| ziprasidon | |
|---|---|
| Ziprasidonum | |
| Kemisk förening | |
| IUPAC | 5-{2-[4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl]-etyl}-6-klor-1,3-dihydro- 2H- indol -2 -on |
| Grov formel | C21H21CIN4OS _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 412,936 |
| CAS | 146939-27-7 |
| PubChem | 60854 |
| drogbank | 00246 |
| Förening | |
| Klassificering | |
| Pharmacol. Grupp | antipsykotika |
| ATX | N05AE04 |
| Doseringsformer | |
|
• lyofilisat till lösning för intramuskulär injektion 30 mg; • kapslar 20, 40, 60, 80 mg |
|
| Andra namn | |
| "Zeldox" | |
| Mediafiler på Wikimedia Commons | |
Ziprasidon är ett atypiskt antipsykotiskt läkemedel . Handelsnamnet är Zeldox.
Den har en hög affinitet för dopaminerga D2- receptorer och en mycket mer uttalad affinitet för serotonin 5-HT2A- receptorer . Ziprasidon interagerar också med serotonin 5-HT 2C , 5-HT 1D , 5-HT 1A receptorer; läkemedlets affinitet för dessa receptorer är jämförbar med affiniteten för D2- receptorer eller överstiger den. Ziprasidon har en måttlig affinitet för neuronala serotonin- och noradrenalintransportörer, såväl som för histamin H 1 -receptorer och α 1 -adrenerga receptorer. Antagonism mot dessa receptorer är associerad med dåsighet respektive ortostatisk hypotoni. Ziprasidon interagerar praktiskt taget inte med muskarina M 1 -receptorer, vars manifestation av antagonism är associerad med minnesstörning.
ReceptorfunktionsstudierZiprasidon är en antagonist av både serotonin 5-HT 2A receptorer och dopaminerga D 2 receptorer. Läkemedlets antipsykotiska aktivitet beror tydligen delvis på blockaden av båda typerna av receptorer.
Ziprasidon är en potent 5-HT 2C , 5-HT 1D -antagonist och en potent 5-HT 1A - receptoragonist och hämmar återupptaget av noradrenalin och serotonin i neuroner. Ziprasidons serotonerga aktivitet och dess effekt på neurotransmittorns återupptag i neuroner har associerats med antidepressiv aktivitet. Agonism mot 5-HT1A- receptorer bestämmer de anxiolytiska och antidepressiva effekterna av ziprasidon. Potent antagonism mot 5-HT2C- receptorer bestämmer antipsykotisk aktivitet.
PET-studier på människorEnligt positronemissionstomografi (PET) var graden av blockad av serotonin 5-HT2 A - receptorer 12 timmar efter en oral engångsdos på 40 mg 80 % och dopaminerga D 2 -receptorer cirka 50 %.
Ziprasidons farmakokinetik är linjär när du tar läkemedlet i doser på 40 till 80 mg 2 gånger om dagen.
SugningNär ziprasidon tas oralt med måltid uppnås Cmax inom 6-8 h. Den absoluta biotillgängligheten för en dos på 20 mg vid intag efter en måltid är 60 %, när det tas på fastande mage minskas absorptionen av ziprasidon med 50 % .
DistributionNär du tar läkemedlet 2 gånger om dagen uppnås jämviktstillståndet inom 3 dagar. Varaktigheten av bibehållandet av jämviktstillståndet beror på dosen. Vd i jämviktstillstånd - 1,5 l / kg. Plasmaproteinbindningen är 99 % och är oberoende av koncentrationen.
Metabolism och utsöndringVid oral administrering metaboliseras ziprasidon till stor del, varvid en liten del av dosen utsöndras oförändrad i urinen och avföringen (<1% respektive <4%). I jämviktstillstånd är T1 / 2 6,6 timmar, clearance av ziprasidon med intravenös administrering är 7,5 ml / min / kg. Man tror att det finns 3 vägar för biotransformation av ziprasidon, som leder till bildandet av fyra huvudmetaboliter - bensisotiazolpiperazin (BITP) sulfoxid, BITP-sulfon, ziprasidonsulfoxid och S-metyldihydroziprasidon. Cirka 20 % utsöndras i urinen och cirka 66 % i avföringen. Andelen oförändrad ziprasidon av det totala innehållet av läkemedlet och dess metaboliter i serum är cirka 44 %. CYP 3A4 katalyserar den oxidativa omvandlingen av ziprasidon. S-metylhydroziprasidon bildas av två reaktioner katalyserade av aldehydoxidas och tiometyltransferas. Ziprasidon, S-metyldihydroziprasidon och ziprasidonsulfoxid har liknande egenskaper som kan orsaka förlängning av QT-intervallet . S-metyldihydroziprasidon utsöndras primärt i feces och metaboliseras också ytterligare av CYP 3A4; ziprasidonsulfoxid utsöndras via njurarna och metaboliseras även av CYP 3A4.
Farmakokinetik i speciella kliniska situationerUtnämningen av ketokonazol i en dos på 400 mg/dag ( CYP 3A4- hämmare ) leder till en ökning av serumkoncentrationen av ziprasidon med cirka 40%. Koncentrationen av S-metyldihydroziprasidon i serum ökar med 55 % när du tar ketokonazol. Ytterligare förlängning av QTc-intervallet noterades inte. Det fanns inget kliniskt signifikant beroende av ziprasidons farmakokinetik på ålder eller kön, rökning vid oralt intag. Signifikanta förändringar i farmakokinetiken för ziprasidon vid oralt intag hos patienter med gravt och måttligt nedsatt njurfunktion har inte identifierats. Det är inte känt om serumkoncentrationerna av metaboliter är förhöjda hos dessa patienter. Hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A eller B) mot bakgrund av cirros var serumkoncentrationerna av ziprasidon 30 % högre än hos friska patienter, och den terminala T1/2 var ungefär 2 timmar längre.
Förebyggande och behandling av schizofreni och andra psykiska störningar. Läkemedlet är effektivt vid behandling av produktiva och negativa symtom, såväl som affektiva störningar (patienter som fick ziprasidon i dosen 60 mg och 80 mg 2 gånger om dagen visade en statistiskt signifikant förbättring på MADRS-skalan (p<0,05) jämfört med placebo) vid schizofreni.
Enligt kliniska studier är ziprasidon överlägset haloperidol när det gäller effekter på psykotiska symtom och manifestationer av aggression; påverkar positivt indikatorerna för socialt fungerande [1] .
Läkemedlet tas oralt under måltider.
Den rekommenderade dosen för vuxna är 40 mg 2 gånger/dag, därefter väljs dosen med hänsyn till det kliniska tillståndet. Vid behov kan den dagliga dosen ökas till maximalt inom 3 dagar. Den maximala dagliga dosen är 160 mg (80 mg 2 gånger/dag).
Korrigering av doseringsregimen hos äldre, hos rökande patienter och vid nedsatt njurfunktion krävs inte. Hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion är det tillrådligt att minska dosen av läkemedlet. Erfarenhet av användning av ziprasidon hos patienter med allvarlig leverinsufficiens saknas, därför bör läkemedlet användas med försiktighet i denna kategori av patienter.
De viktigaste biverkningarna av ziprasidon inkluderar sedering [2] , dåsighet, ortostatisk hypotoni , förlängning av det elektrokardiografiska QT-intervallet . Genom att orsaka en ökning av QT-intervallet kan läkemedlet orsaka livshotande arytmier , främst hos individer med ett naturligt förlängt QT-intervall som lider av olika arytmier, såväl som hos patienter efter hjärtinfarkt [3] .
Från sidan av det centrala nervsystemet och det perifera nervsystemet: asteni , huvudvärk, extrapyramidala störningar [4] , sömnlöshet, tremor , dimsyn, psykomotorisk agitation , akatisi , yrsel, dystoniska reaktioner . Kramper var extremt sällsynta (mindre än 1 % av patienterna som behandlades med ziprasidon). Movement Disorder Burden Score, som återspeglar svårighetsgraden av extrapyramidala symtom med ziprasidon, är signifikant lägre (p<0,05) än med haloperidol eller risperidon . Dessutom fanns en högre incidens av akatisi och antikolinerg användning med haloperidol och risperidon än med ziprasidon. Vid långvarig användning av ziprasidon, liksom med andra antipsykotika, finns det en risk att utveckla tardiv dyskinesi . Om tecken på dyskinesi uppträder är det lämpligt att minska dosen av ziprasidon eller stoppa den.
Trots det faktum att ziprasidon har visat sig vara effektivt som en stämningsstabilisator , kan det ibland orsaka en affektinversion (utveckling av mani eller hypomani ) hos patienter som lider av depression [5] [6] [7] .
Malignt neuroleptikasyndrom (NMS): Inga fall av NMS har rapporterats i kliniska prövningar på patienter som behandlats med ziprasidon. NMS har observerats med andra antipsykotika, vilket är en sällsynt men potentiellt mycket allvarlig komplikation. Kliniska manifestationer av NMS är hyperpyrexi, muskelstelhet, förändringar i mental status och tecken på funktionell instabilitet ( arytmi , förändringar i blodtryck , takykardi , kraftig svettning). Ytterligare tecken kan vara förhöjda CK- nivåer , myoglobinuri ( rabdomyolys ) och akut njursvikt . Alla antipsykotika, inklusive ziprasidon, ska avbrytas omedelbart om symtom uppträder som kan hänföras till tecken på NMS, eller en oväntat hög kroppstemperatur, som inte åtföljs av uppkomsten av andra symtom på NMS.
Från matsmältningssystemet: förstoppning, muntorrhet, dyspepsi , ökad salivutsöndring, illamående, kräkningar.
Annat: mot bakgrund av underhållsbehandling med ziprasidon observerades ibland en ökning av nivån av prolaktin (i de flesta fall återgick den till det normala utan att avbryta behandlingen), arteriell hypertoni . En ökning av kroppsvikten rapporterades hos 0,4 % av patienterna (medelvärde 0,5 kg).
Biverkningar som observerats i post-marketingstudier av ziprasidon: postural hypotoni , takykardi , sömnlöshet, hudutslag.
Enligt FDA kan ziprasidon orsaka en sällsynt men farlig biverkning - DRESS syndrom (Drug Rash with Eosinphilia and Systemic Symptoms), som initialt visar sig som ett utslag som sprider sig till alla delar av kroppen och sedan fortskrider. Symtom på DRESS-syndrom inkluderar hudutslag, feber , eosinofili , förstorade lymfkörtlar, hepatit , nedsatt njurfunktion, skador på lungor, hjärta, bukspottkörteln ; det finns risk för dödsfall . Patienter som utvecklar feber med utslag och/eller förstoring av lymfkörtlarna när de tar ziprasidon bör få akut läkarvård och behandling med ziprasidon bör avbrytas omedelbart [8] .
Användning av Zeldox under graviditet är kontraindicerat, såvida inte den avsedda nyttan för modern uppväger den potentiella risken för fostret.
Kvinnor i fertil ålder bör använda adekvata preventivmetoder under användningsperioden av Zeldox på grund av bristen på kliniska data om säkerheten vid användning under graviditet.
Om det är nödvändigt att använda Zeldox under amning, ska amningen avbrytas.
Ziprasidon orsakar en lätt förlängning av QT-intervallet, så Zeldox bör användas med försiktighet till patienter med bradykardi, elektrolytrubbningar, eftersom detta kan leda till förlängning av QT-intervallet eller utveckling av paroxysmal ventrikulär takykardi. Om QT-intervallet överstiger 500 ms, rekommenderas att avbryta Zeldox. Försiktighet bör iakttas när Zeldox används till patienter med anamnes på konvulsiva tillstånd.
Pediatrisk användningEffekten och säkerheten av ziprasidon hos patienter under 18 år har inte studerats.
Inflytande på förmågan att framföra fordon och kontrollmekanismerPatienter som deltar i potentiellt farliga aktiviteter som kräver ökad uppmärksamhet och snabba psykomotoriska reaktioner bör vara försiktiga. Patienter bör varnas för eventuell dåsighet när de tar Zeldox.
Data om överdosering av ziprasidon är begränsade.
Symtom: i kliniska prövningar före registrering, när läkemedlet togs oralt i den maximala bekräftade dosen (3240 mg), visade patienten en lugnande effekt av läkemedlet, långsammare tal och transient arteriell hypertoni (BP 200/95 mm Hg. Art. .). Det fanns inga kliniskt signifikanta förändringar i hjärtfrekvens eller funktionsförändringar.
Behandling: Om en överdos misstänks, bör den möjliga rollen av samtidig behandling övervägas. Det finns ingen specifik motgift mot ziprasidon. Vid akut överdosering bör luftvägarnas öppenhet och tillräcklig ventilation och syresättning av lungorna säkerställas. Kanske magsköljning (efter intubation, om patienten är medvetslös) och införande av aktivt kol i kombination med laxermedel. Eventuella kramper eller dystoniska reaktioner av musklerna i huvudet och nacken efter en överdos kan skapa ett hot om aspiration vid framkallade kräkningar. Det är nödvändigt att omedelbart börja övervaka det kardiovaskulära systemets funktion, inklusive kontinuerlig EKG-registrering för att upptäcka möjliga arytmier. Med tanke på att ziprasidon till stor del är bundet till plasmaproteiner är hemodialys vid överdosering ineffektiv.
Med kombinerad användning av ziprasidon och läkemedel som orsakar en förlängning av QT-intervallet (inklusive klass IA och III antiarytmika), ökar risken för QT-förlängning och paroxysmal ventrikulär takykardi (denna kombination är kontraindicerad).
Med gemensam användning av ziprasidon med läkemedel som har en depressiv effekt på centrala nervsystemet är ömsesidig förbättring av denna verkan möjlig (denna kombination kräver försiktighet).
Ziprasidon har ingen hämmande effekt på isoenzymer i cytokrom P450-systemet CYP1A2, CYP2C9 eller CYP2C19. Koncentrationerna av ziprasidon som orsakar hämning av CYP2D6 och CYP3A4 in vitro var minst 1000 gånger högre än den koncentration av läkemedlet som kan förväntas in vivo . Detta indikerar att det inte finns någon sannolikhet för en kliniskt signifikant interaktion mellan ziprasidon och läkemedel som metaboliseras av dessa isoenzymer.
I enlighet med resultaten från in vitro-studier och data från kliniska prövningar på friska frivilliga, visades det att ziprasidon inte hade någon effekt medierad genom CYP2D6-isoenzymet på metabolismen av dextrometorfan och dess huvudmetabolit dextrofan.
Ziprasidon, när det användes tillsammans med orala hormonella preventivmedel, orsakade inte signifikanta förändringar i farmakokinetiken för östrogen eller etinylöstradiol (som är ett substrat för CYP3A4) eller progesteroninnehållande komponenter.
Ziprasidon påverkar inte farmakokinetiken för litium när det används tillsammans.
Ziprasidon är till stor del bundet till plasmaproteiner. I in vitro-studier påverkade inte warfarin och propranolol (läkemedel med hög grad av proteinbindning) bindningen av ziprasidon till plasmaproteiner, och ziprasidon påverkade inte bindningen av dessa läkemedel till plasmaproteiner. Möjligheten för läkemedelsinteraktioner med ziprasidon på grund av förskjutning från plasmaproteinbindning verkar således osannolik.
Ziprasidon metaboliseras av aldehydoxidas och, i mindre utsträckning, av CYP3A4. Kliniskt signifikanta hämmare eller inducerare av aldehydoxidas är okända.
Samtidig administrering med ketokonazol (400 mg/dag) som en potentiell CYP3A4-hämmare resulterade i en ökning av AUC och Cmax för ziprasidon med cirka 35 %, vilket är osannolikt att ha klinisk betydelse.
Samtidig administrering med karbamazepin (200 mg 2 gånger/dag), som en inducerare av CYP3A4, ledde i sin tur till en minskning av AUC och Cmax för ziprasidon med 36 %, vilket är osannolikt att ha klinisk betydelse.
Med den kombinerade användningen av cimetidin, en icke-specifik hämmare av isoenzymer, påverkade inte farmakokinetiken för ziprasidon signifikant.
Samtidig användning av antacida innehållande aluminium och magnesium påverkade inte farmakokinetiken för ziprasidon.
Under loppet av kliniska studier fanns det ingen kliniskt signifikant effekt av samtidig användning av propranolol och lorazepam på de farmakokinetiska parametrarna och koncentrationen av ziprasidon i blodserumet.
Läkemedlet bör förvaras utom räckhåll för barn vid en temperatur som inte överstiger 30 ° C. Hållbarhet - 4 år.