Triplatin tetranitrat

Triplatin tetranitrate (INN Triplatin tetranitrate , även känt under kodnamnet BBR3464 ) är ett nytt, experimentellt cytostatiskt antitumörkemoterapiläkemedel från gruppen alkylerande medel , en undergrupp av platinaderivat . Triplatintetranitrat genomgår för närvarande kliniska prövningar för behandling av olika typer av maligna tumörer hos människor . [1] Triplatin tetranitrate, liksom andra platinaderivat , verkar på grund av bildandet av "tvärbindningar" med intracellulärt DNA , och förhindrar därmed transkription och replikation , vilket förhindrar cellreproduktion , delning , mitos . I sin tur utlöser oförmågan att dela processen med apoptos (programmerad celldöd ) i cellen, och, på makronivå, processerna för tumörlys och nekros . Andra välkända antitumörplatinaföreningar är till exempel cisplatin , karboplatin , oxaliplatin , cykloplatam , lipoplatin , satraplatin och andra.

Historien om utvecklingen av triplatin

Triplatintetranitrat innehåller tre aktiva platinaställen kopplade till aminligander. Dessutom innehåller detta koordinationskomplex även klorjoner . Upptäckten av triplatin-tetranitrat är relaterad till tidigare arbete, där det visades att diplatin (innehållande 2 platinaatomer) och triplatin (innehållande tre platinaatomer) analoger av cisplatin har cytotoxisk aktivitet, och till och med mer än monoplatinanaloger. Triplatin tetranitrate, eller BBR3464, patenterades i mitten av 1990 -talet och licensierades ursprungligen till läkemedelsföretaget Hoffman-La Roche. I prekliniska studier (in vitro och på djur ) visade triplatintetranitrat antitumöraktivitet mot tumörcellinjer som hade initial eller förvärvad resistens mot cisplatin . På grundval av detta har den klarat kliniska fas I-prövningar (testning av toxicitet och tolerabilitet) på människor under Novuspharmas regi, till vilken Hoffmann-La Roche har överfört rättigheterna att vidareutveckla triplatintetranitrat. Sedan överfördes rättigheterna att vidareutveckla detta läkemedel till Cell Therapeutics. Triplatintetranitrat befinner sig för närvarande i kliniska fas II-prövningar (effekt och maximal tolererad dos) med blandade och motstridiga resultat. För närvarande finns det referenser i litteraturen till kliniska prövningar av triplatintetranitrat hos patienter med äggstockscancer , småcellig lungcancer , magcancer och matstrupscancer .

Verkningsmekanism för triplatintetranitrat

Det huvudsakliga målet för triplatintetranitrat är cell- DNA . I det extracellulära utrymmet förhindrar en hög koncentration av kloridjoner ( ca 100 mmol / l) hydrolysen av läkemedlet. Men när man går in i en cell där koncentrationen av kloridjoner är mycket lägre (från 4 till 20 mmol/l), hydrolyseras läkemedlet snabbt, kloridliganderna "avgår" och föreningen som finns kvar efter hydrolysen kan bilda kovalent koordination binder med purinbaserna i DNA, främst med guanin . DNA-tvärbindningar, som induceras av verkan av triplatintetranitrat på cellens kärnmaterial, är den föreslagna verkningsmekanismen för läkemedlet. Dessa tvärbindningar förhindrar transkription och replikering av DNA, vilket förhindrar cellreproduktion , det vill säga cellens delningsprocess , mitos . I sin tur utlöser oförmågan att dela processerna för apoptos (programmerad celldöd ) i cellen, och på makronivå leder till tumörlys och nekros .

Biverkningar

Alla platinapreparat, och i synnerhet triplatintetranitrat (BBR3464), orsakar betydande biverkningar som gör att deras dos begränsas ovanifrån (den så kallade "dosbegränsande" toxiciteten ). Triplatintetranitrat kännetecknas av mycket uttalad diarré , gastrointestinal kolik, illamående och kräkningar . De är så uttalade att den maximala tolererade dosen (MTD) av triplatintetranitrat hos människor endast är 0,9 - 1,1 mg/m 2 . Detta är betydligt mindre än de maximalt tolererade doserna (MTD) för andra platinapreparat som används i klinisk praxis, till exempel för cisplatin är MTD ca 60-120 mg/m 2 , för karboplatin - ca 800 mg/m 2 .

Länkar

1. ↑ Wheate, Nial J.; Walker, Shonagh; Craig, Gemma E.; Oun, Rabbab. Status för platina-anticancerläkemedel på kliniken och i kliniska prövningar  // Dalton  Transactions : journal. - 2010. - Vol. 39 , nr. 35 . - P. 8113-8127 . - doi : 10.1039/C0DT00292E . — PMID 20593091 .