Huntingtons sjukdom | |
---|---|
ICD-11 | 8A01.10 |
ICD-10 | G10 , F 02.2 _ |
MKB-10-KM | G10 |
ICD-9 | 333,4 , 294,1 |
MKB-9-KM | 333.4 [1] [2] |
OMIM | 143100 |
SjukdomarDB | 6060 |
Medline Plus | 000770 |
Maska | D006816 |
Mediafiler på Wikimedia Commons |
Huntingtons sjukdom ( Huntingtons syndrom , Huntingtons chorea , Huntingtons chorea [ 3] ) är en autosomal dominant genetisk sjukdom i nervsystemet, som kännetecknas av ett gradvis debut, vanligtvis vid 30-50 års ålder, och en kombination av progressiv choreisk hyperkinesi och psykiska störningar. Sjukdomen orsakas av multiplikationen av CAG- kodonet i HTT-genen. Denna gen kodar för ett protein på 350 kDa, huntingtin , med en okänd funktion. I vildtypsgenen(ej muterade) olika personer har olika antal CAG-repetitioner, men när antalet repetitioner överstiger 36 utvecklas sjukdom. Den neuromorfologiska bilden kännetecknas av atrofi av striatum och i ett senare skede även av atrofi av hjärnbarken.
Omkring 7 000 människor i USA lider för närvarande av Huntingtons chorea . Förekomsten av sjukdomen bland befolkningen med europeiska rötter är cirka 3–7:100 000 och 1:1 000 000 bland andra raser [4] . Namnet på sjukdomen ges för att hedra de tre generationer av läkare som studerade den i delstaten Connecticut . Speciellt tror man att sjukdomen är uppkallad efter den amerikanske läkaren George Huntington (Huntington), som var den första som gav sin klassiska beskrivning [5] [6] [a] .
HTT - genen , som finns i alla människor, kodar för proteinet huntingtin (Htt). HTT - genen finns på den korta armen av kromosom 4 (4p16.3) [7] . Denna gen innehåller en sektion med en upprepad sekvens av tre kvävehaltiga baser - cytosin - adenin - guanin (det vill säga CAGCAGCAG ...). CAG-tripletten kodar för aminosyran glutamin , så det syntetiserade huntingtinproteinet innehåller en sekvens av glutaminaminosyror som kallas polyglutaminkanalen [8] .
Antalet CAG-tripletter varierar mellan individer och kan ändras med efterföljande generationer. Om det finns fler än 36 av dem syntetiseras en långsträckt polyglutaminkanal och det muterade huntingtinproteinet (mHtt) [9] bildas , vilket har en toxisk effekt på celler och orsakar Huntingtons sjukdom. Som regel beror graden av skada på antalet CAG-repetitioner, förekomsten av cirka 60 % av repetitioner utöver normen orsakar uppkomsten av symtom vid olika åldrar [7] . 36-40 repetitioner leder till en minskad penetrering av formen av denna sjukdom, som visar sig mycket senare och fortskrider långsammare. I vissa fall kan sjukdomsdebuten vara så sent att symtom aldrig upptäcks [10] . Med ett mycket högt upprepningsantal har Huntingtons sjukdom fullständig penetrans och kan uppträda före 20 års ålder, då sjukdomen klassificeras som juvenila, akinetisk-styva eller westfaliska varianter. Det står för cirka 7% av fallen av Huntingtons sjukdom [11] .
Den muterade genen fördes förmodligen till USA 1630 av två bröder som emigrerade från Essex till Boston [12] [13] .
Sjukdomen är ärftlig. Den muterade allelen är dominant, därför, i en familj där en av föräldrarna bär på en sådan mutation, kan var och en av avkomman få den med en sannolikhet på 50%. Arv beror inte på transportörens eller hans barns kön.
Htt-proteinet interagerar med hundratals andra proteiner och utför förmodligen många biologiska funktioner [14] . Verkningsmekanismen för mHtt är inte helt klarlagd, men den är känd för att vara giftig för vissa celltyper, särskilt i hjärnan. I grund och botten påverkas striatum ( striatum ) men i takt med att sjukdomen fortskrider skadas även andra delar av hjärnan avsevärt [9] . Planering och korrigering av rörelser är striatums huvudfunktion, och störningar i detta område framkallar symtom [9] .
Htt produceras i alla däggdjursceller. Dess högsta koncentration är i hjärnan och testiklarna , såväl som i måttliga mängder i levern , hjärtat och lungorna [9] . Funktionen av Htt hos människor är inte klar. Det interagerar med proteiner involverade i transkription , cellsignalering och intracellulär transport [9] [15] . Vissa funktioner av Htt har hittats i experimentella djurmodeller: det spelar en viktig roll i utvecklingen av embryot och är förknippat med embryots död i frånvaro av proteinet [16] . Det fungerar också som ett anti- apoptotiskt medel, förhindrar programmerad celldöd och kontrollerar produktionen av hjärnhärledd neurotrofisk faktor (ett protein som skyddar neuroner och reglerar deras produktion under neurogenes ). Om Htt- uttrycket ökar ökar nervcellernas överlevnad och effekten av mHtt minskar, tvärtom ger en minskning av Htt-uttrycket en bild av en mer typisk förekomst av mHtt [16] . Hos människor leder förstörelsen av en normal gen inte till sjukdom. För närvarande tror man att sjukdomen inte orsakas av otillräcklig bildning av Htt, utan av en ökning av den toxiska effekten av mHtt [9] .
Under påverkan av den bildade mHtt sker många förändringar i cellen, vilket orsakar Huntingtons sjukdom. Förlängning av polyglutaminsekvensen ändrar konformationen av huntingtinproteinet och binder det tätt till andra proteiner [17] . Detta leder till aggregering av huntingtin, med bildandet av de så kallade intracellulära inklusionskropparna [18] . Dessa inneslutningar förhindrar mekaniskt rörelsen av vesiklar som innehåller neurotransmittorer genom cytoskelettet , vilket stör signaleringen i neuroner [18] . Inklusionskroppar finns både i cellkärnorna och i cytoplasman . Vissa experiment har visat att de kan vara giftiga för celler, medan andra har visat att kropparna tvärtom skyddar neuronen från döden genom att ackumulera mutant huntingtin, och det är det icke aggregerade proteinet som är giftigt [19] .
Det finns flera sätt på vilka mHtt orsakar celldöd. Dessa inkluderar: påverkan på chaperoneproteiner ; interaktion med kaspaser som är involverade i apoptos; giftig effekt av glutamin på nervceller ; störning av energiproduktionen i celler och påverkan på genuttryck. Den toxiska effekten av mHtt förstärks avsevärt när den interagerar med proteinet RASD2 (Rhes), som huvudsakligen bildas i striatum . RASD2 inducerar sumolering ( SUMOylation ) av mHtt för att bilda proteinklumpar och disaggregera—cellkulturstudier har visat att klumpar är mindre toxiska än den disaggregerade formen [20] .
Huntingtons sjukdom påverkar specifika delar av hjärnan. De mest anmärkningsvärda tidiga förändringarna involverar ett område av basalganglierna som kallas striatum , som är sammansatt av caudate nucleus och putamen [9] . Andra skadade områden inkluderar substantia nigra , lager 3, 5 och 6 i hjärnbarken , hippocampus , Purkinje-celler i cerebellum , de laterala tuberala kärnorna i hypotalamus och en del av thalamus [7] . Dessa områden får skador i enlighet med sin struktur och de typer av neuroner de innehåller, och minskar i storlek på grund av celldöd [7] . Stellatneuroner i striatum är mest sårbara, särskilt de som skjuter ut mot ytan av globus pallidus , intercalary och stellate neuroner som utskjuter mot mitten av globus pallidus får mindre skada [7] [21] . Huntingtons sjukdom orsakar också en onormal ökning av astrocyter [22] .
De basala ganglierna, den del av hjärnan som är mest framträdande skadad vid Huntingtons sjukdom, spelar en nyckelroll för att kontrollera rörelser och beteende. Deras funktion är inte helt klarlagd, men nuvarande teorier tyder på att de är en del av det kognitiva exekutiva systemet . De basala ganglierna hämmar normalt ett stort antal kretsar som genererar specifika rörelser. För att initiera specifika rörelser skickar cortex signaler till basalganglierna för att släppa hämning. Skador på basalganglierna kan leda till en förlust av hämning eller dess permanenta okontrollerade förändringar, vilket orsakar svårigheter att initiera rörelse eller ofrivillig initiering, eller så kan rörelsen avbrytas innan eller efter att önskat resultat uppnåtts. Ackumulerande skador i detta område leder till de oberäkneliga rörelserna som är karakteristiska för Huntingtons sjukdom [23] .
Symtom på Huntingtons sjukdom kan uppträda i alla åldrar, men oftast uppträder det vid 35-44 år [24] [25] . I de tidiga stadierna sker små förändringar i personlighet, kognitiva förmågor och fysiska färdigheter [24] . Fysiska symtom upptäcks vanligtvis först, eftersom kognitiva och psykiatriska störningar inte är lika uttalade i de tidiga stadierna [24] . Nästan alla patienter med Huntingtons sjukdom slutar med liknande fysiska symtom, men sjukdomsdebut, progression och grad av kognitiv och psykiatrisk funktionsnedsättning skiljer sig åt mellan individer [26] [27] .
För uppkomsten av sjukdomen är chorea mest karakteristiskt - oberäkneliga, okontrollerade rörelser. Chorea kan initialt visa sig som rastlöshet, små ofrivilliga eller ofullständiga rörelser, försämrad koordination och långsammare ryckiga ögonrörelser [24] .
Allra i början uppstår oftast problem på grund av fysiska symtom, som tar sig uttryck i skarpa, plötsliga och okontrollerbara rörelser. I andra fall rör sig patienten tvärtom för långsamt. Det finns kränkningar av samordning av rörelser, tal blir sluddrigt. Gradvis kränks alla funktioner som kräver muskelkontroll: en person börjar grimasera, har problem med att tugga och svälja. På grund av snabba ögonrörelser uppstår sömnstörningar. Vanligtvis går patienten igenom alla stadier av den fysiska störningen, men sjukdomens inverkan på kognitiv funktion är väldigt individuell för alla. Oftast uppstår en störning av abstrakt tänkande, en person slutar att kunna planera sina handlingar, följa reglerna, utvärdera lämpligheten av sina handlingar. Minnesproblem uppstår gradvis, depression och panik, känslomässiga brister, egocentrism , aggression , tvångstankar, problem med att känna igen andra människor, hypersexualitet och en ökning av dåliga vanor som alkoholism eller spel kan förekomma . Det händer att en person som lider av Huntingtons chorea inte förstår om han är mätt eller hungrig. Då måste patienterna mata 3-4 gånger om dagen och inte övermata.
En fysisk undersökning , ibland i kombination med en psykologisk undersökning, kan avgöra sjukdomens omfattning [24] . Medicinsk avbildning ( datortomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRT)) visar endast synlig hjärnatrofi i det avancerade stadiet av sjukdomen. Funktionella neuroavbildningstekniker ( fMRI och positronemissionstomografi (PET)) kan visa förändringar i hjärnaktivitet innan kliniska symtom debuterar [7] .
För genetisk diagnos av Huntingtons sjukdom krävs blodprov, följt av bestämning av antalet CAG-repetitioner i varje HTT- allel [28] . Ett positivt resultat bekräftar inte diagnosen, eftersom den kan erhållas flera år innan de första symtomen debuterar. Ett negativt resultat indikerar dock tydligt att det inte finns någon sannolikhet att utveckla Huntingtons sjukdom [7] .
Embryon som härrör från provrörsbefruktning kan bli föremål för genetisk diagnos av Huntingtons sjukdom med preimplantationsgenetisk diagnos . Med denna metod tas en cell från ett 4-8-cells embryo och testas sedan för en genetisk patologi. Den erhållna informationen kan sedan användas för att välja ett friskt embryo för implantation. Dessutom är prenatal diagnos för ett embryo eller foster i livmodern möjlig [29] .
Cirka 90 % av diagnoserna Huntingtons sjukdom, baserat på upptäckt av typiska symtom och familjehistoria, bekräftas genom genetiska tester. De flesta andra störningar med liknande symtom kallas HD-liknande störningar (HDL ) [30] . Orsakerna till de flesta HDL-sjukdomar är okända. Det är bara känt att vissa av dem uppstår som ett resultat av mutationer i generna PRNP (HDL1), junctophilin 3 (HDL2), den recessivt ärvda HTT -genen (HDL3 - som finns i samma familj och lite studerad) och genen som kodar för TATA-bindande protein (HDL4/SCA17) [30] . Andra sjukdomar med autosomal dominant nedärvning som liknar Huntingtons sjukdom inkluderar dental rubro-pallidoluis atrofi och neuroferritinopati [30] .
Det finns inget botemedel mot Huntingtons sjukdom, men det finns behandlingar som kan lindra en del av symtomen. [31]
Tetrabenazin utvecklades specifikt för att minska svårighetsgraden av symtomen på Huntingtons sjukdom [32] och godkändes 2008 i USA . [33] Antipsykotika och bensodiazepiner hjälper till att minska symtomen på chorea [25] . Amantadin och remacemid är under utredning men har visat positiva resultat. [34] Antiparkinsonläkemedel ordineras för att lindra hypokinesi och muskelstelhet , och valproinsyra ordineras för att lindra myoklonisk hyperkinesi . [35] I Ryssland säljs läkemedlet under handelsnamnet Normokineztin. Sedan 1 januari 2018 har Normokineztin inkluderats i den uppdaterade listan över väsentliga läkemedel .
Selektiva serotoninåterupptagshämmare och mirtazapin används för att eliminera depression , och atypiska antipsykotika ordineras för psykoser och beteendestörningar [36] .
För närvarande pågår aktiv forskning för att utveckla en behandlingsmetod, och potentiella riktningar för behandling av Huntingtons sjukdom undersöks [37] . Till exempel undersökte Teva det immunmodulerande läkemedlet lahinimod , som har en skyddande effekt på det centrala nervsystemet . Studier av läkemedlet nådde fas II, men under den kliniska prövningen lyckades läkemedlet inte nå slutpunkten för effektutvärdering. Emellertid fastställde försökspersonerna att graden av hjärnatrofi minskade under behandling med lahinimod . Baserat på erfarenheterna från den misslyckade studien beslutade företaget att inte studera läkemedlet ytterligare [38] [39] .
Från det ögonblick de första symtomen uppträder är den förväntade livslängden cirka 15-20 år.
Döden beror vanligtvis inte på Huntingtons sjukdom, utan på komplikationer i samband med den, inklusive lunginflammation, hjärtsjukdomar och trauma. Patienter begår ofta självmord .
Från och med november 2021 har 208 kliniska prövningar lanserats över hela världen [40] , 59 av dem är i aktiv status [41] .
Kliniska studier använder en mängd olika behandlingsmetoder.
Orsaken till HD är närvaron av en mutation i en gen som producerar en variant av huntingtinproteinet som är giftigt för celler. En av de mest lovande behandlingarna kommer från idén om att minska produktionen av denna proteinvariant genom användning av genundertryckande teknologier . Studier i musmodeller indikerar att en minskning av nivån av mutantproteinet i nervsystemet förbättrar deras tillstånd [42] . Säkerheten hos vissa metoder för genundertryckning, såsom RNA-interferens eller användning av allelspecifika oligonukleotider (ASOs), har testats i studier i musmodeller, såväl som i makakhjärnor [43] [44] . Allelspecifik suppression har förmågan att minska mängden av båda proteinvarianterna (vilda och mutanta), eller vara specifik endast för mutanten, till exempel genom att bestämma enkelnukleotidpolymorfism mellan två genvarianter [45] . Genomredigeringsteknologier betraktas också som en undertryckningsmekanism, till exempel genom att använda system baserade på CRISPR/Cas9 [46] .
För ASO finns det redan säkra resultat från flera studier. Under 2015 lanserade Ionis Pharmaceuticals och UCL Institute of Neurology en fas 1/2a klinisk prövning av IONIS-HTTRx. Detta skede av studien var att visa både säkerheten vid användning hos människor och för att få den första informationen om effektiviteten. IONIS-HTTRx är utformad för att minska uttrycket av båda kopiorna av genen. Som en metod för att upptäcka en minskning av halten av huntingtinprotein användes en metod för att mäta dess innehåll i cerebrospinalvätskan. Resultaten av denna fas visade att alla deltagare som injicerades med drogen visade en statistiskt signifikant minskning av nivån av huntingin. Fas 3 lanserades 2019 i samarbete med Roche Pharmaceuticals. Läkemedlet döptes vid det här laget om till "tominersen". Men i mars 2021 stoppades studien av tominersen av tillsynsmyndigheter på grund av en suboptimal nytta/risk-balans.
Det finns andra studier som undersöker möjligheten att undertrycka genuttryck. 2021 slutförde Wave Life Sciences kliniska tester av två läkemedel som endast är specifika för den muterade genvarianten. Resultaten av studien av dessa läkemedel var misslyckade, just nu förbereder Wave Life Sciences sig för att börja testa den tredje versionen av läkemedlet. Uniqure tillkännagav sin version av ASO 2019.
Ordböcker och uppslagsverk | ||||
---|---|---|---|---|
|