är svåra att korrigera i avsaknad av en ATM [33] [34] [35] [36] . Som ett resultat upplever de flesta personer med AT en minskning av antalet lymfocyter och en viss försämring av deras funktion (såsom nedsatt förmåga att producera antikroppar som svar på vacciner eller infektioner). Dessutom tenderar små bitar av DNA på kromosomerna som är involverade i ovannämnda omarrangemang att rekombineras med andra gener (translokationer), vilket gör celler benägna att utveckla cancer ( lymfom och leukemier ).

Progeriska ändringar

Celler från personer med AT visar genomisk instabilitet , långsam tillväxt och för tidigt åldrande i kultur, förkortade telomerer och en konstant låg nivå av stressrespons [4] [37] . Dessa faktorer kan bidra till progeria (tecken på tidigt åldrande), och hud- och hårförändringar ses ibland hos personer med AT. Till exempel leder DNA- skada och genominstabilitet på grund av differentiering av melanocytstamceller (MSC) till grånande. Således kan ATM vara en "stamness checkpoint" som skyddar mot MSC-differentiering och för tidig grånande av håret [38] .

Telangiectasia

Orsaken till telangiektasi eller vidgade blodkärl i frånvaro av ATM-proteinet är ännu inte känd.

Ökande alfa-fetoprotein (AFP) nivåer

Ungefär 95 % av personer med AT har förhöjda AFP -nivåer i serum efter två år, och uppmätta AFP-nivåer visar en långsam ökning över tid [39] . AFP-nivåerna är mycket höga hos nyfödda och sjunker vanligtvis till vuxna nivåer inom det första året till 18 månader. Orsaken till att personer med AT har förhöjda AFP-nivåer är ännu inte känd.

Neurodegeneration

AT är en av flera DNA-reparationsstörningar som resulterar i neurologiska skador eller degeneration. Kanske är några av de mest förödande symtomen på AT härrör från den gradvisa degenerationen av lillhjärnan , kännetecknad av förlusten av Purkinje-celler och, i mindre utsträckning, granulära celler (finns uteslutande i lillhjärnan) [5] . Orsaken till denna cellförlust är okänd, och det finns många hypoteser baserade på experiment utförda både i cellodling och i en musmodell av AT. Aktuella hypoteser för att förklara AT-relaterad neurodegeneration inkluderar följande:

Dessa hypoteser kan inte utesluta varandra, och mer än en av dessa mekanismer kan inte ligga till grund för neuronal död när ATM är frånvarande eller bristfällig. Dessutom förklarar inte cerebellär skada och förlust av Purkinje-celler och granulära celler alla neurologiska underskott som uppstår hos personer med AT. Effekterna av ATM-brist i andra hjärnregioner utanför lillhjärnan undersöks aktivt.

Exponering för strålning

Personer med AT har en ökad känslighet för joniserande strålning (röntgenstrålar och gammastrålar). Röntgenexponering bör därför begränsas till endast vad som är medicinskt nödvändigt, eftersom joniserande strålning kan skada celler på ett sådant sätt att kroppen inte kan reparera dem. Celler kan vanligtvis hantera andra former av strålning, såsom ultravioletta strålar, så det behövs inga speciella försiktighetsåtgärder från solljus.

Genetik och information om AT-bärare

AT orsakas av mutationer i ATM genen , som isolerades 1995 [3] . ATM är belägen på human kromosom 11 (11q22.3) och består av 69 exoner spridda över 150 kb genomiskt DNA [52] .

AT ärvs på ett autosomalt recessivt sätt. Varje förälder är en bärare, vilket innebär att de har en normal kopia av AT-genen (ATM) och en muterad kopia. AT uppstår om ett barn ärver en muterad AT-gen från varje förälder, så i en familj där båda föräldrarna är bärare finns det en chans på 1 på 4 att barnet som föds till föräldrarna kommer att ha sjukdomen. Prenatal diagnostik (och bäraridentifiering) kan utföras i familjer om fel (mutationer) har identifierats i det drabbade barnets två ATM-gener. Processen att identifiera detta kan vara knepig och, eftersom det tar tid, bör den organiseras innan befruktningen.

Att identifiera mutationer i en obesläktad persons ATM-gen (t.ex. huruvida en make är en AT-bärare) utgör avsevärda svårigheter. Gener har ofta variantstavningar [53] ( polymorfismer ) som inte påverkar funktionen. I en så stor gen som ATM kan vilken stavning som helst förekomma, och läkare kan inte alltid förutsäga om en viss stavning kan orsaka sjukdom. Genetisk rådgivning kan hjälpa familjemedlemmar till en AT-patient att förstå vad som kan eller inte får testas och hur testresultaten ska tolkas.

AT-bärare, såsom föräldrar till en person med AT, har en mutant kopia av ATM-genen och en normal kopia. De är generellt friska, men det finns en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor. Denna slutsats har bekräftats på olika sätt och är föremål för forskning för närvarande. Rutinmässiga uppföljningar (inklusive månatliga självundersökningar av bröstet och rutinmässig åldersrelaterad mammografi) rekommenderas om inte ytterligare tester är indikerade, eftersom personen kan ha andra riskfaktorer (t.ex. en familjehistoria av bröstcancer).

Diagnostik

Diagnosen AT involverar vanligtvis en kombination av neurologiska kliniska tecken (ataxi, försämrad ögonkontroll och postural instabilitet) med telangiektasi, och ibland med en ökning av infektionssjukdomar, och bekräftas av specifika laboratorieavvikelser (ökade AFP-nivåer , ökad kromosomskada). eller död av leukocytceller efter exponering för röntgenstrålar, frånvaron av ATM-proteinet i vita blodkroppar eller en mutation i var och en av individens ATM- gener

En mängd olika laboratorieavvikelser förekommer hos de flesta personer med AT, vilket gör att en preliminär diagnos kan ställas i närvaro av typiska kliniska tecken. Alla anomalier förekommer inte hos alla patienter. Dessa överträdelser inkluderar:

Diagnosen kan bekräftas i laboratoriet genom att bestämma frånvaron eller bristen på ATM-proteinet i odlade blodkroppar [55] [56] , frånvaron eller bristen på ATM-funktion (kinas) eller mutationer i båda kopiorna av ATM-genen. Dessa mer specialiserade tester är inte alltid nödvändiga, men är särskilt användbara om barnets symtom är atypiska.

Differentialdiagnos

Det finns flera andra störningar med liknande symtom eller laboratoriefynd som läkare bör överväga vid diagnos av AT [57] . De tre vanligaste sjukdomarna, ibland förväxlade med AT, är:

Var och en av dessa kan särskiljas från AT på neurologisk undersökning och medicinsk historia.

Cerebral pares (CP) beskriver en icke-progressiv störning av motorisk funktion till följd av missbildningar eller uppkomsten av hjärnskador. RS kan visa sig på många sätt, representera olika typer av hjärnskador; gemensamt för alla former av uppkomsten av tecken och symtom på störningen är hur barnet utvecklas. De milstolpar som uppnåtts och de neurologiska funktioner som utvecklats försämras dock inte vid CP, vilket ofta sker hos barn med AT i slutet av förskoleåldern. De flesta barn med ataxi orsakad av SR går inte i normal ålder, medan de flesta barn med AT börjar gå i normal ålder, även om de ofta "svingar" från början. Ren ataxi är dock en sällsynt manifestation av tidig hjärnskada eller missbildningar och möjligheten av en ockult genetisk hjärnsjukdom bör övervägas och sökas upp hos dem där ataxi är den huvudsakliga manifestationen av RS. Barn med ataxisk CP kommer inte att visa laboratorieavvikelser associerade med AT.

Cogans oculomotoriska apraxi är en sällsynt utvecklingsstörning. Drabbade barn har svårt att flytta sina ögon bara till ett nytt visuellt föremål, så de kommer att vända huvudet längre än målet för att "dra" ögat till ett nytt intressant föremål och sedan vända huvudet bakåt. Denna tendens blir uppenbar mot slutet av spädbarnsåldern och småbarnsåldern och förbättras generellt med tiden. Detta i motsats till de uppenbara okulomotoriska svårigheterna hos barn med AT, som inte är uppenbara i tidig barndom utan utvecklas över tid. Cogans oculomotoriska apraxi är vanligtvis ett isolerat problem, eller kan vara associerat med en större utvecklingsförsening.

Friedreichs ataxi (FA) är den vanligaste genetiska orsaken till ataxi hos barn. Liksom AT är FA en recessiv sjukdom som förekommer i familjer utan historia av funktionsnedsättning. FA orsakas av en mutation i frataxingenen , ofta ett utökat antal GAA-upprepningar av tre nukleotidbaser, i motsats till de vanliga 5-33 upprepningarna av denna trinukleotidsekvens, upp till mer än 65 upprepningar på varje kromosom. Vanligare är att ataxi uppträder mellan 10 och 15 års ålder och skiljer sig från AT i frånvaro av telangiektasi och oculomotorisk apraxi, normal AFP och ofta förekomst av skolios , frånvaro av senreflexer och onormala EKG-egenskaper. Individer med FA verkar ha svårt att stå still, vilket förvärras kraftigt av att stänga ögonen (Rombergs tecken), vilket inte är lika tydligt hos individer med AT – även om individer med AT kan ha stora svårigheter att stå på ett ställe med öppna ögon.

Det finns andra sällsynta sjukdomar som kan förväxlas med AT på grund av liknande kliniska egenskaper, likheter mellan vissa laboratorieegenskaper eller båda. Dessa inkluderar:

Jämförelse av kliniska fynd och laboratoriefynd för sällsynta genetiska störningar som kan förväxlas med AT (se figur 3)

PÅ AOA1 AOA2 ATLD NBS
Gen bankomat APTX SETX MRE11 NBS1
Strålkänslighet DSB SSB Inte DSB DSB
Immunbrist Ja Inte Inte Inte Ja
neurodegeneration Ja Ja Ja Ja Inte
Tidig utveckling av nervsystemet Vanligtvis normalt Vanligt Vanligt Vanligt Mikrocefali och kognitiv funktionsnedsättning
Cancerrisk Ja Inte Neg okänd Ja
Äggviteämne Vanligt Kort Vanligt Vanligt Vanligt
AFP Hög Vanligt Hög Vanligt Vanligt

DSB — dubbelsträngbrottsreparationsdefekt, SSB — enkelsträngsbrottsreparationsdefekt.

Oculomotorisk apraxi ataxi typ 1 (AOA1) är en autosomal recessiv störning som liknar AT när den uppvisar ökande koordinationsproblem och oculomotorisk apraxi, ofta i samma ålder som AT. Det orsakas av en mutation i genen som kodar för proteinet aprataxin . Drabbade individer skiljer sig från de med AT i den tidiga debuten av perifer neuropati, tidig demonstration av svårigheter att initiera blickförskjutningar och frånvaron av okulär telangiektasi , men laboratorieegenskaper är nyckeln i deras skillnader. Individer med AOA1 har normal AFP, normal immunfunktion och har efter 10-15 års ålder låga serumalbuminnivåer . Genetisk analys av aprataxingenen kan bekräfta diagnosen. De har ingen ökad risk för cancer .

Ataxi av oculomotor apraxi typ 2 (AOA2) är en autosomal recessiv störning som också liknar AT genom att manifestera ökande koordinationsproblem och perifer neuropati, men oculomotor apraxi finns hos endast hälften av de drabbade individerna. De utvecklar inte okulär telangiektasi. Laboratorieavvikelser av AOA2, som AT, till skillnad från AOA1, består i förhöjda serumnivåer av AFP, men, till skillnad från AOA1 och AT, i normala markörer för immunfunktion. Genetisk testning av genen senataxin (SETX) kan bekräfta diagnosen. Det finns ingen ökad risk för cancer.

Ataxia telangiectasia-like disorder (ATLD) är en extremt sällsynt sjukdom som orsakas av en mutation i hMre11 -genen som kan övervägas i differentialdiagnosen av AT. Patienter med ATLD är mycket lika AT-patienter när det gäller att visa progressiv cerebellär ataxi, ökad känslighet för joniserande strålning och genomisk instabilitet . De få personer med ATLD som är väl beskrivna skiljer sig från de med AT genom frånvaron av telangiektasi, normala immunglobulinnivåer senare i livet och långsammare progression av symtom. På grund av dess sällsynthet är det ännu inte känt om ATLD medför en ökad risk för cancer. Eftersom Mre11-mutationer som allvarligt försämrar MRE11- proteinet är oförenliga med livet, har personer med ATLD en partiell funktion av Mre11-proteinet, och därför har alla sannolikt sina egna nivåer av sjukdomens svårighetsgrad.

Nijmegen Damage Syndrome (NBS) är en sällsynt genetisk störning som liknar den kromosomala instabiliteten som ses hos personer med AT, men problemen är väldigt olika. Barn med NBS har betydande mikrocefali, framträdande ansiktsutseende, kortväxthet och mild kognitiv försämring, men upplever inte neurologisk försämring över tiden. Liksom individer med AT har barn med NBS ökad känslighet för strålning, en tendens till lymfom och leukemi och vissa laboratoriefynd av nedsatt immunförsvar, men ingen okulär telangiektasi eller förhöjd AFP.

Intressant nog existerar proteinerna som uttrycks av generna hMre11 (defekt i ATLD) och Nbs1 (defekt i NBS) i cellen som ett komplex, tillsammans med ett tredje protein uttryckt av h Rad50 -genen . Detta komplex, känt som MRN-komplexet , spelar en viktig roll i skadereparation och signalering och krävs för ATM- rekrytering till DNA -dubbelsträngsbrottsställen . Mre11 och Nbs1 är också inriktade på ATM -kinasfosforylering . Sålunda kan likheten mellan de tre sjukdomarna delvis förklaras av det faktum att proteinprodukterna från de tre muterade generna i dessa sjukdomar har gemensamma interaktionsvägar i cellen.

Differentiering av dessa störningar kan ofta göras genom att ta hänsyn till kliniska egenskaper och utföra separata laboratorietester. Där distinktionen är oklar kan kliniska laboratorier upptäcka genetiska avvikelser hos ATM, aprataxin och senataxin, och specialiserade centra kan identifiera proteinavvikelser hos potentiellt ansvariga gener som ATM, MRE11, nibrin, TDP1, aprataxin och senataxin, såväl som andra proteiner av betydelse för ATM-egenskaper såsom ATR, DNA-PC och RAD50.

Underhålla

Ataxi och andra neurologiska problem

Det finns ingen känd behandling för att bromsa eller stoppa utvecklingen av neurologiska problem. Behandling av AT är endast symtomatisk och stödjande. Fysisk, arbets- och talterapi och träning kan hjälpa till att bevara funktionen, men kommer inte att bromsa förloppet av neurodegeneration. Terapeutiska övningar bör inte användas till en grad av trötthet och bör inte störa det dagliga livet. Vissa anti-Parkinsoniska och antiepileptika kan vara till hjälp för att hantera symtom men bör förskrivas i samråd med en neurolog.

Immunproblem

Alla individer med AT bör ha minst ett omfattande immunologiskt test som mäter antalet och typen av lymfocyter i blodet (T-lymfocyter och B-lymfocyter), serumimmunoglobulinnivåer (IgG, IgA, IgM och antikroppar) och antikroppssvar mot T-beroende (t.ex. stelkramp, influensa Hemophilus b) och T-oberoende (23-valenta pneumokockpolysackarid) vacciner. För det mesta kommer vilket mönster av immunbrist som ses hos en AT-patient tidigt i livet (före fem års ålder) att vara detsamma under hela personens livstid. Testerna behöver alltså inte upprepas om inte personen har ett ökande infektionsproblem. Immunitetsproblem kan ibland övervinnas med immunisering. Vacciner mot vanliga bakteriella respiratoriska patogener såsom Hemophilus influenza, pneumokocker och influensa ("influensa") virus är kommersiellt tillgängliga och hjälper ofta till att stärka immunsvaret, även hos individer med låga immunglobulinnivåer. Om vacciner inte fungerar och patienten fortsätter att ha infektionsproblem kan gammaglobulinbehandling (IV eller subkutan infusion av antikroppar från friska individer) vara till hjälp. Ett antal personer med AT utvecklar abnormiteter där en eller flera typer av immunglobulin är förhöjda långt över det normala intervallet. I vissa fall kan nivåerna av immunglobuliner ökas så mycket att blodet blir tjockt och förlorar den nödvändiga flytbarheten. Terapi för detta problem måste anpassas till de specifika störningar som hittas och deras svårighetsgrad.

Om känsligheten för infektionssjukdomar hos en enskild patient ökar, är det viktigt att ompröva terapiriktningen vid försämring av immunfunktionerna. Om infektionsproblem uppstår i lungorna bör möjligheten till dysfunktionell sväljning med aspiration i lungorna undersökas (se Symtom: Lungsjukdomar och symtom: Näring, sväljning och matning ovan ).

De flesta med AT har låga nivåer av lymfocyter i blodet. Detta problem verkar vara relativt stabilt med åldern, med endast ett litet antal personer som har ett gradvis minskande antal lymfocyter med åldern. I den allmänna befolkningen är mycket låga lymfocytantal associerade med en ökad risk för infektion. Dessa människor utvecklar komplikationer till levande virusvacciner (mot mässling, påssjuka, röda hund och vattkoppor), kroniska eller svåra virusinfektioner, svampinfektioner i huden och slidan och opportunistiska infektioner (som pneumocystis pneumoni). Även om antalet lymfocyter ofta underskattas hos personer med AT, har de sällan problem med opportunistiska infektioner. (Ett undantag från denna regel är att problem med kroniska eller återkommande vårtor är vanliga). Funktionen och antalet T-lymfocyter bör ses över om en person med AT behandlas med kortikosteroidläkemedel som prednisolon under längre tid än några veckor eller behandlas med cancerkemoterapi. Om antalet lymfocyter är lågt hos personer som tar dessa typer av läkemedel, rekommenderas användning av profylaktisk antibiotika för att förhindra exponering för opportunistiska infektioner.

Om testerna visar på betydande försämring av immunförsvaret får en specialist inom immunbrist eller infektionssjukdomar möjlighet att diskutera olika behandlingsalternativ. Brist på immunglobulin eller antikroppssvar mot vaccinet kan behandlas med gammaglobulin-ersättningsinfusioner, eller kan hanteras med profylaktiska antibiotika och minimera exponeringen för infektion. Om antikroppsfunktionen är normal bör alla rutinmässiga vaccinationer av barn utföras, inklusive levande virusvacciner (mot mässling, påssjuka, röda hund och vattkoppor). Dessutom bör flera "speciella" vacciner (det vill säga inte licensierade för normala friska barn och unga vuxna) användas för att minska risken för att en patient med AT utvecklar lunginfektioner. Patienten och alla familjemedlemmar bör få influensavaccin varje höst. Personer med AT som är yngre än två år bör få tre (3) doser av pneumokockkonjugatvaccinet ( Prevnar ) med två månaders mellanrum. Personer över två år som inte tidigare har vaccinerats med Prevnar ska få två (2) doser Prevnar. Minst 6 månader efter den senaste Prevnar-vaccinationen ska ett barn, minst två år gammalt, ges det 23-valenta pneumokockvaccinet. Immunisering med 23-valent pneumokockvaccin bör upprepas ungefär vart femte år efter den första dosen.

Hos personer med AT som har lågt IgA bör ytterligare tester göras för att avgöra om IgA är lågt eller saknas. Vid frånvarande finns det en något ökad risk för en transfusionsreaktion. "Medical Alert"-armband är inte nödvändiga, men familjen och den behandlande läkaren bör vara medveten om att om den valda operationen kräver en transfusion av röda blodkroppar , måste cellerna tvättas för att minska risken för en allergisk reaktion.

Personer med AT har också en ökad risk att utveckla autoimmuna eller kroniska inflammatoriska sjukdomar. Denna risk är sannolikt en bieffekt av deras immunbrist snarare än en direkt effekt av bristen på ATM-proteinet. De vanligaste exemplen på sådana immunrubbningar i AT inkluderar trombocytopeni (ITP), flera former av artrit och vitiligo .

Lungsjukdom

Återkommande sinus- och lunginfektioner kan leda till utveckling av kronisk lungsjukdom [14] . Sådana infektioner bör behandlas med lämplig antibiotika för att förhindra och begränsa lungskador. Antibiotika bör övervägas när barn och vuxna har långvariga luftvägssymtom (mer än 7 dagar), även efter att ha antydt en virusinfektion. Årliga vaccin mot influensa och pneumokocker bör ges vid behov för att förhindra luftvägssjukdomar från vanliga luftvägspatogener. Antibiotisk behandling bör också övervägas för barn med kroniska hosta som är lösa, de som inte svarar på kraftfulla lungrensningstekniker och barn med mukopurulent sinus eller flytningar från bröstet. En blöt hosta kan också vara förknippad med kronisk aspiration, vilket bör uteslutas genom lämpliga diagnostiska tester, men aspiration och luftvägsinfektioner utesluter inte nödvändigtvis varandra. Hos barn och vuxna med bronkiektasi bör kronisk antibiotikabehandling användas för att bromsa utvecklingen av kronisk lungsjukdom.

Sinuskultur kan vara nödvändig för att vägleda antibiotikabehandling. Detta kan göras med hjälp av en öron-, näs- och halsspecialist (ÖNH). Dessutom kan diagnostisk bronkoskopi behövas hos personer som har pågående lunginflammation , särskilt de som inte svarar eller inte helt svarar på en antibiotikakur.

Utrensning av bronkial sekret är avgörande för god lunghälsa och kan hjälpa till att begränsa skador från akuta och kroniska lunginfektioner. Barn och vuxna med förhöjda luftrörssekretioner kan ha nytta av konventionell bröstterapi med den manuella metoden, capellaapparat eller bröstsjukgymnastikväst. Bröstsjukgymnastik kan hjälpa till att lyfta slem från det nedre bronkialträdet, men tillräcklig hosta krävs för att rensa sekretet. Hos personer med nedsatt lungkapacitet och mild hosta kan användningen av en insufflator-exsufflator (hosthjälpare) vara användbar som underhållsbehandling eller vid akuta luftvägssjukdomar för att hjälpa till att avlägsna bronkial sekret från de övre luftvägarna. En bedömning måste dock först göras av en lungläkare för att korrekt bedöma patientens lämplighet.

Barn och vuxna med kronisk torrhosta, ökat andningsarbete (snabb andningsfrekvens, andnöd vid vila eller aktivitet) och ingen infektion ska utvärderas för interstitiell lungsjukdom eller annan intrapulmonell sjukdom för att förklara luftvägssymtom. Utvärdering av lungläkare och CT bör utföras hos patienter med symtom på interstitiell lungsjukdom eller annan icke-infektiös lungsjukdom. Personer som diagnostiserats med interstitiell lungsjukdom kan dra nytta av systemiska steroider.

Mata, svälja och äta

Muntliga samtal kan hjälpa människor med AT att dricka, tugga och svälja säkrare. Korrektheten av behandlingen för att svälja bör bestämmas efter utvärdering av en expert inom talpatologi. Dietister kan hjälpa till att behandla näringsproblem genom att rekommendera kostförändringar, inklusive högkalorimat eller näringstillskott.

Användning av en sond ( gastrostomi ) rekommenderas i något av följande fall [58] :

Matningssondar kan minska risken för aspiration genom att låta individer undvika vätskor eller livsmedel som är svåra att svälja och ge den nödvändiga mängden kalorier utan stress och förlängd ättid. Gastrostomirör hindrar inte människor från att äta genom munnen. När röret väl är på plats bör det övergripande målet vara att hålla vikten på 10-25 :e percentilen .

Utbildning och socialisering

De flesta barn med AT har svårt i skolan på grund av försenade svarstider på visuella, verbala eller andra signaler, sluddrigt och tyst tal ( dysartri ), försämrad ögonkontroll (okulomotorisk apraxi ) och nedsatt finmotorik. Trots dessa problem går barn med AT ofta i skolan om lämpliga anpassningar kan göras för att tillgodose deras funktionsnedsättning. Beslutet att behöva specialundervisningsklasser eller ytterligare stöd i vanliga klassrum beror till stor del på lokala resurser. Beslut om lämpliga utbildningsinstitutioner bör ses över så ofta som omständigheterna motiverar det. Trots många neurologiska funktionsnedsättningar är de flesta med AT väldigt sociala och drar därför nytta av starka kamratrelationer i skolan. Vissa människor kan fungera ganska bra trots sina fysiska brister, och några av dem är högskoleexamen.

Många av de frågor som kräver särskild uppmärksamhet har ofta mer att göra med hanterbarhet än med intellektuella funktionsnedsättningar. Problem med kontroll av ögonrörelser för personer med AT gör läsningen svår genom att fördröja uppfattningen av textens betydelse och nyans. Förseningar i initiering av tal och brist på ansiktsuttryck leder till uppfattningen att de inte vet svaren på frågor. Ökningen av tillgänglig tid att svara belönas ofta genom att faktiskt slutföra uppgiften. Det är viktigt att inse att intellektuell funktionsnedsättning inte är en vanlig del av den kliniska bilden av AT, även om skolprestationer kan vara suboptimala på grund av många läs-, skriv- och talsvårigheter. Barn med AT är mycket ofta medvetna om sin närvaro och tenderar att hålla jämna steg med sina vanliga kamrater och lärare. Att leva med ataxi kan vara ansträngande. Den ökade ansträngningen som krävs för att bibehålla utseendet och den ökade energin som läggs på onormala extrarörelser bidrar alla till fysisk och mental trötthet. Som ett resultat, för vissa, ger en förkortning av skoldagen verkliga fördelar.

Allmänna rekommendationer :

Kliniker och support

USA, Storbritannien, Australien, Israel, Nederländerna, Tyskland, Polen, Norge och Japan har specialiserade kliniker för patienter med AT. Dessa kliniker är hem för multidisciplinära medicinska team, inklusive neurologer , lungläkare , immunologer och läkare, som kan hantera de många manifestationerna av denna sjukdom.

Epidemiologi

Människor av alla raser och etniska grupper är lika drabbade. Incidensen över hela världen beräknas vara mellan 1 på 40 000 och 1 på 100 000 personer [4] [59] .

Förutsägelser

Den förväntade livslängden för personer med AT varierar mycket. Genomsnittet är cirka 25 år gammalt, men fortsätter att förbättras med framsteg inom vården. De två vanligaste dödsorsakerna är kronisk lungsjukdom (cirka en tredjedel av fallen) och cancer (cirka en tredjedel av fallen).

Forskningsriktningar

En öppen klinisk fas II-studie som undersökte användningen av röda blodkroppar ( erytrocyter ) laddade med dexametasonnatriumfosfat fann att det förbättrade symtomhanteringen och verkade tolereras väl [60] . Denna procedur använder ett unikt läkemedelstillförselsystem som använder patientens egna röda blodkroppar som läkemedelstillförselmedel [61] . Med tanke på andra immunologiska brister hos individer med AT krävs ytterligare utvärdering av den terapeutiska potentialen hos steroider , särskilt med hänsyn till varaktigheten av eventuella fördelar och dess långsiktiga säkerhet.

Anteckningar

  1. ↑ Monarch Disease Ontology release 2018-06-29sonu - 2018-06-29 - 2018.
  2. ↑ Boder, E. Ataxia-telangiectasia: en översikt. (neopr.)  // Kroc Foundation-serien. - 1985. - T. 19 . - S. 1-63 . — PMID 2415689 .
  3. ↑ 1 2 3 Savitsky, K; Bar-Shira, A., Gilad, S., Rotman, G., Ziv, Y., Vanagaite, L., Tagle, DA, Smith, S., Uziel, T., Sfez, S., Ashkenazi, M. , Pecker, I., Frydman, M., Harnik, R., Patanjali, SR, Simmons, A., Clines, GA, Sartiel, A., Gatti, RA, Chessa, L., Sanal, O., Lavin, MF, Jaspers, NG, Taylor, AM, Arlett, CF, Miki, T., Weissman, SM, Lovett, M., Collins, FS, Shiloh, Y. En enkel ataxia telangiectasia-gen med en produkt som liknar PI-3-kinas . (engelska)  // Vetenskap: tidskrift. - 1995. - 23 juni ( vol. 268 , nr 5218 ). - P. 1749-1753 . - doi : 10.1126/science.7792600 . — PMID 7792600 .
  4. ↑ 1 2 3 Shiloh, Y; Kastan, MB ATM: genomstabilitet, neuronal utveckling och cancerkorsvägar. (engelska)  // Framsteg inom cancerforskning: tidskrift. - 2001. - Vol. 83 . - S. 209-254 . - doi : 10.1016/s0065-230x(01)83007-4 . — PMID 11665719 .
  5. ↑ 1 2 Crawford, TO Ataxia telangiectasia. (neopr.)  // Seminarier i pediatrisk neurologi. - 1998. - December ( vol. 5 , nr 4 ). - S. 287-294 . - doi : 10.1016/s1071-9091(98)80007-7 . — PMID 9874856 .
  6. ↑ Crawford, TO; Mandir, AS, Lefton-Greif, MA, Goodman, SN, Goodman, BK, Sengul, H., Lederman, HM Kvantitativ neurologisk bedömning av ataxi-telangiektasi. (engelska)  // Neurology. — Wolters Kluwer, 2000. - 11 april ( vol. 54 , nr 7 ). - P. 1505-1509 . - doi : 10.1212/wnl.54.7.1505 . — PMID 10751267 .
  7. ↑ 1 2 Tydligen syftar detta på bindhinnan , den innehåller blodkärl. (ca översättare)
  8. ↑ Cabana, MD; Crawford, TO; Winkelstein, JA; Christensen, JR; Lederman, HM Konsekvenser av den försenade diagnosen ataxi-telangiektasi. (engelska)  // Pediatrics : journal. — American Academy of Pediatrics, 1998. — Juli ( vol. 102 , nr 1 Pt 1 ). - S. 98-100 . - doi : 10.1542/peds.102.1.98 . — PMID 9651420 .
  9. ↑ Nowak-Wegrzyn, A; Crawford, TO; Winkelstein, JA; Carson, K.A.; Lederman, HM Immunbrist och infektioner vid ataxi-telangiektasi  // The  Journal of Pediatrics : journal. - 2004. - April ( vol. 144 , nr 4 ). - s. 505-511 . - doi : 10.1016/j.jpeds.2003.12.046 . — PMID 15069401 .
  10. ↑ Reiman, A; Srinivasan, V., Barone, G., Last, JI, Wootton, LL, Davies, EG, Verhagen, MM, Willemsen, MA, Weemaes, CM, Byrd, PJ, Izatt, L., Easton, DF, Thompson, DJ Taylor, A.M. Lymfoida tumörer och bröstcancer vid ataxi telangiectasia; betydande skyddande effekt av kvarvarande ATM-kinasaktivitet mot barndomstumörer. (engelska)  // British Journal of Cancer : journal. - 2011. - 9 augusti ( vol. 105 , nr 4 ). - s. 586-591 . - doi : 10.1038/bjc.2011.266 . — PMID 21792198 .
  11. ↑ Thompson, D; Duedal, S; Kirner, J; McGuffog, L; Sist, J; Reiman, A; Byrd, P; Taylor, M; Easton, D.F. Cancerrisker och dödlighet hos heterozygota ATM-mutationsbärare. (engelska)  // Journal of the National Cancer Institute : journal. - 2005. - 1 juni ( vol. 97 , nr 11 ). - s. 813-822 . - doi : 10.1093/jnci/dji141 . — PMID 15928302 .
  12. ↑ Renwick, A; Thompson, D., Seal, S., Kelly, P., Chagtai, T., Ahmed, M., North, B., Jayatilake, H., Barfoot, R., Spanova, K., McGuffog, L., Evans, DG, Eccles, D., Breast Cancer Suceptibility Collaboration, (Storbritannien), Easton, DF, Stratton, MR, Rahman, N. ATM-mutationer som orsakar ataxi-telangiectasia är känslighetsalleler för bröstcancer. (engelska)  // Nature Genetics  : tidskrift. - 2006. - Augusti ( vol. 38 , nr 8 ). - s. 873-875 . - doi : 10.1038/ng1837 . — PMID 16832357 .
  13. ↑ Paller, AS; Massey, RB, Curtis, MA, Pelachyk, JM, Dombrowski, HC, Leickly, FE, Swift, M. Kutan granulomatösa lesioner hos patienter med ataxi-telangiectasia. (engelska)  // The Journal of Pediatrics : journal. - 1991. - December ( vol. 119 , nr 6 ). - P. 917-922 . - doi : 10.1016/s0022-3476(05)83043-4 . — PMID 1960607 .
  14. ↑ 1 2 McGrath-Morrow, SA; Gower, WA, Rothblum-Oviatt, C., Brody, AS, Langston, C., Fan, LL, Lefton-Greif, MA, Crawford, TO, Troche, M., Sandlund, JT, Auwaerter, PG, Easley, B ., Loughlin, GM, Carroll, JL, Lederman, HM Utvärdering och hantering av lungsjukdom vid ataxi-telangiectasia. (engelska)  // Pediatric pulmonology: journal. - 2010. - September ( vol. 45 , nr 9 ). - P. 847-859 . - doi : 10.1002/ppul.21277 . — PMID 20583220 .
  15. ↑ Lefton-Greif, MA; Crawford, TO, Winkelstein, JA, Loughlin, GM, Koerner, CB, Zahurak, M., Lederman, HM Orofaryngeal dysfagi och aspiration hos patienter med ataxi-telangiectasia. (engelska)  // The Journal of Pediatrics : journal. - 2000. - Februari ( vol. 136 , nr 2 ). - S. 225-231 . - doi : 10.1016/s0022-3476(00)70106-5 . — PMID 10657830 .
  16. ↑ Farr, A.K.; Shalev, B; Crawford, TO; Lederman, HM; Winkelstein, JA; Repka, MX Okulära manifestationer av ataxi-telangiektasi. (engelska)  // American Journal of Ophthalmology. - 2002. - December ( vol. 134 , nr 6 ). - s. 891-896 . - doi : 10.1016/s0002-9394(02)01796-8 . — PMID 12470759 .
  17. ↑ 12 Derheimer , F.A.; Kastan, MB Flera roller för ATM vid övervakning och upprätthållande av DNA-integritet. (engelska)  // FEBS Letters : journal. - 2010. - 10 september ( vol. 584 , nr 17 ). - P. 3675-3681 . - doi : 10.1016/j.febslet.2010.05.031 . — PMID 20580718 .
  18. ↑ 1 2 Kurz, EU; Lees-Miller, SP DNA-skada-inducerad aktivering av ATM och ATM-beroende signalvägar. (engelska)  // DNA reparation: journal. — Vol. 3 , nr. 8-9 . - P. 889-900 . - doi : 10.1016/j.dnarep.2004.03.029 . — PMID 15279774 .
  19. ↑ 12 Dar , I; Biton, S; Shiloh, Y; Barzilai, A. Analys av ataxi telangiectasia muterad-medierad DNA-skada respons i murina cerebellära neuroner. (engelska)  // The Journal of neuroscience: den officiella tidningen för Society for Neuroscience: tidskrift. - 2006. - 19 juli ( vol. 26 , nr 29 ). - P. 7767-7774 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.2055-06.2006 . — PMID 16855104 .
  20. ↑ Gorodetsky, E; Calkins, S; Ahn, J; Brooks, PJ ATM, Mre11/Rad50/Nbs1-komplexet och topoisomeras I är koncentrerade i kärnan av Purkinje-neuroner i den unga mänskliga hjärnan. (engelska)  // DNA reparation: journal. - 2007. - November ( vol. 6 , nr 11 ). - P. 1698-1707 . - doi : 10.1016/j.dnarep.2007.06.011 . — PMID 17706468 .
  21. ↑ Valentin-Vega, YA; Maclean, KH, Tait-Mulder, J., Milasta, S., Steeves, M., Dorsey, FC, Cleveland, JL, Green, DR, Kastan, MB Mitokondriell dysfunktion vid ataxi-telangiektasi. (engelska)  // Blood. — American Society of Hematology, 2012. - 9 februari ( vol. 119 , nr 6 ). - P. 1490-1500 . - doi : 10.1182/blood-2011-08-373639 . — PMID 22144182 .
  22. ↑ Guo, Z; Kozlov, S; Lavin, M.F.; Person, M.D.; Paull, TT ATM-aktivering genom oxidativ stress. (engelska)  // Vetenskap. - 2010. - 22 oktober ( vol. 330 , nr 6003 ). - s. 517-521 . - doi : 10.1126/science.1192912 . — PMID 20966255 .
  23. ↑ Bakkenist, CJ; Kastan, MB DNA-skada aktiverar ATM genom intermolekylär autofosforylering och dimerdissociation. (engelska)  // Natur: journal. - 2003. - 30 januari ( vol. 421 , nr 6922 ). - S. 499-506 . - doi : 10.1038/nature01368 . — PMID 12556884 .
  24. ↑ Kanu, N; Behrens, A. ATMINistrerande ATM-signalering: reglering av ATM av ATMIN. (engelska)  // Cell cycle (Georgetown, Tex.): journal. - 2008. - 15 november ( vol. 7 , nr 22 ). - P. 3483-3486 . - doi : 10.4161/cc.7.22.7044 . — PMID 19001856 .
  25. ↑ Shiloh, Y. ATM och relaterade proteinkinaser: skydd av genomintegritet. (engelska)  // Naturrecensioner Cancer . - 2003. - Mars ( vol. 3 , nr 3 ). - S. 155-168 . doi : 10.1038 / nrc1011 . — PMID 12612651 .
  26. ↑ 1 2 Barlow, C; Hirotsune, S., Paylor, R., Liyanage, M., Eckhaus, M., Collins, F., Shiloh, Y., Crawley, JN, Ried, T., Tagle, D., Wynshaw-Boris, A. Atm-brist möss: ett paradigm av ataxi telangiectasia. (engelska)  // Cell . - Cell Press , 1996. - 12 juli ( vol. 86 , nr 1 ). - S. 159-171 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)80086-0 . — PMID 8689683 .
  27. ↑ Plug, A.W.; Peters, AH, Xu, Y., Keegan, KS, Hoekstra, MF, Baltimore, D., de Boer, P., Ashley, T. ATM och RPA i meiotisk kromosomsynapsis och rekombination. (engelska)  // Nature Genetics  : tidskrift. - 1997. - December ( vol. 17 , nr 4 ). - s. 457-461 . - doi : 10.1038/ng1297-457 . — PMID 9398850 .
  28. ↑ Barchi, M; Roig, I., Di Giacomo, M., de Rooij, DG, Keeney, S., Jasin, M. ATM främjar den obligatoriska XY-korsningen och både korsningskontroll och kromosomaxelintegritet på autosomer. (engelska)  // PLOS Genetics : journal. - 2008. - 23 maj ( vol. 4 , nr 5 ). — P.e1000076 . - doi : 10.1371/journal.pgen.1000076 . — PMID 18497861 . publikation med öppen tillgång
  29. ↑ Lumsden, JM; McCarty, T., Petiniot, LK, Shen, R., Barlow, C., Wynn, TA, Morse HC, 3rd, Gearhart, PJ, Wynshaw-Boris, A., Max, EE, Hodes, RJ Rekombination av immunglobulinklassomkopplare är nedsatt hos möss med Atm-brist. (engelska)  // Journal of Experimental Medicine : journal. — Rockefeller University Press, 2004. - 1 november ( vol. 200 , nr 9 ). - P. 1111-1121 . - doi : 10.1084/jem.20041074 . — PMID 15504820 .
  30. ↑ Franco, S; Alt, FW; Manis, JP Banor som undertrycker programmerade DNA-avbrott från att utvecklas till kromosomavbrott och translokationer. (engelska)  // DNA reparation: journal. - 2006. - 8 september ( vol. 5 , nr 9-10 ). - P. 1030-1041 . - doi : 10.1016/j.dnarep.2006.05.024 . — PMID 16934538 .
  31. ↑ Callen, E; Jankovic, M., Wong, N., Zha, S., Chen, HT, Difilippantonio, S., Di Virgilio, M., Heidkamp, ​​G., Alt, FW, Nussenzweig, A., Nussenzweig, M. Viktig roll för DNA-PKcs i DNA dubbelsträngsbrottsreparation och apoptos i ATM-defekta lymfocyter. (engelska)  // Molecular Cell : journal. - 2009. - 15 maj ( vol. 34 , nr 3 ). - s. 285-297 . - doi : 10.1016/j.molcel.2009.04.025 . — PMID 19450527 .
  32. ↑ Bagley, J; Singh, G; Iacomini, J. Reglering av oxidativ stressrespons genom muterad ataxi-telangiectasia krävs för T-cellsproliferation. (engelska)  // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950): tidskrift. - 2007. - 15 april ( vol. 178 , nr 8 ). - P. 4757-4763 . - doi : 10.4049/jimmunol.178.8.4757 . — PMID 17404255 .
  33. ↑ Bredemeyer, AL; Sharma, GG, Huang, CY, Helmink, BA, Walker, LM, Khor, KC, Nuskey, B., Sullivan, KE, Pandita, TK, Bassing, CH, Sleckman, BP ATM stabiliserar DNA-dubbelsträngbrottskomplex under V(D)J-rekombination. (engelska)  // Natur: journal. - 2006. - 27 juli ( vol. 442 , nr 7101 ). - S. 466-470 . - doi : 10.1038/nature04866 . — PMID 16799570 .
  34. ↑ Bredemeyer, AL; Huang, C.Y.; Walker, L.M.; Bassing, CH; Sleckman, BP Avvikande V(D)J-rekombination i ataxia telangiectasia muterade-deficienta lymfocyter är beroende av icke-homologa DNA-ändar. (engelska)  // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950): tidskrift. - 2008. - 15 augusti ( vol. 181 , nr 4 ). - P. 2620-2625 . - doi : 10.4049/jimmunol.181.4.2620 . — PMID 18684952 .
  35. ↑ Bredemeyer, AL; Helmink, BA, Innes, CL, Calderon, B., McGinnis, LM, Mahowald, GK, Gapud, EJ, Walker, LM, Collins, JB, Weaver, BK, Mandik-Nayak, L., Schreiber, RD, Allen, PM, May, MJ, Paules, RS, Bassing, CH, Sleckman, BP DNA-dubbelsträngsbrott aktiverar ett multifunktionellt genetiskt program för att utveckla lymfocyter. (engelska)  // Natur: journal. - 2008. - 11 december ( vol. 456 , nr 7223 ). - s. 819-823 . - doi : 10.1038/nature07392 . — PMID 18849970 .
  36. ↑ Callen, E; Jankovic, M., Difilippantonio, S., Daniel, JA, Chen, HT, Celeste, A., Pellegrini, M., McBride, K., Wangsa, D., Bredemeyer, AL, Sleckman, BP, Ried, T. , Nussenzweig, M., Nussenzweig, A. ATM förhindrar ihållande och utbredning av kromosombrott i lymfocyter. (engelska)  // Cell  : journal. - Cell Press , 2007. - 13 juli ( vol. 130 , nr 1 ). - S. 63-75 . - doi : 10.1016/j.cell.2007.06.016 . — PMID 17599403 .
  37. ↑ Shiloh, Y; Tabor, E; Becker, Y. Kolonibildande förmåga hos hudfibroblaster med ataxi-telangiectasia är en indikator på deras tidiga åldrande och ökad efterfrågan på tillväxtfaktorer. (engelska)  // Experimentell cellforskning: tidskrift. - 1982. - Juli ( vol. 140 , nr 1 ). - S. 191-199 . - doi : 10.1016/0014-4827(82)90169-0 . — PMID 6213420 .
  38. ↑ Inomata, K; Aoto, T., Binh, NT, Okamoto, N., Tanimura, S., Wakayama, T., Iseki, S., Hara, E., Masunaga, T., Shimizu, H., Nishimura, EK Genotoxisk stress upphäver förnyelse av melanocytstamceller genom att utlösa deras differentiering. (engelska)  // Cell  : journal. - Cell Press , 2009. - 12 juni ( vol. 137 , nr 6 ). - P. 1088-1099 . - doi : 10.1016/j.cell.2009.03.037 . — PMID 19524511 .
  39. ↑ Stray-Pedersen, A; Borresen-Dale, AL, Paus, E., Lindman, CR, Burgers, T., Abrahamsen, TG Alfafetoprotein ökar med åldern vid ataxi-telangiektasi. (engelska)  // European journal of pediatric neurology: EJPN: officiell tidskrift för European Pediatric Neurology Society: tidskrift. - 2007. - November ( vol. 11 , nr 6 ). - s. 375-380 . - doi : 10.1016/j.ejpn.2007.04.001 . — PMID 17540590 .
  40. ↑ Biton, S; Dar, jag; Mittelman, L; Pereg, Y; Barzilai, A; Shiloh, Y. Nuclear ataxi-telangiectasia mutated (ATM) förmedlar det cellulära svaret på DNA-dubbelsträngsbrott i mänskliga neuronliknande celler. (engelska)  // Journal of Biological Chemistry  : tidskrift. - 2006. - 23 juni ( vol. 281 , nr 25 ). - P. 17482-17491 . - doi : 10.1074/jbc.M601895200 . — PMID 16627474 .
  41. ↑ Herzog, KH; Chong, MJ; Kapsetaki, M; Morgan, JI; McKinnon, PJ Krav på Atm vid joniserande strålningsinducerad celldöd i det utvecklande centrala nervsystemet. (engelska)  // Vetenskap: tidskrift. - 1998. - 15 maj ( vol. 280 , nr 5366 ). - P. 1089-1091 . - doi : 10.1126/science.280.5366.1089 . — PMID 9582124 .
  42. ↑ Lee, Y; Chong, MJ; McKinnon, PJ Ataxia telangiectasia muterad beroende apoptos efter genotoxisk stress i det utvecklande nervsystemet bestäms av cellulär differentieringsstatus. (engelska)  // The Journal of neuroscience: den officiella tidningen för Society for Neuroscience: tidskrift. - 2001. - 1 september ( vol. 21 , nr 17 ). - P. 6687-6693 . — PMID 11517258 .
  43. ↑ Sordet, O; Redon, CE, Guirouilh-Barbat, J., Smith, S., Solier, S., Douarre, C., Conti, C., Nakamura, AJ, Das, BB, Nicolas, E., Kohn, KW, Bonner, WM, Pommier, Y. Ataxia telangiectasia muterad aktivering genom transkriptions- och topoisomeras I-inducerade DNA-dubbelsträngsbrott. (eng.)  // EMBO Reports : journal. - 2009. - Augusti ( vol. 10 , nr 8 ). - s. 887-893 . - doi : 10.1038/embor.2009.97 . — PMID 19557000 .
  44. ↑ Das, B.B.; Anthony, S; Gupta, S; Dexheimer, T.S.; Redon, CE; Garfield, S; Shiloh, Y; Pommier, Y. Optimal funktion av DNA-reparationsenzymet TDP1 kräver dess fosforylering med ATM och/eller DNA-PK. (engelska)  // The EMBO Journal : journal. - 2009. - 2 december ( vol. 28 , nr 23 ). - P. 3667-3680 . - doi : 10.1038/emboj.2009.302 . — PMID 19851285 .
  45. ↑ Iourov, IY; Vorsanova, S.G.; Liehr, T; Kolotii, AD; Yurov, YB Ökad kromosomstörning stör plötsligt neurala genomets integritet och förmedlar cerebellär degeneration i ataxi-telangiectasia hjärnan. (engelska)  // Human Molecular Genetics : journal. - Oxford University Press , 2009. - 15 juli ( vol. 18 , nr 14 ). - P. 2656-2669 . doi : 10.1093 / hmg/ddp207 . — PMID 19414482 .
  46. ↑ Barzilai, A; Biton, S; Shiloh, Y. Rollen av DNA-skadesvaret i neuronal utveckling, organisation och underhåll. (engelska)  // DNA reparation: journal. - 2008. - 1 juli ( vol. 7 , nr 7 ). - P. 1010-1027 . - doi : 10.1016/j.dnarep.2008.03.005 . — PMID 18458000 .
  47. ↑ Biton, S; Barzilai, A; Shiloh, Y. Den neurologiska fenotypen av ataxi-telangiectasia: att lösa ett ihållande pussel. (engelska)  // DNA reparation: journal. - 2008. - 1 juli ( vol. 7 , nr 7 ). - P. 1028-1038 . - doi : 10.1016/j.dnarep.2008.03.006 . — PMID 18456574 .
  48. ↑ Yang, Y; Herrup, K. Förlust av neuronal cellcykelkontroll i ataxi-telangiectasia: en enhetlig sjukdomsmekanism. (neopr.)  // The Journal of neuroscience: den officiella tidningen för Society for Neuroscience. - 2005. - 9 mars ( vol. 25 , nr 10 ). - S. 2522-2529 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.4946-04.2005 . — PMID 15758161 .
  49. ↑ Li, J; Han, YR; Plummer, M.R.; Herrup, K. Cytoplasmatisk ATM i neuroner modulerar synaptisk funktion. (engelska)  // Aktuell biologi: CB : journal. - 2009. - 29 december ( vol. 19 , nr 24 ). - P. 2091-2096 . - doi : 10.1016/j.cub.2009.10.039 . — PMID 19962314 .
  50. ↑ Nukleära ansamlingar av HDAC4 i ATM-brist främjar neurodegeneration vid ataxi telangiectasia. (engelska)  // Nature Medicine  : journal. - 2012. - Maj ( vol. 18 , nr 5 ). - s. 783-790 . - doi : 10.1038/nm.2709 . — PMID 22466704 .
  51. ↑ ATM och det neuronala genomets epigenetik. (neopr.)  // Mech Aging Dev. - 2013. - Oktober ( vol. 134 , nr 10 ). - S. 434-439 . - doi : 10.1016/j.mad.2013.05.005 . — PMID 23707635 .
  52. ↑ Gatti, RA; Berkel I., Boder E., Braedt G., Charmley P., Concannon P., Ersoy F., Foroud T., Jaspers NG, Lange K., et al. Lokalisering av en ataxi-telangiectasia-gen till kromosom 11q22-23  (engelska)  // Nature. - 1988. - Vol. 336 , nr. 6199 . - s. 577-580 . - doi : 10.1038/336577a0 . — PMID 3200306 .
  53. ↑ I textvarianten stavningar  - här menas tydligen "transkriptionsalternativ"; det är ett resultat av ett olyckligt val av engelska synonymer istället för en term, tydligen (ca översättare)
  54. ↑ Sun, X; Becker-Catania, SG, Chun, HH, Hwang, MJ, Huo, Y., Wang, Z., Mitui, M., Sanal, O., Chessa, L., Crandall, B., Gatti, RA Tidig diagnos av ataxi-telangiektasi med radiosensitivitetstestning. (engelska)  // The Journal of Pediatrics : journal. - 2002. - Juni ( vol. 140 , nr 6 ). - s. 724-731 . - doi : 10.1067/mpd.2002.123879 . — PMID 12072877 .
  55. ↑ Chun, HH; Sun, X; Nahas, SA; Teraoka, S; Lai, CH; Concannon, P; Gatti, RA Förbättrad diagnostisk testning för ataxi-telangiektasi genom immunblotting av nukleära lysat för uttryck av ATM-protein. (engelska)  // Molecular Genetics and Metabolism : journal. - 2003. - December ( vol. 80 , nr 4 ). - s. 437-443 . - doi : 10.1016/j.ymgme.2003.09.008 . — PMID 14654357 .
  56. ^ Taylor, A.M.; Byrd, PJ Molecular patology of ataxia telangiectasia. (engelska)  // Journal of Clinical Pathology. - 2005. - Oktober ( vol. 58 , nr 10 ). - P. 1009-1015 . - doi : 10.1136/jcp.2005.026062 . — PMID 16189143 .
  57. ↑ Anheim, M; Tranchant, C; Koenig, M. De autosomala recessiva cerebellära ataxierna. (engelska)  // The New England Journal of Medicine . - 2012. - 16 februari ( vol. 366 , nr 7 ). - s. 636-646 . - doi : 10.1056/NEJMra1006610 . — PMID 22335741 .
  58. ↑ Lefton-Greif, MA; Crawford, TO; McGrath-Morrow, S; Carson, K.A.; Lederman, HM Säkerhet och vårdgivares tillfredsställelse med gastrostomi hos patienter med Ataxia Telangiectasia. (engelska)  // Orphanet Journal of Rare Diseases : journal. - 2011. - 15 maj ( vol. 6 ). — S. 23 . - doi : 10.1186/1750-1172-6-23 . — PMID 21569628 .
  59. ↑ Swift, M; Morrell, D; Cromartie, E; Chamberlin, A.R.; Skolnick, MH; Bishop, D.T. Incidensen och genfrekvensen av ataxi-telangiektasi i USA. (engelska)  // American Journal of Human Genetics : journal. - 1986. - November ( vol. 39 , nr 5 ). - s. 573-583 . — PMID 3788973 .
  60. ↑ Chessa, L; Leuzzi, V; Plebani, A; Soresina, A; Micheli, R; D'Agnano, D; Venturi, T; Molinaro, A; Fazzi, E; Marini, M; Ferremi Leali, P; Quinti, I; Cavaliere, FM; Girelli, G; Pietrogrande, M.C.; Finocchi, A; Tabolli, S; Abeni, D; Magnani, M. Intra-erytrocytinfusion av dexametason minskar neurologiska symtom hos patienter med ataxi-teleangiectasia: resultat av en fas 2-studie. (engelska)  // Orphanet Journal of Rare Diseases : journal. - 2014. - 9 januari ( vol. 9 , nr 1 ). — S. 5 . - doi : 10.1186/1750-1172-9-5 . — PMID 24405665 .
  61. ↑ Yousefpour, P; Chilkoti, A. Co-optering biologi för att leverera droger. (engelska)  // Bioteknik och bioteknik. - 2014. - September ( vol. 111 , nr 9 ). - P. 1699-1716 . - doi : 10.1002/bit.25307 . — PMID 24916780 .

Länkar