Nukleofosmin

Nucleophosmin ( eng.  Nucleophosmin , även känd som numatrin , NPM1 , NPM , NO38 , nukleolärt fosfoprotein B23 ) är ett nukleolärt protein , hos människor kodas det av NPM1 -genen , lokaliserad på den 5:e kromosomen . Nukleofosmin färdas mellan kärnan och cytoplasman och fungerar som en multifunktionell nukleinsyrachaperon involverad i processer som ribosombiogenes , kromatinremodellering , reglering av mitos , upprätthållande av genomets stabilitet , DNA-reparation och transkription . Brott i arbetet med nukleofosmin kan leda till utvecklingen av maligna neoplasmer och andra sjukdomar; i synnerhet leder mutationer som påverkar dess gen till utvecklingen av akut myeloid leukemi [1] [2] .

Nukleofosmin beskrevs först tillsammans med nukleolin (C23) av Busch och kollegor 1973 [3] .

Struktur

Gen och isoformer

Hos människor är NPM1 -genen lokaliserad på den 5:e kromosomen vid 5q35.1- lokuset och innehåller 12 exoner . Mer än ett dussin pseudogener av denna gen är kända [2] . Humant nukleofosmin (den huvudsakliga isoformen ) består av en enda polypeptidkedja med en längd på 294 aminosyrarester och har en massa på 32 575 dalton [4] . Nukleofosmin är starkt bevarat bland organismer som människor, gnagare , höns och fiskar . Tre isoformer av nukleofosmin är kända: fullängds NPM1.1, NPM1.2 resulterande från alternativ splitsning och NPM1.3. mRNA NPM1.2 och NPM1.1 skiljer sig åt i den 3'-terminala exonen och NPM1.2 är kortare än huvudisoformen (består av 259 aminosyrarester). Lite är känt om funktionerna och uttrycksegenskaperna hos den nyligen beskrivna NPM1.3-isoformen, men det har visat sig att den saknar en intern region i den C-terminala domänen [1] .

Domänorganisation

Nukleofosmin tillhör familjen histonchaperoner av nukleoplasmintyp (NPM-proteiner), som förutom det, ytterligare två proteiner tillhör (NPM2 och NPM3 ). Dessa proteiner finns i däggdjur , fiskar, fåglar , flugor , men inte i bakterier och jästsvampar . Ett kännetecken för NPM-proteiner är närvaron av en konserverad N - terminal oligomeriseringsdomän . Dessa proteiner fungerar som pentamerer och kan sättas samman till decamers när två pentamerer staplas ovanpå varandra för att bilda en sandwichliknande struktur. Man tror att de i denna form kan binda till histoner . Det har visat sig att disulfidbindningar som bildas av cysteinrester inte spelar någon betydande roll vid sammansättningen av pentamerer [1] . Under 2014 visades det också att den N-terminala oligomeriseringsdomänen uppvisar strukturell polymorfism när den övergår mellan olika konformationstillstånd av NPM1: från högordnad pentamer till oordnad monomer . Balansen mellan de monomera och pentamera formerna av NPM1 regleras av dess fosforylering och bindning till andra proteiner . Således skiftar fosforylering jämvikten mot monomerer [5] .

NPM1 innehåller ställen som krävs för oligomerisering, chaperonaktivitet, nukleinsyrabindning och nukleär lokalisering. Funktionen av NPM1 som en chaperone är helt förenlig med den extrema termiska och kemiska stabiliteten hos dess N-terminala domän [6] . De första 15 aminosyrorna utgör den metioninrika regionen , men den funktionella betydelsen av denna region är okänd. Kanske behövs det för att förbättra translationsinitieringen , eftersom metioninkodon ingår i bra Kozak-sekvenser . Även om denna metioninrika region inte är en nödvändig del av den hydrofoba kärnan av proteinet, kan den påverka dess konformation. NPM1 innehåller tre regioner berikade med negativt laddade (sura) aminosyrarester (A1, A2 och A3). Möjligen spelar de sura platserna en roll för att neutralisera laddningen av proteinet. Kärna NPM1 som enbart innehåller A1 kan svagt binda till histonerna H3 och H4 , men bindning till histonerna H2A och H2B kräver sura platser A2 och A3 (deras negativa laddning efterliknar den negativa laddningen av sockerfosfat ryggraden i DNA och RNA ). Den C-terminala domänen av NPM1 innehåller grupper av positivt laddade (basiska) aminosyror följt av en region berikad på aminosyror med aromatiska radikaler. Denna plats är involverad i nukleinsyrabindning, ATP -bindning , histonöverföring, har ribonukleasaktivitet och innehåller den nukleolära lokaliseringssignalen (NoLS) [1] . Dessutom kan den C-terminala domänen av nukleofosmin specifikt känna igen G-quadruplexes i DNA [7] [8] .

2015 visades det att H2 α-helixen (resterna 264-277) från den C-terminala domänen av nukleofosmin kan bilda toxiska amyloidliknande aggregat med en fibrillär β-skiktad struktur under fysiologiska förhållanden [9] .

Figuren nedan visar strukturen för NPM1.

Post-translational modifieringar

Nukleofosmin genomgår post-translationella modifieringar såsom fosforylering, acetylering , ubiquitination och sumoylering . NPM1 anses vara ett nukleolärt fosfoprotein och kan fosforyleras av flera kinaser  såsom kaseinkinas 2 (CKII), pololiknande kinas 2 (Plk2), CDK1 och cyklin E / CDK2-komplexet . Fosforylering av nukleofosmin påverkar dess aktivitet, oligomerisering, förmåga att röra sig inom kärnan och cellen som helhet, såväl som lokalisering i cellen; i synnerhet kan fosforylering öka dess affinitet för ribosomkomponenter och därmed påverka ribosombiogenes. Således fosforylerar CKII NPM1 vid rest S 125, som är belägen i en av de sura regionerna. Denna plats krävs för att NPM1 ska fungera som en chaperon, och fosforylering vid S125 orsakar dissociation av substratet från NPM1 [10] . Fosforylering vid denna rest minskar dessutom förmågan hos NPM1 till intracellulära och intranukleära rörelser. Fosforylering av kaseinkinas II ökar NPM1-bindningen till de nukleära lokaliseringssignalerna (NLS) av SV40-virusets stora T-antigen och HIV Rev -proteinet . De exakta platserna för NPM1-sumoylering har inte tydligt identifierats, men NPM1-sumoylering kan påverka dess lokalisering och stabilitet. SENP3 kan ta bort SUMO "etiketten" från NPM1. Ubiquitin "taggar" från NPM1 tas bort av USP36 enzymet , vilket stabiliserar NPM1, medan frånvaron av USP36 leder till defekter i ribosombiogenes. Intressant nog kan NPM1 själv leverera USP36 till kärnan genom direkt bindning [1] . Acetylering av NPM1 med p300 har en dubbel effekt: den stimulerar rörelsen av NPM1 från kärnan till nukleoplasman och krävs dessutom för stimulering av RNA-polymeras II- beroende transkription av NPM1. Vid HIV-infektion orsakad av HIV-1 ökar nivån av NPM1-acetylering [11] .

Intracellulär lokalisering

NPM1 pendlar mellan kärnan och cytoplasman och innehåller signaler för både kärnimport (NLS) och kärnexport (NES). Rörelsen av NPM1 mellan kärnan och cytoplasman är nödvändig för genomförandet av några av dess funktioner, i synnerhet för exporten av det ribosomala proteinet L5 från kärnan och kontroll av centrosomduplicering . NPM1 kan leverera små kärnproteiner till kärnan. I synnerhet kan det binda till de virala och nukleolära proteinerna Rev, Rex, Tat och p120 och främja deras lokalisering i nukleolus. I kärnan finns NPM1 huvudsakligen i kärnan, även om en del av det finns i nukleoplasman. Under mitos finns det i resterna av kärnan i det perikromosomala lagret och i regionen av den mitotiska spindeln . I kärnan finns NPM1 huvudsakligen i den granulära komponenten, där preribosomala partiklar mognar, och även vid gränsen till den täta fibrillära komponenten [10] .

De sekvenser och molekylära mekanismer som är ansvariga för den nukleolära lokaliseringen av NPM1 är inte helt klara, men ett antal nyckelpunkter är kända. Till exempel minskar mutationer som förstör strukturen av monomerer och oligomerer avsevärt ackumuleringen av detta protein i nukleolen. Dessutom har två tryptofanrester W288 och W290 visat sig vara oumbärliga för nukleolär lokalisering av NPM1, som förmodligen ger den korrekta sekundära strukturen för bindning till nukleinsyror och därigenom underlättar bindning. Det visades att två lysinrester K263 och K267 också krävs för den nukleolära lokaliseringen och stabiliteten av NPM1. NMP1 innehåller definitivt en nukleär lokaliseringssignal, men det finns kontroverser om vilket motiv i den centrala regionen som spelar denna roll. NPM1.2-isoformen finns i celler i små mängder, dessutom i cytoplasman och nukleoplasman, vilket tyder på behovet av C-terminalen för nukleolär lokalisering [1] . Man tror för närvarande att den mekaniska grunden för retentionen av nukleofosmin i nukleolen är den starka bindningen av dess C-terminal till G-quadruplexes i rDNA-regionen [12] .

Flera möjliga kandidater för rollen som den nukleära exportsignalen, som i NPM1 är belägen i oligomeriseringsdomänen, övervägs. Den första av dessa är sekvensen 42- L S L RTV SL-49, där mutationer vid positionerna L42A och L44A blockerar kärnexporten av NPM1. Det andra motivet är 94-IT P PVVLRL -102, där L102A- mutationen blockerar inte bara kärnexport, utan också den allmänna rörelsen av NPM1 mellan kärnan och cytoplasman [1] .

Den lilla GTPase Rac1 har ett stort inflytande på den intracellulära lokaliseringen av NPM1 . I celler som uttrycker aktiv Rac1, rör sig NPM1 från kärnan till cytoplasman. NPM1 kan dock negativt reglera Rac1 [13] .

Åtgärd på cellulär nivå

Nukleofosmin har många olika cellulära funktioner, som beskrivs i detalj nedan.

Histon och ribosom chaperone

NPM1 har kännetecknet för proteinchaperoner: det binder till denaturerade proteinsubstrat. Under in vitro- förhållanden förhindrar det aggregering och termisk denaturering av vissa proteiner. NPM1 kan binda till preribosomala partiklar (särskilt 60S ) och kan därför fungera som en ribosommonteringsfaktor. Under in vitro- förhållanden främjar det klyvningen av pre -rRNA och fungerar som ett endoribonukleas som säkerställer mognad av rRNA-transkriptet. NPM1 är också involverad i kvalitetskontrollen av mogna rRNAs [10] . Nedbrytning av NPM1 med små störande RNA stör pre-RNA- bearbetning (särskilt i 28S rRNA ), och blockering av dess rörelse mellan kärnan och cytoplasman hämmar exporten av ribosomala subenheter, vilket leder till en minskning av celltillväxthastigheten. NPM1 kan direkt interagera med ett antal ribosomala proteiner, i synnerhet RPL5, RPS9 och RPL23 . NPM1 bildar ett komplex med ett annat protein i sin familj, NPM3, och NPM3 reglerar NPM1-aktivitet negativt under ribosombiogenes. Intressant nog undertrycker NPM1-varianter som saknar en nukleinsyrabindande domän också ribosombiogenes på samma sätt som NPM3. Således främjar NPM1 celltillväxt och proliferation genom att delta i flera stadier av ribosombiogenes [1] .

Under in vitro -förhållanden kan NPM1 sätta ihop nukleosomer och dekondensera spermie -DNA . Det finns bevis för funktionen av NPM1 i nukleolen som en histonchaperon. Märkligt nog undertrycker NPM3 in vitro förmågan hos NPM1 till nukleosomsammansättning [1] .

Den nukleolära tumörsuppressorn p14ARF (hädanefter ARF) är ett av de viktigaste proteinerna som NPM1 binder till. En ökning av mängden ARF i cellen förhindrar rörelsen av NPM1 mellan kärnan och cytoplasman, främjar dess nedbrytning och saktar ner mognaden av 28S rRNA. Under normala förhållanden främjar NPM1 nukleolär lokalisering och stabilitet av ARF [1] .

DNA-replikation, transkription och reparation

NPM1 är involverad i processerna för DNA- replikation , transkription, rekombination och reparation. Det kan vara involverat i kromatinremodellering genom att påverka nukleosomsammansättningen eller genom att reglera histonmodifieringar genom att rekrytera lämpliga enzymer [1] .

NPM1 binder till retinoblastomprotein (pRB) och stimulerar DNA-polymeras α in vitro , så det kan påverka DNA-replikation. Dessutom stimulerar NPM1 adenovirus DNA-replikation in vitro [1] .

NPM1 är direkt involverad i regleringen av DNA-transkription på flera nivåer. För det första binder det till promotorer som c - Myc -proteinet interagerar med och stimulerar RNA-polymeras II-medierad transkription. NPM1 är involverad i regleringen av c-Myc-omsättningen och kan därför påverka tillväxten och malign transformation av celler. För det andra interagerar NPM1 med HEXIM1  , en negativ regulator av RNA-polymeras II, och underlättar transkription. För det tredje ökar NPM1, under tillstånd av acetylering av kärnhistoner, transkriptionshastigheten. Acetylering av NPM1 (med bildning av den acetylerade formen av Ac-NPM1) leder till förstörelse av nukleosomer och aktivering av transkription. Ac-NPM1 förekommer huvudsakligen i nukleoplasman i form associerad med RNA-polymeras II. Men under mitos binder NPM1 till GCN5 och hämmar GCN5-medierad acetylering av fria och mononukleosomala histoner. För det fjärde kan NPM1 fungera som en transkriptionell corepressor eller koaktivator genom att binda till YY1 , IRF1 , p53 , NF-KB och andra transkriptionsfaktorer . Till exempel har NPM1 visat sig vara involverad i det transkriptionella svaret på retinsyra i myeloida celler . Under retinsyradriven differentiering bildar NPM1 ett komplex med den aktiverande transkriptionsfaktorn 2α och fungerar som en corepressor som rekryterar histondeacetylaser . För det femte är NPM1 involverad i regleringen av gentranskription av RNA-polymeras I i nukleolen och aktiverar transkriptionsfaktorn TAF(I)48, som kontrollerar transkriptionen av rRNA-gener. RNA-polymeras I-aktivitet regleras hårt av flera tumörsuppressorer (p53) och onkogener (c-Myc). Eftersom både c-Myc och NPM1 binder till nukleolärt kromatin i rDNA-regionen och kan aktivera RNA-polymeras I-medierad transkription, kan det mycket väl vara så att NPM1-överuttryck förstärker rRNA-syntes som utlöses av c-Myc (liknande hur dessa två proteiner aktiverar transkription från promotorer som RNA-polymeras II arbetar med). Detta fenomen är viktigt i samband med celltillväxtreglering och malign transformation. Bindning av NPM1 till nukleolärt kromatin kräver RNA-bindningsförmågan hos NPM1 och den nukleolära transkriptionsfaktorn UBTF . Dessutom främjar NPM1 nukleolär lokalisering av TTF-1 RNA-polymerasterminerande faktor I . Således spelar NPM1 en viktig roll i transkription medierad av RNA-polymeraser I och II [1] .

Det har visat sig att fosforylerad NPM1 attraheras av DNA som skadats av strålning. Undertryckande av rDNA-transkription och rRNA-bearbetning i frånvaro av DNA-skada orsakar snabb translokation av det nukleolära NPM1-proteinet till nukleoplasman. NPM1 mRNA och proteinnivåer (liksom dess RNA-bindande kapacitet) noterades vara signifikant förhöjda i UV- inducerad DNA-skada . Ökat uttryck av NPM1 gör celler mer motståndskraftiga mot UV-inducerad död. Tydligen fungerar NPM1 som en histonförföljare under eller efter reparationen av DNA-dubbelsträngsbrott [1] . Dessutom reglerar NPM1 stabiliteten, aktiviteten och ackumuleringen i kärnan av proteiner som är involverade i reparation av basexcision [14] .

Sumoiling

Sumoylering är en posttranslationell modifiering som involverar kovalent bindning av små SUMO proteiner till andra proteiner, vilket förändrar deras funktion i en mängd olika cellulära processer, inklusive apoptos , intracellulär transport , reglering av transkription, proteinstabilitet, och DNA-reparation. SUMO-"taggen" avlägsnas från proteinet genom verkan av SUMO-dekonjugerande proteas (SENP). SENP3 och SENP5 är lokaliserade i kärnan och binder till NPM1, så NPM1 kan vara involverad i regleringen av sumoylering. Nedbrytning av NPM1 och nedbrytning av nukleolära SENP resulterar i liknande defekter i ribosombiogenes [1] .

Mitos

Hos möss som var heterozygota för Npm1 observerades flera mitotiska abnormiteter, nämligen obegränsad centrosomreplikation och genomisk instabilitet. Det har fastställts att en viss mängd av NPM1-proteinet finns i området för fissionsspindeln under metafas . I spindeln finns NPM1 tillsammans med NuMA proteinet . NPM1 som finns i spindeln är modifierad (i synnerhet fosforylerad). NPM1 kan vara direkt involverad i centrosomduplicering i vissa celler. Detta stöds av det faktum att NPM1 binder till icke-dubblerade centrosomer under interfas och lämnar dem när de fosforyleras av cdk2/cyklin E-komplexet vid rest T199, vilket utlöser centrosomfördubbling. Men hos möss sker NPM1-fosforylering vid T198 under hela cellcykeln [1] . Fosforylering vid T199 ökar affiniteten av NPM1 för ROCK II -proteinkinaset , vilket i sin tur ökar ROCK II-aktiviteten. Knockdown av ROCK II förhindrar centrosomduplicering, och konstant uttryck av den aktiva formen av enzymet främjar det. Dessutom, belägen nära och mellan två centrioler av en ofördubblad centrosom, är NPM1 intill Crm1- proteinet , som är involverat i regleringen av centrosomduplicering och spindelsammansättning. Undertryckande av Crm1- aktivitet leder till en ökning av innehållet av cyklin E i centrosomen, dissociation av NPM1 och uppkomsten av centrosomduplicering. Det har också visats att NPM1 binder till mitotiska centrosomer och, uppenbarligen, genom interaktion med Ran /Crm1-komplexet, hämmar deras reduplicering. Efter cdk2-fosforylering lämnar NPM1 den mitotiska centrosomen [10] .

Det har visats att NPM1 binder till det centromera proteinet CENPA , som ersätter histon H3 i centromerområdet. Därför kan NPM1 spela en roll för att upprätthålla centromerstabilitet. I snabbt växande HeLa-celler ledde bristen på NPM1 till mitotiskt stopp på grund av fel på spindelkontrollpunkten [en] och aktivering av p53 I dessa celler observerades störningar i bildandet av den mitotiska spindeln och duplicering av centrosomer [1] .

Apoptos

NPM1 främjar cellöverlevnad genom att vara associerad med signalvägarna PI3K/Akt och MAPK/ERK . Antalet NPM1 minskar under apoptos och celldifferentiering . Det interagerar med många viktiga regulatorer av apoptos - proteinerna Bax , PARP1 och PARP2 , GAGE ​​​​och fosfatidylinositol-3,4,5-trifosfat (PI(3,4,5) P3) [ 1] . Efter UV-bestrålning interagerar NPM1 kort med Mdm2 -proteinet , som ett resultat av vilket det senare förlorar sin förmåga att ubiquitinera p53 och förhindra apoptos [15] . NPM1 kan interagera med CAD - ett  kaspasaktiverat DNas som introducerar dubbelsträngsbrott i DNA och leder till dess fragmentering under apoptos - i frånvaro av en hämmare av detta protein, ICAD , och förhindrar därmed DNA-fragmentering . Den antiapoptotiska effekten av NPM1 beror dock på bindning till PI(3,4,5)P3 och ATP: i frånvaro av bindning till dessa föreningar, under apoptos, flyttar NPM1 till nukleoplasman, där den blir instabil och kan därefter klyvas av kaspas 3 och förstörs i proteasomen [10] .

År 2015 fann man att NPM1 (liksom PARP1) kan interagera med det långa icke-kodande RNA :t Lnc_bc060912, och genom interaktion med dessa proteiner undertrycker Lnc_bc060912 apoptos [16] .

Andra funktioner

Det har visat sig att NPM1 kan spela en roll i regleringen av mRNA- stabilitet och splitsning . Det kan fungera som en nukleär PIP3-receptor, och PIP3-NPM1-komplexet förmedlar den anti-apoptotiska effekten av neural tillväxtfaktor (NGF) genom att hämma kaspasaktiverat DNas. En lista över proteiner som NPM1 interagerar med och deras respektive funktioner ges i tabellen nedan [1] .

Fysiologiska funktioner

Knockout av Npm1 hos möss resulterar i obegränsad centrosomduplicering, genomisk instabilitet och störningar i ribosombiogenes. Möss Npm1 −/− kännetecknas av försämrad organogenes ; i synnerhet utvecklas inte framhjärnan ordentligt . Sådana möss dör i embryonalstadiet till följd av anemi , som är en följd av betydande försämring av hematopoiesen . Embryonala fibroblaster från mus som saknar både p53 och Npm1 är dock livskraftiga och kan föröka sig in vitro , därför är NPM1 inte ett protein som strikt krävs för celltillväxt och proliferation. Intressant nog dör embryon av Npm1 -/− möss senare än embryon med förlust av ribosomala proteinfunktioner, vilket indikerar en viktig, men inte nödvändig, roll för NPM1 i ribosombildningen [1] .

Inom immunsystemet kan NPM1 fungera som skadeassocierade molekylära mönster ( DAMPs  ) eller alarminer. Rollen för NPM1 för att upprätthålla livskraften hos neurala och hematopoetiska stamceller [1] har visats . NPM1 är avgörande för funktionen och livskraften hos mogna icke-delande neuroner . Men trots det rikliga uttrycket av NPM1 i hjärnan är lite känt om dess specifika funktioner i icke-delande neuroner [10] .

Klinisk betydelse

NPM1 spelar en viktig roll i utvecklingen av olika typer av maligna tumörer, och det kan både stimulera och undertrycka tumörtillväxt. Överuttryck av NPM1 ökar celltillväxt och delning , troligen genom att stimulera rDNA-transkription, export av ribosomala subenheter och S-fas DNA-replikation. NPM1 kan främja tumörbildning genom att störa p53 genom ARF. Som regel är nivån av NPM1 i tumörceller betydligt högre än i normala celler. I synnerhet är detta karakteristiskt för mänskliga tumörer såsom sköldkörtelcancer , glioblastom , hepatocellulärt karcinom , oralt skivepitelcancer , icke-småcellig lungcancer , tjocktarmscancer , äggstockscancer , endometriekarcinom , cancer i urinblåsan och cancer prostata [19] . En viktig roll i tumörutveckling kan spelas av förmågan hos NPM1 att undertrycka apoptos och stimulera DNA-reparation [1] .

Inaktivering av NPM1 -genen genom translokationer eller heterozygota deletioner hos människor resulterar i maligna hematopoetiska förändringar såsom akut myeloid leukemi (AML), anaplastiskt storcelligt lymfom ALCL) och premalignt myelodysplastiskt syndrom (MDS). Under translokationer "sys" den N-terminala domänen av NPM1 till andra proteiner, såsom ALK kinas , retinsyrareceptor α (RARα) och MLF1 i ALCL, AML och MDS, respektive [1] . I AML innehåller den muterade formen av NPM1, betecknad NPMc+, en mutation i exon 12 som resulterar i att tryptofanrest 288 ersätts med ett cystein. Som ett resultat förlorar NPMc+ sin förmåga till nukleolär lokalisering och rörelse mellan kärnan och cytoplasman [10] .

I blodkroppar fungerar NPM1 som en haploinsufficient tumörsuppressor. Detta innebär att förlusten av en av NPM1- allelerna för cellerna ett steg närmare malignitet; NPM1 har dock inte visat sig nedreglera cellcykelaktiverande gener, inducera apoptos eller cellcykelstopp vid DNA-skada, så det kan inte kallas en klassisk tumörsuppressor. Snarare kan det kallas en miljöberoende tumörsuppressor, det vill säga uttrycksnivån, lokaliseringen och andra nedströmsproteiner som reglerar cellcykeln är av central betydelse i dess arbete [1] .

Som nämnts ovan är NPM1 extremt viktigt för den normala funktionen av mogna neuroner, så det kan vara involverat i utvecklingen av neurodegenerativa sjukdomar [10] .

Ett samband har visats mellan håravfall hos människor och uttrycksnivån av nukleofosmin [20] .

Nukleofosmin kan vara involverat i vissa virusinfektioner . Till exempel binder kapsidproteinet från det neuronala nekrosviruset ( Nervös nekrosvirus ) till nukleofosmin i början av en virusinfektion och ackumuleras i kärnan, i synnerhet i nukleolen. Nedbrytning av B23 ledde till en minskning av de cytopatiska effekterna av viruset och hämning av dess replikation, så nukleofosmin främjar virusreplikation och levererar kapsidproteinet till kärnan [21] .  

Anteckningar

1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Lindström MS NPM1/B23: A Multifunctional Chaperone in Ribosome Bioingenesis and Ribosome Bioingenesis.  (engelska)  // Biochemistry research international. - 2011. - Vol. 2011. - P. 195209. - doi : 10.1155/2011/195209 . — PMID 21152184 .
2. ↑ 1 2 NPM1 nukleofosmin (nukleolärt fosfoprotein B23, numatrin) [ Homo sapiens (människa) ] . Hämtad 3 oktober 2017. Arkiverad från originalet 2 oktober 2016. (obestämd)
3. ↑ Scott DD , Oeffinger M.  Nucleolin and nucleophosmin: nucleolar proteins with multiple functions in DNA repair  // Biochemistry and Cell Biology. - 2016. - Vol. 94, nr. 5. - P. 419-432. - doi : 10.1139/bcb-2016-0068 . — PMID 27673355 .
4. ↑ UniProtKB - P06748 (NPM_HUMAN) . Datum för åtkomst: 31 mars 2016. Arkiverad från originalet den 2 april 2016. (obestämd)
5. ↑ Mitrea DM , Grace CR , Buljan M. , Yun MK , Pytel NJ , Satumba J. , Nourse A. , Park CG , Madan Babu M. , White SW , Kriwacki RW Strukturell polymorfism i den N-terminala oligomeriseringsdomänen av NPM1.  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2014. - Vol. 111, nr. 12 . - P. 4466-4471. - doi : 10.1073/pnas.1321007111 . — PMID 24616519 .
6. ↑ Marasco D. , Ruggiero A. , Vascotto C. , Poletto M. , Scognamiglio PL , Tell G. , Vitagliano L. Rollen för ömsesidiga interaktioner i den kemiska och termiska stabiliteten av nukleofosmin NPM1-domäner.  (engelska)  // Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation. - 2013. - Vol. 430, nr. 2 . - s. 523-528. - doi : 10.1016/j.bbrc.2012.12.002 . — PMID 23232117 .
7. ↑ Scognamiglio PL , Di Natale C. , Leone M. , Poletto M. , Vitagliano L. , Tell G. , Marasco D. G-quadruplex DNA-igenkänning av nukleofosmin: nya insikter från proteindissektion.  (engelska)  // Biochimica et biophysica acta. - 2014. - Vol. 1840, nr. 6 . - P. 2050-2059. - doi : 10.1016/j.bbagen.2014.02.017 . — PMID 24576674 .
8. ↑ Bañuelos S. , Lectez B. , Taneva SG , Ormaza G. , Alonso-Mariño M. , Calle X. , Urbaneja MA Erkännande av intermolekylära G-quadruplexes av fullängdsnukleofosmin. Effekt av en leukemiassocierad mutation.  (engelska)  // FEBS bokstäver. - 2013. - Vol. 587, nr. 14 . - P. 2254-2259. - doi : 10.1016/j.febslet.2013.05.055 . — PMID 23742937 .
9. ↑ Di Natale C. , Scognamiglio PL , Cascella R. , Cecchi C. , Russo A. , Leone M. , Penco A. , Relini A. , Federici L. , Di Matteo A. , Chiti F. , Vitagliano L .. Marasco D. Nucleophosmin innehåller amyloidogena regioner som kan bilda giftiga aggregat under fysiologiska förhållanden.  (engelska)  // FASEB journal : officiell publikation av Federation of American Societies for Experimental Biology. - 2015. - Vol. 29, nr. 9 . - P. 3689-3701. - doi : 10.1096/fj.14-269522 . — PMID 25977257 .
10. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Pfister JA , D'Mello SR Insikter i regleringen av neuronal viabilitet av nukleofosmin/B23.  (engelska)  // Experimentell biologi och medicin (Maywood, NJ). - 2015. - Vol. 240, nr. 6 . - s. 774-786. - doi : 10.1177/1535370215579168 . — PMID 25908633 .
11. ↑ Proteins of the Nucleolus, 2013 , sid. 159.
12. ↑ Chiarella S. , De Cola A. , Scaglione GL , Carletti E. , Graziano V. , Barcaroli D. , Lo Sterzo C. , Di Matteo A. , Di Ilio C. , Falini B. , Arcovito A. , De Laurenzi V. , Federici L. Nukleofosminmutationer förändrar dess nukleolära lokalisering genom att försämra G-quadruplex-bindningen vid ribosomalt DNA.  (engelska)  // Nukleinsyraforskning. - 2013. - Vol. 41, nr. 5 . - P. 3228-3239. - doi : 10.1093/nar/gkt001 . — PMID 23328624 .
13. ↑ Zoughlami Y. , van Stalborgh AM , van Hennik PB , Hordijk PL  Nucleophosmin1 är en negativ regulator av den lilla GTPase Rac1  // PLoS One . - 2013. - Vol. 8, nr. 7. - P. e68477. - doi : 10.1371/journal.pone.0068477 . — PMID 23874639 .
14. ↑ Poletto M. , Lirussi L. , Wilson DM 3rd , Tell G. Nucleophosmin modulerar stabilitet, aktivitet och nukleolära ackumulering av basexcisionsreparationsproteiner.  (engelska)  // Cellens molekylärbiologi. - 2014. - Vol. 25, nr. 10 . - P. 1641-1652. - doi : 10.1091/mbc.E13-12-0717 . — PMID 24648491 .
15. ↑ The Nucleolus, 2011 , sid. 285.
16. ↑ Luo H. , Sun Y. , Wei G. , Luo J. , Yang X. , Liu W. , Guo M. , Chen R. Functional Characterization of Long Noncoding RNA Lnc_bc060912 in Human Lung Carcinoma Cells.  (engelska)  // Biokemi. - 2015. - Vol. 54, nr. 18 . - P. 2895-2902. - doi : 10.1021/acs.biochem.5b00259 . — PMID 25848691 .
17. ↑ Duan Z. , Chen J. , Xu H. , Zhu J. , Li Q. , He L. , Liu H. , Hu S. , Liu X. Nukleolärt fosfoprotein B23 riktar sig mot Newcastlesjukes virusmatrisprotein till nukleolerna och underlätta viral replikation.  (engelska)  // Virology. - 2014. - Vol. 452-453. - S. 212-222. - doi : 10.1016/j.virol.2014.01.011 . — PMID 24606698 .
18. ↑ Liu CD , Chen YL , Min YL , Zhao B. , Cheng CP , Kang MS , Chiu SJ , Kieff E. , Peng CW Den nukleära chaperonen nukleofosmin eskorterar ett kärnantigen från Epstein-Barr-viruset för att etablera transkriptionell infektion i mänskliga kaskader B-celler.  (engelska)  // PLoS-patogener. - 2012. - Vol. 8, nr. 12 . — P. e1003084. - doi : 10.1371/journal.ppat.1003084 . — PMID 23271972 .
19. ↑ Box JK , Paquet N. , Adams MN , Boucher D. , Bolderson E. , O'Byrne KJ , Richard DJ Nucleophosmin: från struktur och funktion till sjukdomsutveckling.  (engelska)  // BMC molekylärbiologi. - 2016. - Vol. 17, nr. 1 . - P. 19. - doi : 10.1186/s12867-016-0073-9 . — PMID 27553022 .
20. ↑ Tasdemir S. , Eroz R. , Dogan H. , Erdem HB , Sahin I. , Kara M. , Engin RI , Turkez H. Association Between Human Hair Loss and the Expression Levels of Nucleolin, Nucleophosmin och UBTF-gener.  (engelska)  // Genetisk testning och molekylära biomarkörer. - 2016. - Vol. 20, nej. 4 . - S. 197-202. - doi : 10.1089/gtmb.2015.0246 . — PMID 26866305 .
21. ↑ Mai W. , Huang F. , Chen H. , Zhou Y. , Chen Y. Kapsidprotein från nervös nekrosvirus utnyttjar nukleolärt fosfoprotein Nukleofosmin (B23) funktion för viral replikering.  (engelska)  // Virusforskning. - 2017. - Vol. 230. - S. 1-6. - doi : 10.1016/j.virusres.2016.12.015 . — PMID 28034778 .

Litteratur

• Chaperones and Multitasking Proteins in the Nucleolus // Proteins of the Nucleolus / O'Day, Danton H, Catalano, Andrew. — Nederländerna: Springer, 2013. — ISBN 978-94-007-5818-6 . - doi : 10.1007/978-94-007-5818-6 . .
• Nukleolens roll i stressreaktionen // Nukleolen / Mark OJ Olson. - New York: Springer, 2011. - ISBN 978-1-4614-0514-6 . - doi : 10.1007/978-1-4614-0514-6 . .