Ritonavir

Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 23 december 2019; kontroller kräver 22 redigeringar .
Ritonavir
Kemisk förening
IUPAC 1,3-tiazol-5-ylmetyl N - [ ( 2S , 3S, 5S )-3-hydroxi-5-[( 2S )-3-metyl-2-{[metyl({[2-( propan-2-yl)-1,3-tiazol-4-yl]metyl})karbamoyl]amino}butanamido]-1,6-difenylhexan-2-yl]karbamat
Grov formel C37H48N6O5S2 _ _ _ _ _ _ _ _ _
Molar massa 720,946 g/mol
CAS 155213-67-5
PubChem 392622
drogbank DB00503
Förening
Klassificering
ATX J05AE03
Farmakokinetik
Plasmaproteinbindning 98-99 %
Ämnesomsättning i levern
Halveringstid 3-5 timmar
Exkretion mestadels i avföring
Administreringsmetoder
oral
 Mediafiler på Wikimedia Commons

Ritonavir ( Ritonavir , tidigare känt som ABT-358) är ett antiretroviralt läkemedel som används tillsammans med andra läkemedel för att behandla HIV/AIDS [1] (denna kombinationsbehandling är känd som högaktiv antiretroviral terapi ) och genotypen för hepatit C-virus (HCV). 4 [2] säljs under handelsnamnet Norvir . Låga doser ritonavir används ofta tillsammans med andra proteashämmare . Det tas oralt [1] .

Typiska biverkningar inkluderar illamående, kräkningar, aptitlöshet, diarré och domningar i händer och fötter. Allvarliga biverkningar inkluderar leverproblem, pankreatit , allergiska reaktioner och onormal hjärtrytm . Allvarliga interaktioner kan förekomma med ett antal andra läkemedel, inklusive amiodaron och simvastatin [1] . I små doser är det tillåtet att använda under graviditet [3] . Ritonavir tillhör klassen proteashämmare [1] och används ofta för att hämma ett enzym som metaboliserar andra proteashämmare. Sådan hämning (hämning) av enzymet leder till en ökning av koncentrationen av dessa läkemedel [4] .

Ritonavir började användas 1996 [5] . Det ingår i Världshälsoorganisationens lista över nödvändiga läkemedel och de viktigaste läkemedel som behövs i ett grundläggande hälsosystem [6] . Finns i form av kapslar och tabletter. Grossistpriset varierar mellan 0,07 och 2,20 USD per dag. [7] I USA kostar ritonavir mellan $9,20 och $55 per dag, beroende på dosen. [1] . I Ryssland har det sedan 2018 inkluderats i listan över vitala och essentiella läkemedel .

Historik

Ritonavir tillverkas under varumärket Norvir av AbbVie, Inc. Food and Drug Administration (FDA) godkände ritonavir den 1 mars 1996 [8] , vilket gör det till det sjunde godkända antiretrovirala läkemedlet och den andra godkända proteashämmaren i USA [9] . Inom två år efter godkännandet av ritonavir (och saquinavir några månader tidigare) sjönk HIV-relaterade dödsfall i USA från över 50 000 till cirka 18 000 [10] .

2003 höjde Abbott (nu AbbVie, Inc.) priset på Norvir från 1,71 USD/dag till 8,57 USD/dag [11] , vilket ledde till överpriskrav från patientföreningar och vissa kongressmedlemmar. En konsumentgrupp vände sig till US National Institutes of Health (NIH) för att omdefiniera patentet för Norvir, men den 4 augusti 2004 svarade institutionens tjänstemän att de inte hade den lagliga rätten att tillåta produktion av generiskt Norvir [12] .

2014 godkände FDA kombinationsläkemedlet Viekira Pak, vars en av komponenterna är ritonavir, för behandling av viral hepatit C (HCV) genotyp 4 [2] .

Medicinsk användning

Ritonavir används tillsammans med andra läkemedel för att behandla HIV/AIDS [1] och hepatit C genotyp 4 [2] .

Biverkningar

För närvarande (2015) används läkemedlet mycket mer allmänt i lägre doser som en farmakokinetisk hämmare. Biverkningar vid relativt låga doser av ritonavir har inte beskrivits i detalj [13] . När det administreras i doser som är effektiva för anti-HIV-terapi, listas biverkningarna av ritonavir nedan:

En av biverkningarna av ritonavir är hyperglykemi . Ritonavir verkar hämma det insulinberoende glukostransportproteinet GLUT4 . Detta kan leda till insulinresistens och orsaka problem för personer med typ 2-diabetes .

Läkemedelsinteraktioner

Kombinationsbehandling med ritonavir och olika läkemedel kan leda till allvarliga, inklusive dödliga konsekvenser [14] .

Listan över kliniskt signifikanta ritonavirinteraktioner inkluderar, men är inte begränsad till, följande läkemedel:

Verkningsmekanism

Ritonavir utvecklades ursprungligen som en hiv-proteashämmare. Det är en av de svåraste inhibitorerna. För närvarande används ritonavirs egen antivirala aktivitet sällan, men den används fortfarande i stor utsträckning som en booster (förstärkare) för andra proteashämmare. Enkelt uttryckt används ritonavir för att hämma leverenzymet cytokrom P450-3A4 (CYP3A4), som normalt metaboliserar och avgiftar proteashämmare [17] . Läkemedlet hämmar detta cytokrom på molekylär nivå, därför kan låga doser användas för att förstärka verkan av andra proteashämmare. Denna upptäckt minskade dramatiskt de negativa effekterna och förbättrade effekten av proteashämmare och HAART, som först beskrevs i en artikel publicerad i tidskriften AIDS (ISSN 0269-9370) 1997 av forskare vid University of Liverpool [18] .

Polymorfism och tillfälligt tillbakadragande från marknaden

Till en början behandlades läkemedlet som en vanlig kapsel som inte krävde kylning [19] , men liksom många andra läkemedel visade ritonavir polymorfism , det vill säga dess molekyler kunde bilda mer än en typ av kristaller. Olika kristaller, eller polymorfer, bildas av samma molekyler, men i olika ömsesidiga positioner. Lösligheten och därför biotillgängligheten visade sig vara mycket olika beroende på typen av kristallisation [20] .

Under utvecklingen (läkemedlet introducerades 1996) studerades endast den form som nu kallas polymorf form I, men 1998 upptäcktes en mer stabil form II. Denna mer stabila (och därför mindre lösliga) kristallina form förändrade läkemedlets biotillgänglighet. Detta har lett till att orala kapslar har tagits bort från marknaden [20] .

Även spårmängder av Form II kan katalysera omvandlingen av den mer biotillgängliga Form I till Form II. Form II hotade således de befintliga lagren av ritonavir [19] .

Efter denna upptäckt i slutet av 1990-talet tog Abbott (numera AbbVie) de ursprungliga kapslarna från marknaden och rekommenderade patienter att byta till Norvir-suspensionen medan forskare arbetade med att åtgärda problemet. Vanliga kapslar ersattes med gelatinkapslar, med villkoret för förvaring i kylskåp, för att lösa problemet med kristallisation av utgångssubstansen.

År 2000 fick Abbott (AbbVie), ett amerikanskt kemiskt-farmaceutiskt företag , FDA-godkännande för Kaletra (kallad Lopinavir/Ritonavir ), en tablettformulering som innehåller ritonavir [21] som inte kräver kylning [22] .

Forskning

År 2020 visade sig kombinationen lopinavir/ritonavir med fast dos inte fungera för svår covid-19 . Läkemedelsprövningen startade cirka tretton dagar efter symtomdebut [23] .

Anteckningar

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 Ritonavir . American Society of Health-System Pharmacists. Hämtad 23 oktober 2015. Arkiverad från originalet 17 oktober 2015.
  2. ↑ 1 2 3 FDA godkänner Viekira Pak för att behandla hepatit C. Food and Drug Administration (19 december 2014). Hämtad 1 mars 2016. Arkiverad från originalet 31 oktober 2015.
  3. ↑ Ritonavir Varningar för graviditet och amning . drugs.com . Datum för åtkomst: 23 oktober 2015. Arkiverad från originalet den 7 september 2015.
  4. ↑ British National Formulary  69 . - 69. - Pharmaceutical Pr, 2015. - S.  426 . — ISBN 9780857111562 .
  5. ↑ Hacker, Miles. Farmakologiska principer och praxis  (neopr.) . - Amsterdam: Academic Press / Elsevier, 2009. - P. 550. - ISBN 9780080919225 .
  6. ↑ WHO-modelllistan över väsentliga mediciner . Världshälsoorganisationen (oktober 2013). Hämtad 22 april 2014. Arkiverad från originalet 11 april 2016.
  7. ↑ Ritonavir (otillgänglig länk) . International Drug Price Indicator Guide. Hämtad 23 oktober 2015. Arkiverad från originalet 10 maj 2017. 
  8. ↑ " FDA godkänner AIDS-läkemedel på rekordtid Arkiverad 31 januari 2021 på Wayback Machine ", 1 mars 1996. CNN International.
  9. ↑ Vassil St. Georgiev. National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH . Volym 2: Inverkan på global hälsa. (2009), sid. 449.
  10. ↑ HIV-övervakning --- USA, 1981--2008 . Hämtad 8 november 2013. Arkiverad från originalet 9 november 2013.
  11. ↑ Broar, handelsrundan som vägrar att dö Arkiverad 31 januari 2021 på Wayback Machine . År 12 Nr.4 augusti 2008. ICTSD .
  12. ↑ Ceci Connolly. NIH avböjer att delta i AIDS-drogprisstriden . Washington Post (5 augusti 2004). Tillträdesdatum: 16 januari 2006. Arkiverad från originalet den 20 augusti 2008.
  13. ↑ Norvir Arkiverad från originalet den 27 juni 2007. , rxlist.com
  14. ↑ Ritonavir Arkiverad 30 april 2008 på Wayback Machine , Merck Manual
  15. ↑ Henry, JA; Hill, I.R. (1998).
  16. ↑ Papaseit, E.; Vázquez, A.; Perez-Mañá, C.; Pujadas, M.; De La Torre, R.; Farre, M.; Nolla, J. (2012).
  17. ↑ Zeldin RK , Petruschke RA Farmakologiska och terapeutiska egenskaper hos ritonavir-boostad proteashämmareterapi hos HIV-infekterade patienter.  (engelska)  // The Journal of antimicrobial chemotherapy. - 2004. - Vol. 53, nr. 1 . - S. 4-9. - doi : 10.1093/jac/dkh029 . — PMID 14657084 .
  18. ↑ Merry C. , Barry MG , Mulcahy F. , Ryan M. , Heavey J. , Tjia JF , Gibbons SE , Breckenridge AM , Back DJ Saquinavirs farmakokinetik enbart och i kombination med ritonavir hos HIV-infekterade patienter.  (engelska)  // AIDS (London, England). - 1997. - Vol. 11, nr. 4 . - S. 29-33. - doi : 10.1097/00002030-199704000-00001 . — PMID 9084785 .
  19. ↑ 1 2 Bauer J. , Spanton S. , Henry R. , Quick J. , Dziki W. , Porter W. , Morris J. Ritonavir: an extraordinary example of conformational polymorphism.  (engelska)  // Farmaceutisk forskning. - 2001. - Vol. 18, nr. 6 . - s. 859-866. - doi : 10.1023/A:1011052932607 . — PMID 11474792 .
  20. ↑ 1 2 Morissette SL , Soukasene S. , Levinson D. , Cima MJ , Almarsson O. Klargörande av kristallformsdiversiteten av HIV-proteashämmaren ritonavir genom högkapacitetskristallisation.  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2003. - Vol. 100, nej. 5 . - s. 2180-2184. - doi : 10.1073/pnas.0437744100 . — PMID 12604798 .
  21. ↑ Ashish Chandwani, Jonathan Shuter. " Lopinavir/ritonavir i behandlingen av HIV-1-infektion: en recension Arkiverad 10 november 2021 på Wayback Machine ", Ther Clin Risk Manag. 2008 okt; 4(5): 1023-1033. Publicerad online 2008 okt. doi : 10.2147/tcrm.s3285 Arkiverad 31 januari 2021 på Wayback Machine , PMCID: PMC2621403, PMID : 19209283 Arkiverad 29 januari 2021 på Wayback Machine .
  22. ↑ KALETRA FAQ . AbbVies Kaletra produktinformation . AbbVie (2011). Datum för åtkomst: 5 juli 2014. Arkiverad från originalet 7 juli 2014.
  23. ↑ Cao, Bin; Wang, Yeming; Wen, Danning; Liu, Wen; Wang, Jingli; Fan, Guohui; et al. (18 mars 2020). " Ett försök med Lopinavir-Ritonavir hos vuxna på sjukhus med svår covid-19 Arkiverad 11 juni 2020 på Wayback Machine ". New England Journal of Medicine . 382(19): 1787–1799. doi : 10.1056/NEJMoa2001282 Arkiverad 13 juni 2020 på Wayback Machine . PMC 7121492 Arkiverad 11 juni 2020 på Wayback Machine . PMID 32187464 Arkiverad 22 januari 2021 på Wayback Machine .

Länkar

  Gå till Wikidata-objektet  Ordböcker och uppslagsverk