Laktoferrin

Laktoferrin  är ett polyfunktionellt protein från transferrinfamiljen . Laktoferrin är ett globulärt glykoprotein med en molekylvikt på cirka 80 kDa och är allmänt närvarande i olika sekretoriska vätskor såsom mjölk , saliv , tårar och nasala sekret.

Laktoferrin är en av komponenterna i kroppens immunförsvar , deltar i systemet med ospecifik humoral immunitet , reglerar funktionerna hos immunkompetenta celler och är ett inflammationsprotein i akut fas .

Proteinet interagerar med DNA och RNA , polysackarider , heparin och laktoferrin uppvisar några av sina biologiska funktioner i form av komplex med dessa ligander .

Struktur och fysikaliska och kemiska egenskaper

Strukturen av laktoferrinmolekylen

Laktoferrin tillhör familjen transferrinproteiner som transporterar järn in i celler och kontrollerar nivån av fritt järn i blodet och i yttre sekret. Laktoferrin finns i mjölken hos människor och andra däggdjur. [ett]

Det har visat sig att, förutom mjölk, finns laktoferrin i blodplasma , neutrofiler , och är ett av huvudproteinerna i nästan alla exokrina sekret från däggdjur, såsom saliv , galla , tårar och bukspottkörtelsekret [2] .

Koncentrationen av laktoferrin i mjölk varierar från 7 mg/ml i råmjölk till 1 mg/ml i mogen mjölk.

Enligt röntgendiffraktionsanalys bildas proteinet av en polypeptidkedja , som innehåller 692 aminosyrarester och bildar två homologa globulära domäner , kallade N- och C-lober (N-lob, rester 1-333; C-lob) , resterna 345-692), ändar som är förbundna med en kort α-helix [3] [4] .

Varje lob består av två domäner N1, N2 och C1, C2 och innehåller ett järnbindningsställe och ett glykosyleringsställe . Graden av proteinglykosylering kan vara olika, varför proteinets molekylvikt, enligt olika källor, varierar från 76 till 80 kDa. Det har visat sig att laktoferrins resistens mot nedbrytning av proteaser eller vid låga pH- värden beror på en hög grad av proteinglykosylering [5] .

Laktoferrin klassificeras som ett alkaliskt protein med en isoelektrisk punkt på 8,7. Proteinet finns i två former, järnmättad (holo-LF) och järnomättad (apo-LF), deras tertiära strukturer är olika: apo-LF kännetecknas av en "öppen" konformation av N-loben och en " sluten” konformation av C-loben, medan kall LF kännetecknas av en sluten konformation av båda loberna [6] .

Varje proteinmolekyl kan reversibelt binda två ferrijoner eller joner av zink , koppar och andra metaller [7] .

Bindningscentra är lokaliserade i var och en av de två proteinkulorna som utgör laktoferrinmolekylen. I varje lob är järnatomen koordinerad med sex ligander, varav fyra tillhandahålls av polypeptidkedjan (två tyrosinrester , en histidinrest och en asparaginsyrarest ), och de återstående två järnbindningarna bildas med en karbonat- eller bikarbonatjon .

Laktoferrin bildar ett rödaktigt komplex med järn, dess affinitet för järn är 300 gånger högre än transferrins [8] .

Dessutom har det visat sig att i en lätt sur miljö ökar proteinets affinitet för järn, vilket underlättar övergången av metallen från transferrin till laktoferrin under inflammation , när pH i vävnaderna minskar på grund av mjölksyra och andra syror [9] .

Graden av järnmättnad av bröstmjölk laktoferrin uppskattas av olika författare från 10 till 30%. Det har visat sig att proteinet inte bara är involverat i transporten av järn-, zink- och kopparjoner, utan också i regleringen av deras absorption [10] .

Närvaron av löst bundna zink- och kopparjoner påverkar inte laktoferrins järnbindande funktion, och förstärker den faktiskt.

Polymerformer

I både plasma och sekretoriska vätskor kan laktoferrin existera i olika polymera former, allt från en monomer till en tetramer . Proteinet har visat sig uppvisa en uttalad tendens att polymerisera in vitro och in vivo , och polymera former av laktoferrin dominerar vid höga koncentrationer. [9]

Dessutom fann ett antal författare att den dominerande formen av laktoferrin under fysiologiska förhållanden är en tetramer; förhållandet monomer : tetramer vid en proteinkoncentration på 10 −5 M är 1 : 4. [11] [12] [13]

Det finns ett antagande att det oligomera tillståndet för laktoferrin bestäms av koncentrationen av detta protein i mediet, dessutom beror polymerisationen av laktoferrin strikt på närvaron av Ca2 +-joner . I närvaro av kalciumjoner och vid en proteinkoncentration på mindre än 10–10–10–11 M observerades dominansen av den monomera formen av proteinet. Vid koncentrationer av laktoferrin mer än 10 -9 -10 -10 M skedde en övergång till den tetramera formen [14] [11] .

Titern av laktoferrin i blodet motsvarar värdet av denna "övergångskoncentration" och därför bör laktoferrin i blodet presenteras både som en monomer och en tetramer.

Det visades också att ett antal funktionella egenskaper hos laktoferrin bestäms av proteinmolekylens oligomera tillstånd. Så, laktoferrin i form av en monomer kan starkt binda till DNA och reglera granulopoiesisprocesser , medan den tetramera formen inte binder DNA. Det finns all anledning att tro att svaga interaktioner, övervägande hydrofoba och elektrostatiska kontakter mellan sidogrupperna av aminosyrarester i laktoferrinmolekylen och, möjligen, glykosidrester av proteinet, är involverade i organiseringen av proteinets oligomera tillstånd.

Biologiska funktioner

Laktoferrin tillhör det medfödda immunsystemet , det finns bevis för att laktoferrin är indirekt involverat i processerna för cellulär immunitet. Proteinets huvudsakliga biologiska funktioner är bindning och transport av järnjoner, men dessutom har laktoferrin antibakteriella, antivirala, antiparasitiska, olika katalytiska aktiviteter, såväl som anticancer, antiallergiska, immunmodulerande effekter och strålskyddande egenskaper. .

Antibakteriell aktivitet

Den mest studerade är mekanismen för antibakteriell aktivitet av laktoferrin. Proteinets antibakteriella egenskaper beror på laktoferrins förmåga att binda järn och därigenom beröva den bakteriella mikrofloran det mikroelement som är nödvändigt för dess tillväxt och vitala aktivitet [15] . Proteinets bakteriedödande egenskaper beror också på närvaron av specifika laktoferrinreceptorer på cellytan hos mikroorganismer. Det har visat sig att laktoferrin binder lipopolysackarider (LPS) i bakterieväggarna, och den oxiderade formen av järn, som är en del av proteinet, initierar deras peroxidation . Detta leder till en förändring i membranpermeabilitet och efterföljande cellys [ 15] .

Alla ovanstående mekanismer för den antibakteriella effekten av laktoferrin beror direkt på proteinets järnbindande egenskaper. Den antiinfektiösa aktiviteten hos laktoferrin kan dock vara baserad på andra mekanismer som inte är beroende av proteinets förmåga att binda järnjoner, till exempel laktoferrins stimulerande effekt på fagocytos och effekten på komplementaktivitet [16] .

Den mest studerade mekanismen för proteinets antibakteriella verkan, oberoende av dess järnbindande förmåga, är dock den specifika interaktionen mellan laktoferrin och det yttre bakteriemembranet, vilket leder till bakteriecellers död [17] .

Proteinet har visat sig störa bakteriemembranet och till och med komma in i cellen. Laktoferricin är ansvarigt för specifik bindning till bakterieväggen .

Antivirusaktivitet

Det har visats att laktoferrin har antiviral aktivitet mot ett brett spektrum av humana och animaliska virus med DNA- och RNA- genom [20] .

Laktoferrin binder olika virala antigener främst in vitro . För närvarande verkar proteinets verkan mot herpes simplex-virus 1 och 2 , [21] [22] cytomegalovirus , [23] HIV , [22] [24] hepatit C-virus , [25] < [26] hantavirus , rotavirus , poliovirus av den första typen, [19] adenovirus , [27] respiratoriskt syncytialvirus , murint Friend's leukemivirus [19] , COVID-19. [28]

Den mest studerade mekanismen för laktoferrins antivirala aktivitet är att förhindra viruspartiklar från att komma in i målceller. Många virus tenderar att binda heparinsulfatglykosaminoglykaner och lipoproteiner i eukaryota cellmembran. Efter initial kontakt med cellen interagerar den virala partikeln med specifika virala receptorer och går in i cellen. [26]

Laktoferrin binder heparansulfat-glykosaminoglykaner och lipoproteiner på cellytan, och förhindrar därigenom viruspartiklar från att binda till dem och ytterligare penetration av viruset in i cellen. Det är intressant att laktoferricin, som ger de viktigaste antimikrobiella egenskaperna hos laktoferrin, praktiskt taget inte visar antiviral aktivitet, dessutom visar apo-LF i de flesta fall en mycket större antiviral effekt än metallmättat laktoferrin. [tjugo]

Förutom att interagera med cellulära receptorer binder laktoferrin direkt virala partiklar och förhindrar deras penetration in i celler. Detta bekräftas av den antivirala effekten av proteinet mot rotavirus, [19] för vilka cellulära receptorer är kolhydratrester som skiljer sig i sammansättning från glykosaminoglykaner, interaktionen mellan laktoferrin och hepatitvirushöljeproteiner visades . [26] Det sista ögonblicket i utvecklingen av proteinets antivirala aktivitet är hämningen av viral replikation efter att viruset kommit in i cellen. [19] [24] Denna indirekta antivirala effekt beror på regleringen av syntesen av naturliga mördare , granulocyter och makrofager - celler som spelar en avgörande roll i de tidiga stadierna av utvecklingen av en virusinfektion . Realtids -PCR och DNA-mikroarrayer har visat en ökning av laktoferringenens uttryck vid allvarligt akut respiratoriskt syndrom (SARS). [29]

Antifungal aktivitet

Laktoferrin och laktoferricin har visat sig hämma tillväxten in vitro av Trichophyton mentagrophytes , som orsakar ett antal hudsjukdomar såsom ringorm . [30] Laktoferrin har aktivitet mot Candida albicans , symbionter som bildar kolonier i munslemhinnan hos friska människor. [31] [32] Denna art är dock en viktig svamppatogen hos människor med opportunistiska infektioner i munhålan och kroppen som helhet, såväl som hos patienter med nedsatt immunförsvar. Under lång tid användes flukonazol som det huvudsakliga svampdödande läkemedlet mot Candida albicans , vilket ledde till uppkomsten av stammar som var resistenta mot effekterna av detta läkemedel. Laktoferrin i komplex med flukonazol har visat sig ha svampdödande aktivitet mot flukonazolresistenta stammar av Candida albicans , såväl som andra Candida - arter : C. glabrata , C. krusei , C. parapsilosis och C. tropicalis . [31] Antifungal aktivitet observeras endast vid sekventiell inkubation av Candida -celler med laktoferrin, och sedan med flukonazol, men inte vice versa. Laktoferricin har en svampdödande aktivitet som överstiger aktiviteten hos själva laktoferrin; två peptider innehållande 1-11 och 17-26 aminosyrarester av laktoferrin studerades i laktoferricin. Syntetiskt syntetiserad peptid 1-11 har en mycket större aktivitet mot Candida albicans än naturlig LF. [31] Dessutom visades det att peptiden som innehåller 4-11 aminosyrarester inte orsakar döden av Candida -celler , vilket indikerar vikten av 1-4 aminosyror i proteinet i manifestationen av svampdödande aktivitet. [33] Studier av den syntetiska peptiden 17-26 visade att den stimulerar bildningen av hydroxylradikaler av musneutrofiler och i kombination med det svampdödande läkemedlet amfotericin B skyddar djuren från dödliga Candida albicans och Aspergillus fumigatus- infektioner i mycket större utsträckning än enbart amfotericin B , och in vitro var peptidens antifungala aktivitet 10 gånger lägre än den för amfotericin B. [34]

Oral administrering av laktoferrin genom dricksvatten till immunsupprimerade möss med symtom på stomatit resulterade i en signifikant minskning av antalet Candida albicans i munhålan och storleken på skadan på tungan. [35] Oral administrering av laktoferrin har visat sig minska antalet patogena organismer i vävnader nära mag-tarmkanalen i flera infekterade djurmodeller. Dessutom rensade HIV-infekterade patienter med antifungalt resistent Candida albicans fullständigt sin svampinfektion efter administrering av en blandning innehållande laktoferrin, lysozym och introakonazol . [36]

I motsats till de antivirala och antibakteriella effekterna av laktoferrin är mycket lite känt om proteinets antimykotiska verkningsmekanism. Det har visats att laktoferrins antifungala aktivitet tillhandahålls genom förstörelsen av cellväggen och bindningen av proteinet till plasmamembranet hos C. albicans . Effekten av laktoferrin på C. albicans in vitro leder till en förändring i membranpotentialen och försurning av cytoplasman hos Candida- celler , vilket indikerar en direkt eller indirekt interaktion mellan laktoferrin och plasmamembranet. [32]

Eftersom laktoferrin möjliggör minimering av läkemedelskoncentrationer vid vilka svampinfektioner effektivt behandlas, kan det användas tillsammans med svampdödande läkemedel vid behandling av sjukdomar orsakade av läkemedelsresistenta stammar. Den synergistiska effekten av laktoferrin med antibiotika , svampdödande och antibakteriella läkemedel mot patogener kan vara mycket effektiv. Dessutom kan användningen av laktoferrin, som är en av de ospecifika försvarsfaktorerna i saliv, minska spridningen av flukonazol-resistenta Candida -arter bland personer med försvagat immunförsvar, särskilt bland AIDS-patienter. [37]

Interaktion med nukleinsyror

Interaktionen mellan proteiner och DNA är föremål för många studier som syftar till att överväga de mekanismer som styr genuttryck . [11] [38] En av de viktiga egenskaperna hos laktoferrin är dess förmåga att binda nukleinsyror. Man fann att proteinfraktionen som isolerats från mjölk innehåller 3,3 % RNA, [11] dessutom, när det interagerar med enkelsträngat och dubbelsträngat DNA, binder proteinet företrädesvis dubbelsträngat DNA. Interaktionen mellan laktoferrin och DNA hämmades delvis genom tillsats av antikroppar till DNA erhållet från blodplasma hos patienter med systemisk lupus erythematosus .

Laktoferrins förmåga att binda DNA används aktivt för proteinisolering och rening med affinitetskromatografi på kolonner med immobiliserade DNA-innehållande sorbenter . En metod föreslogs för isolering av laktoferrin från mjölkplasma på agaros med immobiliserat enkelsträngat DNA. [39] När protein isolerades från urinen från nyfödda på denna sorbent, fann man att vid passage genom mag-tarmkanalen, förutom intakt laktoferrin (78 kDa), bildas två fragment på 51 och 39 kDa, som också binder DNA. [fjorton]

Enzymatiska aktiviteter av laktoferrin

Laktoferrin hydrolyserar RNA och uppvisar egenskaperna hos pyrimidinspecifika sekretoriska ribonukleaser .

Jämförande analys av röntgendiffraktionsdata för laktoferrin och RNase A -komplex med en 2'-5' CpG-substratanalog, tillsammans med analys av homologin för den primära sekvensen av dessa två proteiner, visade närvaron i lakoferrinmolekylen av strukturella motiv liknar det aktiva centret av proteinerna i RNas A-superfamiljen. Med hjälp av metoden för molekylär modellering utfördes analys av topografin för det potentiella aktiva stället för laktoferrin i analogi med det för RNas A. [ 40] orienteringskatalys till andra närliggande rester på en möjlig aktiv sida. Substratbindningsstället bildas av Asp-244, Lys-241 och Thr-90. Således är det potentiella RNas-centret för laktoferrin beläget i interdomänregionen av proteinet.

Laktoferrins förmåga att hydrolysera RNA avslöjar en annan aspekt av proteinets funktion i kroppen, eftersom det har visat sig att mjölk-RNaser, genom att förstöra RNA-genomet, hämmar den omvända transkriptionen av retrovirus som orsakar bröstcancer hos möss. [41] Kvinnor i Parsi-gruppen i Västindien har visat sig ha markant lägre nivåer av mjölk-RNaser än andra grupper och att ha bröstcancerfrekvenser som är tre gånger genomsnittet. [42] Således kan det antas att mjölk -RNaser och i synnerhet laktoferrin spelar en viktig roll i patogenesen av sjukdomar orsakade av olika retrovirus .

Laktoferrinisoformer har också visat sig ha nukleas- och fosfatasaktiviteter . [43] Hydrolysen av oligodeoxiribonukleotider av laktoferrin gick mycket långsammare än för DNA- substrat med hög molekylvikt . Den studerade proteinfraktionen innehöll inga järnjoner. Det optimala pH-värdet för reaktionsblandningen under DNA-hydrolys uppskattas till nära 7,0-7,5. Detta värde överstiger betydligt pH-optimum för andra kända DNaser (5,0–5,5 för DNas II i humant blod). Dessutom, i egenskaper såsom aktivering av den katalytiska funktionen av effektorer med låg molekylvikt och metalljoner, skiljer sig laktoferrin signifikant från andra enzymer med DNas-aktivitet. [44]

Den nukleotidhydrolyserande aktiviteten hos laktoferrinberedningar visades. [43] Laktoferrin har, förutom ATPas-aktivitet, en aktivitet som klyver en fosfatgrupp från alla ribo- och deoxiribonukleosidmono-, di- och trifosfater. Laktoferrin har egenskaperna hos ett ospecifikt nukleosid-5'-mono-, di- och trifosfatfosfatas, som kallades nukleotidfosfatas. [43] Samtidigt är nukleotiddefosforyleringshastigheterna lägre än för klassiska ATPaser och nukleosidaser, men jämförbara med eller till och med högre än för andra utbredda enzymer, såsom restriktionsendonukleaser . [45] [46] Det har visats att ATP-hydrolyserande aktivitet är en järnoberoende egenskap hos proteinet, och konformationella omarrangemang orsakade av koordinationen av järnjoner påverkar inte molekylens ATPas-centrum. [43]

Det visades att laktoferrinpreparat från olika donatorer som inte var uppdelade i isoformer hydrolyserade endast 4,6-etyliden(G7)-p-nitrofenyl-(G1)-a,D-maltoheptaosid, men inte andra oligosackarider med andra bindningar mellan monosackaridrester ( cellobios). laktos , sackaros ) . [43] Laktoferrinberedningar katalyserade hydrolysen av maltoheptaosid med Km = (2,0±0,9) mM. Sammantaget är detta värde på Km för maltoheptaosid jämförbart eller till och med högre än värdet för α-amylas (0,2–5 mM) och katalytiskt aktiva antikroppar i mjölk och blod hos patienter med autoimmuna sjukdomar (~ 10–4 M). [47] [48]

Laktoferringener

60 sekvenser av laktoferringener från 11 däggdjursarter studerades. [49]

Hos de flesta arter är stoppkodonet ,TAA och TGAi Mus musculus . Den kodande delen, på grund av deletioner , insättningar , såväl som stoppkodonmutationer, är signifikant annorlunda och varierar i längd från 2,055 till 2,190 baspar . Polymorfismen hos gener mellan arter överstiger signifikant den intraspecifika polymorfismen hos laktoferrin. Aminosyrasekvensskillnader hittades: 8 för Homo sapiens , 6 för Mus musculus , 6 för Capra hircus , 10 för Bos taurus och 20 för Sus scrofa . En sådan spridning kan indikera funktionella skillnader mellan laktoferriner av olika arter. [49]

Hos människor finns LTF -laktoferringenen på den tredje kromosomen , vid 3q21-q23- lokuset .

Hos en tjur består den kodande sekvensen av 17 exoner och är cirka 34,5 kb lång . Exonerna hos laktoferringenen från nötkreatur liknar i storlek exonerna för andra gener i transferrinfamiljen , medan storleken på intronerna inom familjen skiljer sig åt. Den evolutionära likheten mellan exonstorlekar och deras fördelning i proteinmolekylens domäner indikerar att laktoferringenen inträffade genom duplicering . Sekvensen för promotorregionen för den bovina laktoferringenen saknar några av de transkriptionella förstärkarbindningsställena jämfört med motsvarande sekvenser av laktoferringenen från människa och mus , vilket förklarar det relativt låga uttrycket av laktoferringenen i bovint. [femtio]

Studiet av polymorfismen hos generna som kodar för laktoferrin kan bidra till uppfödning av raser av husdjur som är resistenta mot mastit [51] , såväl som till skapandet av proteinbaserade läkemedel. År 2007 skapade Institutet för genbiologi vid den ryska vetenskapsakademin det rekombinanta laktoferrinet neolaktoferrin .

Laktoferrinreceptor

Laktoferrinreceptorn spelar en viktig roll i internaliseringen av laktoferrin och underlättar absorptionen av laktoferrinbundna järnjoner . Kvantitativ PCR visade en ökning av uttrycket av laktoferrinreceptorn med åldern i duodenum och en minskning av uttrycket i jejunum . [52]

Se även

• Transferriner
• Järn
• Mjölk

Anteckningar

1. ↑ Johansson, B. Isolering av ett järnhaltigt rött protein från bröstmjölk. (1960) Acta Chem. Scand., 14, 510-512.
2. ↑ Birgens, H. Laktoferrin i plasma mätt med en ELISA-teknik: bevis för att plasmalaktoferrin är en indikator på neutrofilomsättning och benmärgsaktivitet vid akut leukemi (1985) Scand. J. Haematol., 34(4), 326-331.
3. ↑ Baker, HM, Anderson, BF, Kidd, RD, Shewry, SC och Baker, EN Lactoferrin tredimensionell struktur: ett ramverk för tolkning av funktion. I Lactoferrin: Structure, Function and Application (Shimazaki, K., red.) (2000) s. 3–15, Elsevier Science, Amsterdam.
4. ↑ Baker, EN, Baker, HM Molekylär struktur, bindningsegenskaper och dynamik hos laktoferrin (2005) Cell. Mol. Life Sci., 62, 2531-2539.
5. ↑ Hakansson, A., Zhivotovsky, B., Orrenius, S., Sabharwal, H., Svanborg, C. Apoptosis induced by a human milk protein (1995) Proc. Natl. Acad. sci. USA, 92(17), 8064-8068.
6. ↑ Jameson, GB, Anderson, BF, Norris, GE, Thomas, DH, Baker, EN Structure of human apolactoferrin at 2.0 A resolution. Förfining och analys av ligand-inducerad konformationsförändring (1998) Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr., 54, 1319-1335.
7. ↑ Levay, PF, Viljoen, M. Lactoferrin: a general review. (1995) Haematologica., 80(3), 252-267.
8. ↑ Mazurier J., SpikG. Jämförande studie av de järnbindande egenskaperna hos mänsklig överföring. Komplett och sekventiell järnmättnad och desaturation av laktotransferrin. (1980) Biochim. Biophys. Acta, 629, 399-408.
9. ↑ 1 2 Sousa, M., Brock, JH, Järn i immunitet. Cancer and Inflammation (1989) John Wiley & Sons.
10. ↑ Shongwe, MS, Smith, CA, Ainscough, EC, Baker, HA, Brodie, AM, Baker, EN Anjonbindning av humant laktoferrin: resultat från kristallografiska och fysikaliskkemiska studier. (1992) Biochem. J., 31, 4451-4458.
11. ↑ 1 2 3 4 Bennett, RM, Davis, J. Lactoferrin interagerar med deoxiribonukleinsyra: en preferensreaktivitet med dubbelsträngat DNA och dissociation av DNA-anti-DNA-komplex. (1982) J. Lab. Clin. Med., 99, 127-138.
12. ↑ Bagby, GCJr., Bennett, RM Återkopplingsreglering av granulopoiesis: polymerisation av laktoferrin upphäver dess förmåga att hämma CSA-produktion (1982) Blood, 60(1), 108-112.
13. ↑ Mantel, C., Miyazawa, K., Broxmeyer, H.E. Fysiska egenskaper och polymerisation under järnmättnad av laktoferrin, en myelopoetisk regulatorisk molekyl med suppressoraktivitet (1994) Adv. Exp. Med. Biol., 357, 121-132.
14. ↑ 1 2 Furmanski, P., Li, ZP, Fortuna, MB, Swamy, CV, Das, MR Flera molekylära former av humant laktoferrin. Identifiering av en klass av laktoferriner som besitter ribonukleasaktivitet och saknar järnbindningsförmåga (1989) J. Exp. Med., 170, 415-429.
15. ↑ 1 2 Farnaud, S., Evans, RW Laktoferrin - ett multifunktionellt protein med antimikrobiella egenskaper. (2003) Mol. Immunol. 40(7), 395-405.
16. ↑ Xanthou, M. Immunskydd för bröstmjölk (1998) Biol. Nyfödd, 74, 121-133.
17. ↑ Odell, EW, Sarra, R., Foxworthy, M., Chapple, DS, Evans, RW Antibakteriell aktivitet av peptider som är homologa med en loopregion i humant laktoferrin. (1996) FEBS Lett., 382, ​​175-178.
18. ↑ Kuwata, H., Yip, TT, Yip, CL, Tomita, M., Hutchens, TW Baktericid domän av laktoferrin: detektion, kvantifiering och karakterisering av laktoferricin i serum med SELDI-affinitetsmasspektrometri. (1998) Biochem. Biophys. Res. Commun., 245, 764-773.
19. ↑ 1 2 3 4 5 Sojar, HT, Hamada, N., Genco, RJ Strukturer involverade i interaktionen mellan Porphyromonas gingivalis fimbriae och humant laktoferrin. (1998) FEBS Lett., 422, 205-208.
20. ↑ 1 2 van der Strate, BW, Beljaars, L., Molema, G., Harmsen, MC, Meijer, DK Antivirala aktiviteter av laktoferrin. (2001) Antiviral. Res., 52(3), 225-239.
21. ↑ Fujihara, T., Hayashi, K. Laktoferrin hämmar herpes simplex-virus typ-1 (HSV-1)-infektion till mushornhinnan. (1995) Arch. Virol., 140, 1469-1472.
22. ↑ 1 2 Giansanti, F., Rossi, P., Massucci, MT, Botti, D., Antonini, G., Valenti, P., Seganti, L. Antiviral aktivitet av ovotransferrin avslöjar en evolutionär strategi för laktoferrins defensiva aktiviteter . (2002) Biochem. Cell Biol., 80(1), 125-130.
23. ↑ Harmsen, MC, Swart, PJ, De Bethune, MP, Pawels, R., De Clercq, E. Antivirala effekter av plasma och mjölkproteiner: laktoferrin visar potent aktivitet mot både humant immunbristvirus och humant cytomegalovirusreplikation in vitro . (1995) J. Infect. Dis., 172, 280-288.
24. ↑ 1 2 Puddu, P., Borghi, P., Gessani, S., Valenti, P., Belardelli, F., Seganti, L. Antiviral effekt av bovint laktoferrin mättat med metalljoner på tidiga steg av humant immunbristvirus typ 1 infektion. (1998) Int. J Biochem. Cell Biol., 30(9), 1055-1062.
25. ↑ HS Azzam1, C. Goertz2, M. Fritts2 och WB Jonas Natural products and chronic hepatitis C virus (2007) Lever Int. feb;27(1):17-25. recension. (2007) Erratum i: Lever Int. Apr;27(3):421.
26. ↑ 1 2 3 Nozaki, A., Ikeda, M., Naganuma, A., Nakamura, T., Inudoh, M., Tanaka, K., Kato, N. Identifiering av en laktoferrin-härledd peptid som har bindningsaktivitet till hepatit C-virus E2-höljeprotein. (2003) J. Biol. Chem., 278(12), 10162-10173.
27. ↑ Arnold, D., Di Biase, AM, Marchetti, M., Pietrantoni, A., Valenti, P., Seganti, L., Superti, F. Antiadenovirusaktivitet hos mjölkproteiner: laktoferrin förhindrar virusinfektion. (2002) Antiviral Res., 53(2), 153-158.
28. ↑ Mirabelli, C., Wotring, JW, Zhang, CJ, McCarty, SM, Fursmidt, R., Frum, T., ... & Sexton, JZ (2021). Morfologisk cellprofilering av SARS-CoV-2-infektion identifierar läkemedelskandidater för covid-19. PNAS, 118(36) e2105815118 PMID 32577649 PMC 7302203 doi : 10.1073/pnas.2105815118
29. ↑ Renji Reghunathan, Manikandan Jayapal, Li-Yang Hsu, Hiok-Hee Chng, Dessmon Tai, Bernard P Leung och Alirio J Melendez. Expressionsprofil för immunsvarsgener hos patienter med allvarligt akut respiratoriskt syndrom  // BMC Immunol. - 2005. - Nr 6 . - S. 2 .
30. ↑ Wakabayashi, H., Uchida, K., Yamauchi, K., Teraguchi, S., Hayasawa, H., Yamaguchi, H. Laktoferrin som ges i mat underlättar botemedel mot dermatofytos i marsvinsmodeller. (2000) J. Antimicrob. Chemother., 46(4), 595-602.
31. ↑ 1 2 3 Lupetti, A., Paulusma-Annema, A., Welling, MM, Dogterom-Ballering, H., Brouwer, CP, Senesi, S., Van Dissel, JT, Nibbering, PH Synergistic activity of the N- terminal peptid av humant laktoferrin och flukonazol mot Candida-arter. (2003) Antimikrob. Agents Chemother., 47(1), 262-267.
32. ↑ 1 2 Viejo-Diaz, M., Andres, MT, Fierro, JF Modulering av in vitro fungicid aktivitet av humant laktoferrin mot Candida albicans genom extracellulär katjonkoncentration och målcellsmetabolisk aktivitet. (2004) Antimikrob. Agents Chemother., 48(4), 1242-1248.
33. ↑ Van Berkel, PH, Geerts, ME, van Veen, HA, Mericskay, M., de Boier, H., Nuijens, JH N-terminal sträcka Arg2, Arg3, Arg4 och Arg5 av humant laktoferrin är väsentligt för bindning till heparin, bakteriell lipopolysackarid, humant lysozym och DNA. (1997) Biochem. J., 328, 145-151.
34. ↑ Okamoto, T., Tanida, T., Wei, B., Ueta, E., Yamamoto, T., Osaki, T. Reglering av svampinfektion genom en kombination av amfotericin B och peptid 2, en laktoferrinpeptid som aktiverar neutrofiler . (2004) Clin. Diagn. Labb. Immunol., 11(6), 1111-1119.
35. ↑ Takakura, N., Wakabayashi, H., Ishibashi, H., Teraguchi, S., Tamura, Y., Yamaguchi, H., Abe, S. Oral laktoferrinbehandling av experimentell oral candidiasis hos möss. (2003) Antimikrob. Agents Chemother., 47(8), 2619-2623.
36. ↑ Masci, JR Fullständigt svar av svår, refraktär oral candidiasis på munvatten som innehåller laktoferrin och lysozym. (2000) AIDS, 14(15), 2403-2404.
37. ↑ Kuipers, ME, de Vries, HG, Eikelboom, MC, Meijer, DK, Swart, PJ Synergistiska fungistatiska effekter av laktoferrin i kombination med svampdödande läkemedel mot kliniska Candida-isolat. (1999) Antimicrob. Agents Chemother., 43(11), 2635-2641.
38. ↑ Kanyshkova, TG, Semenov, DV, Buneva, VN, Nevinsky, GA Laktoferrin från bröstmjölk binder två DNA-molekyler med olika affiniteter. (1999) FEBS Lett., 451, 235-237.
39. ↑ Rosenmund, A., Kuyas, C., Haeberli, A. Oxidativ radiojoderingsskada på humant laktoferrin. (1986) Biochem. J., 240, 239-245.
40. ↑ Devi, AS, Das, MR, Pandit, MW Laktoferrin innehåller strukturella motiv av ribonukleas. (1994) Biochim. Biophys. Acta, 1205(2), 275-281.
41. ↑ McCormick, JJ, Larson, LJ, Rich, MA RNas-hämning av omvänd transkriptasaktivitet i bröstmjölk. (1974) Nature, 251, 737-740.
42. ↑ Das, MR, Padhy, LC, Koshy, R., Sirsat, SM, Rich, MA Prover från bröstmjölk från olika etniska grupper innehåller RNas som hämmar och plasmamembran som stimulerar omvänd transkription. (1976) Nature, 262, 802-805.
43. ↑ 1 2 3 4 5 Babina, S. E. Laktoferrin som ett polyfunktionellt hydrolas av bröstmjölk (2006) Avhandling för den akademiska tävlingen. Konst. cand. chem. Sciences, Novosibirsk.
44. ↑ Kanyshkova, T. G. Nukleasaktiviteter av antikroppar och laktoferrin i bröstmjölk (1999) Avhandling för studien. Konst. cand. chem. Sciences, Novosibirsk.
45. ↑ Lohman, T.M. Kinetik för protein-nukleinsyrainteraktioner: användning av salteffekter för att undersöka interaktionsmekanismer. (1986) CRC Crit. Varv. Biochem., 19(3), 191-245.
46. ↑ Yuan, R. Struktur och mekanism för multifunktionella restriktionsendonukleaser. (1981) Anna. Varv. Biochem., 50, 285-319.
47. ↑ Svensson, B. Proteinteknik i alfa-amylasfamiljen: katalytisk mekanism, substratspecificitet och stabilitet. (1994) Plant. Mol. Biol., 25, 141-157
48. ↑ Savel'ev, AN, Kanyshkova, TG, Kulminskaya, AA, Buneva, VN, Eneyskaya, EV, Filatov, MV, Nevinsky, GA, Neustroev, KN Amylolytisk aktivitet av IgG- och sIgA-immunoglobuliner från bröstmjölk. (2001) Clin. Chim. Acta., 314(1-2), 141-152.
49. ↑ 1 2 Jing-Fen Kang, Xiang-Long Li kontaktinformation, Rong-Yan Zhou, Lan-Hui Li, Fu-Jun Feng och Xiu-Li Guo. Bioinformatisk analys av laktoferrin-genen för flera arter  // Biokemisk genetik. - 2008. - T. 46 , nr 5-6 . - S. 312-322 .
50. ↑ Seyfert HM, Tuckoricz A, Interthal H, Koczan D, Hobom G. Struktur av den bovina laktoferrinkodande genen och dess promotor  // Gen. - 1994. - T. 143 , nr 2 . - S. 265-9 .
51. ↑ O'Halloran F, Bahar B, Buckley F, O'Sullivan O, Sweeney T, Giblin L. Karakterisering av singelnukleotidpolymorfismer identifierade i nötkreaturslaktoferringenen över en rad mjölkkoraser // Biochimie. - 2009. - T. 91 , nr 1 . - S. 68-75 .
52. ↑ Liao Y, Lopez V, Shafizadeh TB, Halsted CH, Lönnerdal B. Cloning of a pig homologue of the human lactoferrin receptor: expression and localization during intestinal maturation in piglets  // Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. - 2007. - T. 148 , nr 3 . - S. 584-90 .