Neurotrofin-3

Neurotrophin-3 ( eng.  Neurotrophin-3; NT-3 ) är ett protein som kodas hos människor av NTF3-genen. [1] [2]

Detta protein är en neurotrofisk faktor som tillhör NGF- familjen av neurotrofiner (nervtillväxtfaktorer, nervtillväxtfaktorer). Det är en proteintillväxtfaktor som verkar på specifika neuroner i det perifera och centrala nervsystemet ; det säkerställer differentiering och överlevnad av befintliga neuroner och stöder även tillväxt och differentiering av nya neuroner och synapser . NT-3 var den tredje neurotrofiska faktorn som beskrivs efter NGF och BDNF (hjärnhärledd neurotrofisk faktor). [3]

I en utvecklande organism syntetiseras neurotrofiner av en målcell (till exempel en muskelspindel ), diffunderar mot neuronen och binder till receptormolekyler på dess yta, vilket leder till aktiv tillväxt av axonet . Som ett resultat når axonet målcellen och etablerar synaptisk kontakt med den.

Neurotrofin-3 har studerats som en behandling för förstoppning . I en randomiserad , dubbelblind, placebokontrollerad fas II-studie ökade subkutan administrering av neurotrofin-3 tre gånger i veckan signifikant frekvensen av spontana fullständiga tarmrörelser och förstärkte effekten av andra läkemedel för behandling av förstoppning [4] .

Funktioner

Även om den stora majoriteten av neuroner i däggdjurshjärnan bildas före födseln, behåller vissa delar av den vuxna djurhjärnan förmågan att växa nya neuroner från neuronala stamceller . Denna process är känd som neurogenes . Neurotrofiner stimulerar och kontrollerar neurogenes.

NT-3 är unik genom att den har potential att stimulera ett stort antal neuroner, med tanke på dess förmåga att aktivera två neurotrofintyrosinkinasreceptorer ( TrkC och TrkB - se nedan).

Möss födda utan förmåga att syntetisera NT-3 upplevde en brist på proprioceptorer och ett antal mekanoreceptorneuroner . [5] [6]

Verkningsmekanism

NT-3 binder till tre cellytereceptorer som kan svara på denna tillväxtfaktor:

• TrkC (spår C) är helt klart en "fysiologisk" receptor eftersom den binder till NT-3 med högsta affinitet . [7] [8]

• NT-3 kan emellertid binda och signalera genom de relaterade TrkC-receptorerna, TrkB.

• Slutligen kan NT-3 också binda till en andra typ av receptor, annan än Trk, som kallas L NGFR (Low Affinity Nerve Growth Factor Receptor).

Högaffinitetsreceptorer

TrkC är en receptor med tyrosinkinasaktivitet, vilket innebär att den förmedlar verkan av NT-3, vilket gör att vissa tyrosiner fosforyleras på proteiner i cellen och aktiverar celltillväxt.

Som redan nämnts finns det andra Trk-receptorer: TrkA och TrkB. Det har också nämnts att det finns andra neurotrofiska faktorer som strukturellt liknar NT-3:

• NGF (Nerve Growth Factor)
• BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor)
• NT-4 (neurotrofin-4)

Medan TrkB förmedlar BDNF-, NT-4- och NT-3-reaktioner, kan TrkA aktiveras av NGF och TrkC endast av NT-3.

Lågaffinitetsreceptorer

Rollen för en annan NT-3-receptor, LNGFR , är mindre tydlig.

Celler som har både Trk- och LNGFR-receptorer kan visa mer aktivitet på grund av den ökade "mikrokoncentrationen" av neurotrofin.

Det har dock också bevisats att LNGFR kan skicka en signal till cellen att dö av apoptos  , vilket innebär att celler som endast har LNGFR-receptorer i frånvaro av Trk-receptorer kommer att dö snarare än att överleva i närvaro av neurotrofiner.

PDB-bilder

• 1b8k: Human NT-3

• Struktur av BDNF /NT-3 (heterodimer)

• 1nt3: Human NT-3

Källor

1. ↑ Maisonpierre PC, Le Beau MM, Espinosa R 3rd, Ip NY, Belluscio L., de la Monte SM, Squinto S., Furth ME, Yancopoulos GD Neurotrofisk faktor som härrör från hjärnan från människa och råtta och neurotrofin-3: genstrukturer, distributioner , och kromosomala lokaliseringar  (engelska)  // Genomics : journal. - 1991. - Oktober ( vol. 10 , nr 3 ). - s. 558-568 . - doi : 10.1016/0888-7543(91)90436-I . — PMID 1889806 .
2. ↑ Entrez-gen: NTF3-neurotrofin 3 . (obestämd)
3. ↑ Maisonpierre P., Belluscio L., Squinto S., Ip N., Furth M., Lindsay R., Yancopoulos G. Neurotrophin-3: en neurotrofisk faktor relaterad till NGF och BDNF  //  Science : journal. - 1990. - Vol. 247 , nr. 4949 Pt 1 . - P. 1446-1451 . - doi : 10.1126/science.2321006 . — PMID 2321006 .
4. ↑ Parkman H, Rao S, Reynolds J, et al. Neurotrofin-3 förbättrar funktionell förstoppning. Am J Gastroenterol 2003;98:1338-1347
5. ↑ Tessarollo L., Vogel K., Palko M., Reid S., Parada L. Riktad mutation i neurotrofin-3-genen resulterar i förlust av sensoriska muskelneuroner  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1994. - Vol. 91 , nr. 25 . - P. 11844-11848 . - doi : 10.1073/pnas.91.25.11844 . — PMID 7991545 .
6. ↑ Klein R., Silos-Santiago I., Smeyne R., Lira S., Brambilla R., Bryant S., Zhang L., Snider W., Barbacid M. Avbrott i neurotrofin-3-receptorgenen trkC eliminerar muskelmassan afferenter och resulterar i onormala rörelser  (engelska)  // Nature : journal. - 1994. - Vol. 368 , nr. 6468 . - S. 249-251 . - doi : 10.1038/368249a0 . — PMID 8145824 .
7. ↑ Lamballe F., Klein R., Barbacid M. trkC, en ny medlem av trk-familjen av tyrosinproteinkinaser, är en receptor för neurotrofin-3  // Cell  :  journal. - Cell Press , 1991. - Vol. 66 , nr. 5 . - P. 967-979 . - doi : 10.1016/0092-8674(91)90442-2 . — PMID 1653651 .
8. ↑ Tessarollo L., Tsoulfas P., Martin-Zanca D., Gilbert D., Jenkins N., Copeland N., Parada L. trkC, en receptor för neurotrofin-3, är allmänt uttryckt i det utvecklande nervsystemet och i icke -neuronala vävnader  (engelska)  // Utveckling: journal. - 1993. - Vol. 118 , nr. 2 . - s. 463-475 . — PMID 8223273 .